Debray hépatite virale b et c du16

Hépatite B et C chez l’enfant :Histoire naturelle et Traitement

Dominique DebrayHépatologie Pédiatrique

Hôpital Necker

Janvier 2016

Virus de l’Hépatite C

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016

Virus de l’Hépatite B

2

Virus de l’Hépatite B


En France chez l’enfant:Enfants nés et/ou adoptés de l’étranger

3

Hépatite B chez l’enfantTransmission

• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant- Exceptionnellement: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre)-Le plus souvent: Mère Ag HBs + Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)

•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..•INTRA-FAMILIALE

Transmission de la mère à l’enfant :

90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -

Transmission objet contondant:

30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe -


Hépatite chronique Hépatite aigue

90%

90%

10% 10%

Transmission mère-enfant (verticale)

Autres mode de transmission

Elisofon, 2006Chang 2008

Hépatite B : risques pour l’enfant


Hépatite aiguë rarement symtomatique

cytolyse de découverte fortuite ou dépistage

Ictère rarement

Hépatite fulminante

Manifestations extra hépatiques

Acrodermatite de Gianotti-Crosti(rare)

Hépatite B: présentation clinique


Hépatite B : risques pour l’enfantHépatite B chez l’enfant

Durand et al., J Pediatr 2001

1986- 2000IHA grave NRS < 1 an

Hépatite aigue B : incidence , USA 1990-2004

Hépatite chronique

Le plus souvent asymptomatique Manifestations extra hépatiques

- Rénales : Glomérulonéphrite EM Polyarthrite noueuse

Risques :- Cirrhose- HEPATOCARCINOME- Surinfection Delta

Hépatite B : présentation clinique


Hépatite B : risques pour l’enfantHépatite chronique B chez l’enfant

Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Tolérance« immune tolerant »

Active« immune

clearance »

Inactive« inactive carrier »

Réactivation

ALAT NAgHBe+ADN+Peu/pas de fibrose

Hépatite chronique B : 3 phases chronologiques


12

Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Réactivation

ALAT augmentéesADN faibleHCA +-Fibrose

Fibrose


Hépatite chronique B : phases de la maladie

13


Active« immune

clearance »


Ag HBs

Ac anti-HBc

Ag HBeADN

Ac anti-HBe

ALAT

ADN

ALAT

Réactivation

Ac Hbe+ADN (PCR) faibleALAT NSéquelles: fibrose, cirrhose


Hépatite chronique B : phases de la maladie

14


Active« immune

clearance »


Enfant: Histoire naturelle

Asian (n=75)

Other ethnic groups

Marx G , J Infect Dis 2002

Canada, 174 enfants Ag HBs+, AgHBe+Age au diag: moy 2 ans

Génotype A ou D


Japon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ansJapon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ans85% génotype C85% génotype C

Immuno tolerant Immune clearance inactive

Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 16

53AgHBe+

53AgHBe +

94 Ac Hbe +(46%)(2 AgHBs -)

102AgHBe+

95 (90 AgHBe+)

8Ac antiHBe+

Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)

Hépatite chronique B: Histoire naturelle

Kamutsu et al. JPGN 2014

3 HCC(13, 15 et 21 ans)

17% : négativation AgHBs (adulte)

Etude longitudinale sur 29 ans

Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006

Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs

Principalement contamination horizontale


( délai 5.2 + 4 a)

Régression cirrhose (adulte)

Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6

17

Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible

Etude histologique chez 292 enfants

Ag HBs+ avec > ALAT

Bortolotti F et al, J Pediatr1986

Active Modérée

(43%)

Persistante(34%)

ActiveSévère(13%)

Cirrhose

Lobulaire

3%


CirrhoseCHC

4% 2%

Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+

Bortolotti F et al, Hepatology 2006

Transmission « horizontale »

18


Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible

Pokorska-Śpiewak M, et al. World J Gastroenterol 2015; 21(: 12141

• 665 enfants 8 CHC (1,2%)• le plus jeune : 3 ans• Cirrhose inconstante: 5/8

• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)• sur cirrhose• 11 et 12,5 ans

• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)• sur cirrhose• 9 et 16 ans

Bicêtre

Wen 2004

Bortolotti 1998

Hépatite chronique B : risque de CHC


• 136 CHC • 96 avec cirrhose; 39 sans cirrhose• 82 AgHBe -

Taiwan

Hépatite chronique B : particularités enfant

Transmission verticaleMajorité des enfants« immune tolerant »Phase prolongée:10 à 30 ansAsymptomatique

Séroconversion e 60 - 95% - Taux annuel de 25-30%Pic d’ALT pdt 6 à 12mois suivant la séroconversionClearance de l’AgHBs rare

Cirrhose chez l’enfant: < 7% HCC chez l’enfant: < 1,5 %


Qui, Quand, Comment?


Hépatite chronique B : traitement de l’enfant

interféron

Faut-il traiter ?

Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201623

Clearance de l’Ag HBe

Clearance de l’Ag HBeFaut-il traiter ?

Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016

Untreated

IFN or lamivudine

24

Clearance de l’Ag HBsFaut-il traiter ?

Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016

Untreated

IFN or lamivudine

25

Faut-il traiter ?

Komatsu et al , JPGN 2014Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016

Japon, 192 enfants (1980-2012)78% transmission verticale

85% génotype C

N=149

N=43

26

Clearance de l’Ag HBe

Justification chez l’enfant ?

• Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves

• Tenir compte du génotype ?• Quel traitement proposé ?

Faut-il traiter ?


Comment traiter en 2016 en France ????Faut il traiter?


Comment traiter en 2016 en France ?


Sokal E et al; J Hepatol 2013

Recommandations actuelles chez l’enfantJonas MM et al , Hepatology 2010


Sokal et al. J Hepatol 2013ESPGHAN Guidelines

Enquête familiale et vaccination de l’entourage Dépistage du CHC : AFP + Echo /6- 12 mois Vacciner contre l’hépatite A

Quelque soit la décision ……


Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial

Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B

Traitement de l’hépatite B


Virus de l’Hépatite C


Gerner P et al. J Infect 2006

0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN +

2000 enfants: 0.5 -18 a

Etats-UnisEtats-Unis

Alter MJ et al. N Engl J Med 1999

5000 pts: 6-19A 0,3% HCV +

0,07% ARN +

AllemagneAllemagne

`Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant


TransfusionParentéraleVerticale mère-enfantIntra familialeAutre

Hépatite C chez l’enfant

Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie

Bortolotti F e al. J Hepatol 2007

< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004

Modes de transmission

Transmission quasi exclusivement VERTICALE PERINATALE


Transmission PERINATALE du VHC

Risque faible : 3% globalement ≈ 0% si ARN – ≈ 5% si ARN+ (HIV-)

Co-infection HIV

- +

Allaitement maternel

- + - +

Césarienne

Gibb et al; Lancet 2000


Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination

Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+

Transmission PERINATALE : Diagnostic

Gibb DM et al, Lancet 2000


Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA)Hépatite chronique quais toujours asymptomatique Dépistage : Sérologie après 18 mois +++

ARN viral après 1 mois

Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique

Evolution114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans

ARN VHC ALAT ENFANTS

< 0 N 20 (17%)

> 0 N 36 (31%)

> 0 1-2 x N 42 (37%)

> 0 > 2 x N 16 (14%)

Transmission PERINATALE du VHC


94 ARN VHC +

Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral

Bortolotti 2008

Clairance spontanée du virus C

30%


504 enfants(périnatale et post transfusionnelle)

7,5%

40

Pokorska-Śpiewak M, et al. World J Gastroenterol 2015; 21: 12141

Hépatite chronique C: risque de cirrhose faible

Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)

121 enfants (94 mère-enfant)Âge moyen: 10 ansIMC > 95%: 1 sur 4ALAT normale: 1 sur 3

Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)0-1 2-4

4.7 / 18 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses


Hépatite C chez l’enfant

Evolution comparée enfants-adultes

Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005

Modes de contaminationAdultes:-Toxicomanie 52%-Piercing, tattoos 12%-Transfusion 33% Enfants:-Transfusion 48%-Mère-enfant 48%-? 1 cas

Hépatite chronique C de l’enfant



•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas avant l’âge de 2-3 ans

Ne parler d’ hépatite chronique qu’après l’âge de 2-3 ans

Hépatite C chez l’enfantConclusion

• Cirrhose < 2 % dans l’enfance• CHC: 2 cas (cirrhose)

Maladie peu sévère sur le plan histologique

Mack CL, et al. JPGN 2012

•Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3

Faut-il traiter ?


Mack CL, et al, JPGN 2012

Faut-il traiter ?


Peg IFN+ribaverin/ Evènements indésirables

56

Abdel-Hady M, et al, 2014

Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3) résultats à 2 ans

84% transmission verticale; 76%

52%

(n=60)

13%


Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverinEvènements indésirables

76%


Faut-il traiter ?


UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverinCroissance staturo-pondérale

• « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012

• « Treatment cannot be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ».

Wirth S. World J Gastroenterol 2012• « Detailed indications and guidelines are needed,

preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV.

Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011Debray D- DU hépatites virales-Janvier

2016 49

Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l‘Hépatite C ?

*Mère: anti VHC +, ARN VHC+*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT

Sérologie + Sérologie +ARN <0 ARN >0ALAT: N ALAT variable

Guérison? Hépatite chronique

ARN VHC à recontôler ALAT / anà 3 ans

. Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 50

En pratique …Transmission périnatale du virus C

Virémie persistante

Transaminases normales Transaminases augmentées

ALAT > 3N > 3 ans

Ne pas traiter

Rechercher autre cause de cytolyse

Co-infection VHB ou VIHGénotype Ia

> 3 ans

ALAT FluctuanteALAT < 3N

Biopsie non indispensable, Fibroscan?

Génotype 1,4,6> 7 ans

Génotype 2,3> 5 ans

TRAITEMENT ?

Envisager biopsie de foie

Hépatite Chronique C.. en 2012


Mais ….

Mais quel traitement chez l’enfant en 2016 ?


Dans tous les cas….


Debray hépatite virale b et c du16

Healthcare

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