David Geneviève - Sauramps Médical · Parmi les anomalies de la face, il est possible de distin-...

Chirurgie plastique de l’enfant et de l’adolescent30

IntroductionLe terme syndrome malformatif de la face regroupe de

très nombreuses entités.

Les malformations crâniofaciales sont fréquentes et touchent, toutes étiologies confondues, environ 1 à 2% de la population.

Parmi les anomalies de la face, il est possible de distin-guer les malformations majeures telles les fentes facia-les ou les crâniosténoses, des malformations mineures qui sont nettement plus nombreuses (pertuis pré au-riculaire, oreilles mal ourlées ou mal implantées, etc…).

Les causes sont très nombreuses : génétiques (ano-malies chromosomiques ou mutations dans des gènes), multifactorielles (combinaison de facteurs génétiques et environnementaux) ou purement environnementa-les (intoxication maternelle, déformation par contrain-tes externes).

Ce chapitre permet d’introduire l’idée qu’il faut re-chercher systématiquement une forme syndromique associée à la malformation crâniofaciale (ou syndromes malformatifs de la face). En effet, pour un tiers à la moi-tié des cas, les malformations sont impliquées dans des

Syndromes malformatifs de la faceDavid Geneviève

Plan du chapitre

●● Introduction

●● Génétique des crâniosténoses

●● Génétique des fentes orofaciales

●● Génétique des dysostoses mandibulofaciales

formes syndromiques. Par ailleurs, une forme dite isolée (non syndromique) peut quand même récidiver, être héritée d’un parent ou transmis à sa descendance dans le cadre d’une pathologie liée à une mutation dans un gène signant une maladie Mendélienne.

Ainsi l’identification de l’étiologie précise est une étape cruciale dans la prise en charge du patient et de sa famille dans l’optique d’une médecine de précision, personnalisée afin de dépister au plus tôt les autres complications génétiquement associées à la malfor-mation crâniofaciale (une malformation cardiaque par exemple). Par ailleurs, c’est l’étiologie précise qui per-mettra d’établir un conseil génétique adapté et éven-tuellement un diagnostic prénatal en cas d’acceptation de l’indication par le centre pluridisciplinaire de diag-nostic prénatal.

Les nouveaux outils de génétique (analyse chromoso-mique par puces à ADN ou CGH-array et le séquençage nouvelle génération (ou NGS pour Next Generation Sequencing) nous permettent de porter de plus en plus souvent un diagnostic étiologique précis pour le pa-tient et sa famille.

Nous ne traiterons ici que de l’orientation étiologiques de 3 grands groupes de malformations dites majeures, les crâniosténoses, les fentes orofaciales et les dysos-toses mandibulofaciales.

Génétique des crâniosténoses

Introduction

Définition et incidenceLes crâniosténoses (ou crâniosynostoses) sont définies

par des déformations de la boite crânienne liée à des

31Syndromes malformatifs de la face

perturbations de sa croissance par fusion prématurée des sutures crâniennes (Figure 1). Il s’agit d’affections très hétérogènes tant sur le plan clinique que radiolo-gique ou génétique.

Toutes formes confondues, les crâniosténoses sont observées pour 0,4 à 0,66/1000 naissance soit environ 1 naissance sur 2000. Toutes les ethnies sont atteintes [1-2].

Formes cliniquesDeux types de classifications peuvent être appliquées.

Une classification anatomique en fonction de l’atteinte des sutures et une classification en fonction des symp-tômes cliniques associés ou non. Seule la classification en fonction des formes isolées ou syndromiques sera traitée ici.

Concernant la seconde classification, on définit des formes isoléeS où la crâniosténose est le seul symptôme du patient et des formes syndromiques où la crâniosté-nose est associée à d’autres symptômes cliniques (par-fois subtils) définissant un syndrome.

Les formes isolées sont les plus fréquentes et sont ob-servées approximativement dans 67% des cas. Les for-

mes syndromiques sont plus rares et sont observées dans 33% des cas environ [2].

GénétiqueIl est impératif de bien différencier les formes isolées

(c’est-à-dire non syndromiques) des formes syndromi-ques car la prise en charge du patient dans sa globalité et l’évaluation du risque pour une autre grossesse est très différente. Plusieurs modes d’hérédités existent : formes multifactorielles, monogéniques, formes chro-mosomiques, acquises, environnementales (contraintes externes, causes médicamenteuses par exemple).

Classification en fonction des symp-tômes associés ou non

Formes acquises●● Contrainte externes, in utéro ou post-natale

Il est indispensable de ne pas confondre une plagiocé-phalie dûe à une déformation par exemple et non liée à une crâniosténose.

●● Formes environnementales

Figure 1. Représentation schématique des crâniosténoses en fonction de la suture atteinte.


●❍ Prise de médicaments pendant la grossesse : anti-convulsivant comme l’acide valproïque ou l’hydan-toine ; les traitements oraux pour des affections cutanées comme l’acide rétinoïque, les antifolates comme l’aminopterine ou le méthotrexate et le fluconazole utilisé comme antifongique.

●❍ Cause virale : rubéole.

●● Secondaires à des pathologies génétiques

●❍ Microcéphalie primaire

●❍ Maladies hématologiques (thalassémie, drépano-cytose)

●❍ Maladies métaboliques (hyperthyroïdie, rachi-tisme carentiel en vitamine D, maladies de sur-charge comme les mucopolysaccharidoses et les oligosaccharidoses

●❍ Maladies osseuses constitutionnelles (Picnody-sostose, dysplasie ostéoglophonique, syndrome trico-dento-osseux, hypophosphatasie de forme infantile)

Formes non syndromiques (ou isolées)Les formes non syndromiques peuvent êtres dues soit

à des causes multifactorielles soit à des affections géné-tiques Mendéliennes.

C’est l’identification de l’étiologie précise et l’identifica-tion des bases moléculaires qui permettront de définir, le risque de récidive de la crâniosténose pour le couple ou pour les apparentés (fratrie par exemple).

En l’absence de base moléculaire, le risque de récidive de la crâniosténose pour un couple non atteint est es-timé à 1% en cas d’atteinte sagittale et 5% en cas d’at-teinte coronale. Il existe cependant de véritable forme srécessives et le conseil génétique doit donc être pru-dent.

La déficience intellectuelle (DI) est rare dans ces for-mes et est observée entre 2 à 5% des patients.

●● Formes monogéniques

On entend par monogénique le fait que la crânios-ténose est liée à un gène qui est responsable de la fu-sion prématurée des sutures lorsque sa fonction est perturbée par une mutation délétère. Ces anomalies génétiques sont souvent héréditaires, le plus souvent soit autosomique dominant (hérité d’un des 2 parents ou d’apparition chez le cas index par mutation de novo – ou accident génétique) soit autosomique récessif. Le tableau 1 résume les principaux gènes impliqués dans les formes non syndromiques de crâniosténose.

Formes multifactoriellesLes formes multifactorielles sont définies par la com-

binaison de plusieurs facteurs génétiques (tableau 2) et plus ou moins de facteurs environnementaux (tabagisme maternel par exemple) qui ensemble sont responsables de la crâniosténose. Habituellement, ces formes ne sont pas héréditaires.

Plusieurs variations géniques (polymorphismes dans les gènes) et variants chromosomiques sont suspec-tés d’être impliqués dans les crâniosténoses de formes

Tableau 1.

Gènes impliqués dans les formes isolées (non syndromiques) de crâniosténoses.

Gène localisation chromosomique Hérédité Suture préférentiellement atteinte Références

FGFR1 8p11.23-p11.22 AD Coronale, lambdoïde [2]

FGFR2 10q26.13 AD Coronale [2-3]

FGFR3 (p.Pro250A-rg)

4p16.3 AD Coronale [2-3-4]

TCF12 15q21.3 AD Coronale, complexes [5]

ERF 19q13.2 AD Sagittale, coronale et lambdoïde, complexes

[6]

FREM1 9p22.3 AD Métopique [7]

ALX4 11p11.2 AD Sagittale [8]

TWIST1 7p21.1 AD Sagittale et coronale [3-9]

AD : Autosomique dominante


multifactorielles. Ces variants ont été identifiés soit l’étude de CNV (Copie Number variation) qui permet d’identifier des fragments de chromosomes en plus ou en moins (analyse type d’ACPA = Analyse chromo-somique par puces à ADN ou CGH-array ou caryotype moléculaire) soit par des méthodes d’investigations de polymorphismes pangénomiques type GWAS (Genome Wide Association Studies grâce aux puces à ADN étu-diant qualitativement et quantitativement une partie des polymorphismes de l’ADN humain) sur de grandes cohortes de patients avec des formes non syndromi-ques de crâniosténoses.

Tableau 2.

Variants génétiques de signification incertaine identifiés comme responsable de formes multifactorielles de crâniosté-noses non syndromiques.

Principaux Gène et localisation

chromosomique

Type de variation

Type d’outils génétique

permettant l’analyse

Réf.

MSX2 (5q35.2) CNV CGH array [10]

IHH (2q35) CNV CGH array [11]

FGF3 (11q13.3) CNV CGH array [12]

FGF4 (11q13.3) CNV CGH array [12]

BMP2 (20p12.3) SNP PCR ou puces à ADN

[13]

BBS9 (7p14.3) SNP PCR ou puces à ADN

[13]

CNV = variation du nombre de copie, SNP = polymorphisme d’un nucléo-

tide

Formes syndromiques (associées à d’autres symptômes)

Il existe plus de 200 syndromes génétiques dont la crâniosténose fait partie des symptômes cliniques qui le définissent. Seuls les principaux syndromes avec crâniosténoses sont résumés dans les tableaux 3 et 4. C’est l’anomalie génétique qui définira le mode d’héré-dité et donc le risque de récurrence pour les parents ou la fratrie. L’identification d’une forme syndromique per-met de proposer un dépistage des autres symptômes cliniques définissant le syndrome et ainsi de prévoir et pallier les complications associées à la crâniosténose, quand cela est possible.

Formes liées à des anomalies chromosomi-ques :

Les anomalies chromosomiques représenteraient en-viron 15% des formes syndromiques [4]. Tous les pa-tients avec crâniosténoses associées à des anomalies chromosomiques présentent une DI. L’ACPA permet d’identifier toutes ces anomalies sauf les translocations chromosomiques non déséquilibrées qui interrom-praient un gène impliqué dans une crâniosténose.

Les atteintes de la suture métopique sont plus fré-quemment observées dans les formes par anomalie chromosomique. Le tableau 3 résume les anomalies chromosomiques avec crâniosténoses les plus récur-rentes.

Tableau 3.

Résumé des causes chromosomiques récurrentes responsable de crâniosténoses syndromiques.

Anomalie chromosomi-que

Gène potentiellement impliqué

Nom du syndrome Symptômes leader associés à la crâniosténose

Délétion 7p21 TWIST1 Saethre-Chotzen

Délétion 9p22 FREM1 Alfi DI

Délétion 11p ALX4 Potocki-Schaeffer Exostoses multiples, pariétaux foramens, DI

Délétion 11q23 NC Jacobsen DI, thrombopénie, malformation cardiaque

Délétion 17q21 NC Hunter-McAlpine ? DI, anomalie des extrémités

Duplication 5q35-qter MSX2 ? Hunter-McAlpine DI, petite taille, microcéphalie, brachydactylie type B.

Duplication 6p RUNX2 ? Dentition anormale, dents surnuméraires, retard éruption dentaire, DI, atrésie des choanes, petite taille

Duplication 15q25-qter IGF1R ? Avance staturale, DI

NC = non connu


Formes liées à des anomalies monogéni-ques

Il existe dans les bases de données d’aide au diag-nostic plus de 200 syndromes génétiques dont un des symptômes cliniques est une crâniosténose. Les formes

syndromiques dues à des mutations dans des gènes sont les formes les plus fréquentes.

Actuellement tous les gènes impliqués dans des for-mes syndromiques de crâniosténoses ne sont pas en-core identifiés.

Tableau 4.

Résumé des causes génétiques responsables de crâniosténoses syndromiques.

Nom du syndrome

Numéro OMIM

/incidence

Gène et localisation chromosomique

Héré-dité

Symptômes cliniques majeurs Symptômes neurologiques

Réf.

Apert 101200/1/50 000

FGFR2 (10q26.13) AD syndactylie osseuses et/ou cutanées des mains et des pieds

DI, surdité, malfor-mations cérébrales

variables

[14]

Crouzon 123500/1/50 000

FGFR2 (10q26.13);FGFR3 (4p16.3)IL11RA (9p13.3)

ADAD

AR

Proptose oculaire, prognathismeLa forme avec acanthosis nigricans est due à une mutation spécifique de FGFR3 (A391E)IL11RA : dents surnuméraires

Céphalée, épilepsie, surdité

[14][15]

Pfeiffer 101600/1/50 000

FGFR1 (8p11.23-p11.22)

AD hypertélorisme; pouce/gros orteil large;syndactylie partielle desdoigts/orteils

Hydrocéphalie,malformation d’Ar-

nold-Chiari

[14]

Saethre-Chotzen

101400/1/25 000 à 1/50 000

TWIST1 (7p21.1); AD Syndactylie cutanée entre les 2eme et 3eme doigts des mains,Malformation cardiaque congénitale

Hypertension Intracrâ-nienne,

foramens pariétaux

[14]

Muenke 602849/Inconnue

<1/100000

FGFR3 (4p16.3),mutation spécifique pro250arg (P250R)

AD Macrocéphalie Surdité, DI, retard moteur isolé

[14]

Beare-Stevenson cutis gyrata

123790/ <1/1000000

FGFR2 (10q26.13) AD cutis gyrata du dos et du cuir chevelu, acanthosis nigricans

DI;hydrocephalie;

agénésie du corps calleux

[14]

Antley-Bixler 207410/ <1/1000000

FGFR2 (10q26.13)POR (7q11.23)

CYP26B1 (2p13.2)

ARARAR

Synostose radiohumérale, Atrésie/sté-nose des choanes, fragilité osseuse.POR : Anomalie du déterminisme sexuel

DI variable [14]

Type Boston 604757/<1/1000000

MSX2 (5q35.2) myopie ou hypermétropie, premiers métatarsiens courts

Céphalée [14]

Carpenter 201000/<1/1000000

RAB23 (6p11.2)MEGF8 (19q13.2)

AR syndactylie des mains, polydactylie pré-axiale et syndactylie des pieds, obésité, malformations cardiaque et rénale, puberté précoce

DI variable, surdité, atrophie optique

[14][16]

Dysplasie crâniofronto-nasale (les femmes sont plus atteintes que les hommes)

304110<1/100000

EFNB1 (Xq13.3), Lié X Hypertélorisme, scoliose, hernie dia-phragmatique, gros orteil élargi, stria-tion unguéale

Hypotonie, hypoplasie du corps calleux, DI

[14]


Shprintzen-Goldberg

182212/<1/100000

SKI (1p36.32)FBN1 (15q21.1)

ADAD

Syndrome marfanoïde, hyperlaxité et/ou contractures articulaires, pectus excavatum ou carinatum, scoliose, camptodactylie et arachnodactylie, pieds bots, hernie ombilicale, dilata-tion de l’aorte)

DI [14][17]

Baller-Gerold 218600<1/100000

RECQL4 (8q24.3) AR Petite taille, anomalie du rayon radial, malformations viscérales (cardiaque, rénale), poïkilodermie

DI [14]

Greig 155700 de1/100000 à

1/1000000

GLI3 (7p14.1) AD Polydactylie et syndactylie Hydrocéphalie, agéné-sie du corps calleux

[14]

Dysplasie crânioectoder-mique

218330<1/1000000

IFTI22 (3q21.3-q22.1);WDR35 (2p24.1)

AR ciliopathie; pathologie squelettique, néphro-nophtise, fibrose hépatique, rétinite pigmentaire

[14]

Bohring-Opitz (Opitz C trigo-nocéphalie)

605039<1/1000000

ASXL1 (20q11.21) AD naevus flammeus sur le front, cheveux bas implantés, hirsutisme, exoph-talmie, hypertélorisme, fente labio-pa-latine, rétrognathie, déformations en flexion des coudes et des poignets, camptodactylie, déviation cubitale des doigts

DI sévère [18]

3MC 208340<1/1000000

MASP1 (3q27.3)COLC11 (2p25.3)

ARAR

Synostose radiocubitale, fente la-bio-palatine, hernie ombilicale, mal-formations cardiaques ou rénales

DI [19]

Crâniosténose, Alopécie

605420<1/1000000

ALX4 (11p11.2) Alopécie, hypogonadisme, Agénésie corps calleux

DI [8]

Hypophospha-tasie de forme infantile

2415001/100000

ALPL (1p36.1) AR Petite taille, fragilité osseuse, néphro-calcinose, sclérotiques bleutées, chon-drodysplasie

[20]

DI = déficience intellectuelle, Adapté de Jezela-Stanek et al [14] ; AD : Autosomique dominante ; AR : Autosomique récessif

Conduite à tenir face à une crânios-ténose

L’identification de la cause précise de la crâniosténose est une étape indispensable dans la prise en charge du patient. En effet, afin de proposer une médecine per-sonnalisée et ainsi de prévenir d’éventuelles complica-tions, il est impératif, avant de proposer des études en génétique chromosomique ou moléculaire, de s’assurer si la crâniosténose du patient est isolée (non syndromi-que) ou fait partie d’un syndrome génétique.

Par ailleurs, l’indentification de l’étiologie précise per-mettra de donner un conseil génétique adapté et fiable qui permettra éventuellement de proposer un diagnos-tic prénatal en cas d’acceptation de l’indication par le Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal.

La Figure 2 est une proposition d’arbre décisionnel pour aider le clinicien dans le diagnostic de la forme syndromique de crâniosténose.

ConclusionLes étiologies des crâniosténoses sont très hétérogè-

nes tant sur le plan clinique que radiologique ou géné-tique. Les formes non syndromiques représentent 2/3 des causes pour 1/3 de formes syndromiques (c’est-à-dire faisant partie d’un syndrome avec d’autres manifes-tations que celle du massif crâniofacial). L’identification des bases moléculaires a révolutionné le diagnostic et le conseil génétique et a permis l’avènement de la mé-decine personnalisée et une amélioration de la prise en charge des formes syndromiques. L’arrivée du séquen-çage nouvelle génération va étendre ces connaissances et permettre de participer à une meilleure compréhen-sion de la physiopathologie des crâniosténoses et ainsi contribuer à une meilleure prise en charge des patients.

Enfin, le diagnostic de crâniosténose doit être impéra-tivement fait dans le contexte d’une hypophosphatasie ou d’un syndrome d’Antley-Bixler du fait de l’existence de traitements médicamenteux spécifiques à ces affec-tions.


Génétique des fentes orofaciales

IntroductionLes fentes orofaciales sont les malformations faciales

les plus fréquentes et concernent une personne sur 700 naissances. Elles comprennent, les fentes labiales (FL), les fentes palatines (FP), les fentes labiopalatines (FLP) et les fentes faciales de Tessiers (Figure 3).

Tout confondu, les fentes dites isolées (ou non syn-dromiques, c’est-à-dire non associés à d’autres malfor-mations) sont observées dans un plus de 70% des cas. Parmi les fentes orofaciales, les fentes labiales sont les plus fréquentes. L’héritabilité des FLP est proche de 50% (étude de jumeaux). Les facteurs génétiques sont donc importants dans la genèse des FLP mais il existe égale-ment une part environnementale permettant de classer

les FLP dans les maladies complexes avec plusieurs mo-des d’hérédités dont l’hérédité multifactorielle.

Néanmoins, il existe également de très nombreux syndromes génétiques avec FLP. Afin de permettre une prise en charge précoce et adaptée des patients de donner un conseil génétique spécifique et de proposer une médecine personnalisée, il est crucial de détermi-ner le cadre étiologique de la FL/FP ou FLP. Ainsi, il faut considérer la FL/FP ou FLP comme un symptôme et dé-finir si ce symptôme est associé à d’autres symptômes (forme syndromique) ou isolé (forme non syndromique ou isolée).

Epidémiologie des FL/FP ou FLPParmi les fentes isolées, la proportion de la FL repré-

sente 25% des fentes, la proportion de la FP représente

Figure 2. Conduite à tenir face à un patient avec crâniosténose afin d’en déterminer l’étiologie.


Figure 3. Différentes formes de fentes orofaciales (collection Dr Michèle Bigorre, CHRU Montpellier).

Figure 4. Répartition des fentes.

a : répartition des fentes labiale, palatine et labiopalatine parmi les fentes orofaciales. b : répartition des fentes isolées par rap-port aux fentes syndromiques parmi les fentes labiales.


30% des cas et la proportion de la FLP représente 45% des fentes (Figure 4). La FL ou la FLP peut être rarement observée dans le cadre de brides amniotiques (phéno-mène disruptif ) ou la FL/FLP peut s’intégrer dans une fente faciale. La fente faciale est une malformation crâniofaciale beaucoup plus rare.

Fente labialeL’incidence de la FL est de 1/700 à 1/1000 naissances

[21]. Cette incidence varie en fonction des ethnies. Elle est plus fréquente chez les indiens d’Amérique (3,6/1000 naissances) et les ethnies asiatiques (2,1/1000 naissan-ces au Japon et 1,7/1000 naissances en Chine). Elle est moins fréquente dans les ethnies africaines (0,3/1000 naissances) [22].

La FL est unilatérale dans 80% des cas et bilatérale dans 20% des cas. Elle est plus fréquemment observée à gauche (globalement 70% des FL unilatérales). Enfin, plus l’atteinte est sévère, plus le ratio homme/femme est élevé avec un excès de garçon suggérant des fac-teurs liés au chromosome X. La FL est le plus souvent non associée à d’autres symptômes (FL isolée ou non syndromique).

Fente palatineLa FP isolée doit être considérée comme une entité

différente de la FL. Plusieurs formes de FP existent : la FP complète avec défaut osseux et muqueux, la fente sous muqueuse et la luette bifide. Ces formes sont considé-rées par les généticiens comme un continuum malfor-matif.

L’incidence de la FP est d’approximativement 0,4/1000 naissances. Elle est plus fréquemment observée chez les femmes. La fente sous muqueuse du palais correspond à un défaut de fusion des muscles du palais mais avec une muqueuse intacte. L’incidence de la fente sous mu-queuse est estimée entre 1/1200 et 1/2000 naissances. L’incidence de la luette bifide (1/80 naissances chez les Caucasiens) est bien plus fréquente que l’incidence de la FP stricto sensu. Le sex ratio de ces 2 dernières formes est proche de 1.

Génétique des FL, FLP et FPPlusieurs formes d’hérédités sont possibles, quelle

que soit la forme de la FL, FLP ou FP (isolée ou syndro-mique) : maladie monogénique Mendélienne, multi-factorielle (c.à.d. coexistence de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux, ou purement en-

vironnemental comme dans certaines intoxications médicamenteuses pendant la grossesse). La Figure 5 schématise la conduite à tenir diagnostic face à une FL ou FLP et la Figure 6 schématise la conduite à tenir dia-gnostic face à une FP.

Génétique des FL, FLP et FP isoléesLes FL, FLP et FP isolées sont considérées comme étant

des pathologies génétiques multifactorielles, c’est-à-dire une combinaison de facteurs de susceptibilité génétique associée à des facteurs environnementaux. Néanmoins, en cas de transmission autosomique domi-nante clairement établie lors de la réalisation de l’arbre généalogique, une pathologie Mendélienne par muta-tions dans un gène spécifique est le plus probable.

Forme multifactorielle et facteurs géné-tiques

L’étude de jumeaux mono et dizygotes ont permis de déterminer que l’héritabilité dans les FL et les FP était importante. En effet, en cas de FL +/-P, le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes était de 36% contre 4.7% chez les jumeaux dizygotes. En cas de FP le taux de concordance chez les monozygotes est de 22% contre 4.6% chez les jumeaux dizygotes. Des étu-des plus approfondies ont permis de déterminer que les facteurs génétiques dans les FP ne sont pas en faveur d’un modèle polygénique (association de plusieurs va-riants qui ensemble favorisent la genèse d’une FP) mais plutôt en faveur d’une hétérogénéité génétique (de très nombreux gènes mais responsables de peu de cas de FP pour chaque gène).

Les études d’associations pan genomiques (par ana-lyse de liaisons classiques ou étude génome entier - Genome Wide Association Studies, GWAS) ainsi que les études de gènes candidats ont permis d’identifier de nombreux gènes impliqués dans les fentes isolées. Le tableau 5 résume les gènes ou loci associés aux FL/FLP/FP isolées.

Facteurs environnementauxPlusieurs facteurs environnementaux ont également

été incriminés ou fortement suspectés comme fac-teurs de risque dans les fentes. Le tabagisme maternel augmente le risque de FL/FLP/FP de 1,3. Certains poly-morphismes dans les gènes GSTT1 (Glutathione S-trans-ferase theta) et NOS3 (nitric oxide synthase 3) semble influencer le risque de FL/FLP/FP lié à la consommation


Figure 5. Conduite à tenir face à un patient avec une fente labiale afin d’en déterminer l’étiologie.

Figure 6. Conduite à tenir face à un patient avec une fente palatine afin d’en déterminer l’étiologie.


de tabac maternel au cours de la grossesse [24]. Ce lien suggère fortement une interaction gène-environne-ment avec un effet métabolique par stress oxydatif res-ponsable de dégâts dans l’ADN responsable d’un phé-nomène d’apoptose en excès. Le rôle de l’exposition à l’alcool est moins évident, même si plusieurs études démontrent l’association entre consommation d’alcool au cours de la grossesse (en particulier l’alcoolisation aiguë) et risque augmenté de fentes. Le lien entre mé-tabolisme des folates et survenue des fentes n’est, là encore, pas totalement démontré. Les études sont dis-cordantes. Certaines études démontrent une diminu-tion des fentes chez les femmes enceintes prenant une supplémentation en acide folique alors que d’autres études ne démontrent pas d’effet de cette supplémen-tation. Cependant, un lien direct entre la prise d’acide valproïque (connu pour perturber le métabolisme des folates) au cours de la grossesse et la genèse d’un syn-drome malformatif est démontré.

Formes monogéniques mendéliennes des FL/FP et FLP isolées

Il existe des facteurs génétiques indéniables impliqués dans la genèse des FL/FP et FLP puisque, par exemple la concordance de FL chez 2 vrais jumeaux est entre 35% et 50% alors qu’elle n’est plus que de 4,7% chez des faux jumeaux. Le risque de récurrence empirique est variable en fonction du sexe de l’enfant atteint et de l’apparenté. De nombreuses études d’associations ont été réalisées, permettant d’identifier des facteurs génétiques de sus-ceptibilité pour les FL (Tableau 5). Cependant, il existe des véritables formes mendéliennes de FL par mutation causale dans plusieurs gènes différents. Plusieurs mo-des d’hérédités sont décrites. Le tableau 6 résume les gènes impliqués dans des formes mendéliennes isolées (non syndromiques) de FL/FP et FLP. Néanmoins ces gè-nes sont aussi impliqués dans des formes syndromiques de FL/FP et FLP. Enfin, il peut exister une coexistence de FL, FLP et/ou FP dans les familles avec mutations dans les gènes MSX1, FOXE1 et IRF6 [25].

Tableau 5.

Gènes ou locus de susceptibilité impliqués dans les formes isolées (non syndromiques) multifactorielles de FL/FLP/FP.

Locus/Gène Type d’analyse Locus/Gène Type d’analyse

Confirmation statistique Implication très probableIRF6 GWAS, GC, AL, M MSX1 GC, M

locus 8q24 GWAS, GC FOXE1 AL, GC, M VAX1 GWAS, GC MYH9 GC

MAFB GWAS locus ABCA4 GWAS locus 17q22 GWAS

BMP4 M FGFR2 M

GWAS = genome wide asssociation study, GC = gène candidat, AL = analyse de liaison, M = mutation, Adapté de [23]

Tableau 6.

Gènes impliqués dans les formes isolées FL, FLP et FP.

Gène localisation

chromosomique

Hérédité Type de fente Référence

IRF6 1q32.2 AD FL, FLP et FP [3-4]SATB2 2q33 AD FP [3-4]

SUMO1 2q33.1 AD FL, FLP et FP [3-4]MSX1 4p16.2 AD FL, FLP et FP [3-4]FOXE1 9q22 AD FP [3-4]FGF8 10q24 AD FL, FLP et FP [3-4]BMP4 14q22.2 AD FL, FLP et FP [3-4]TBX22 Xq12 Lié à l’X FP [3-4]


Génétique des FL, FLP et FP syndro-miques

L’interrogation des bases de données de génétique re-trouve 581 syndromes avec une FP, 241 syndromes avec une fente labiale non médiane et 214 syndromes avec une FLP pour le logiciel LMD (london dysmorphology data base) et 548 syndromes avec une FP, 316 syndro-mes avec une FL non médiane et 269 syndromes avec

une FLP pour le logiciel Possum (Pictures of Standard Syndrome and Undiagnosed Malformations). Lorsque la FL est médiane, le logiciel LMD retrouve 49 syndro-mes et le logiciel Possum 62 Syndromes. La fente faciale médiane est évocatrice d’holoprosencéphalie ou de pa-thologie des cils (syndromes avec côtes courtes, poly-dactylie, syndromes orofaciaux digitaux ou OFD). Le ta-bleau 7 résume les étiologies des FL, FP et FLP dont les gènes ont été identifiés.

Tableau 7.

Formes syndromiques de FL/FP/FLP, dont les gènes responsables sont connus.

Type de fente

Groupe

de pathologiesSyndrome

Principaux symptômes

Gène et locali-sation chromo-

somiqueHérédité

Dans le cadre d’une fente faciale

Fente faciale de Tessier type 4

Fente facialeSPECC1L

(22q11.23)De novo

AD

Type de fente/Syndrome Gène

FL +/- FP Syndromes

malformatifs

Surdité, dystonie, hyper-télorisme

Surdité, dystonie, hypertélorisme

ACTB (7p22.1) AD

Syndrome hydrolethalus Pathologie létale

avec hydrocéphalie, polydactylie postaxiale

HYLS1 (11q24.2)

Lié à l’X

Syndrome de Van der Woude/ pterygium popli-

tés

Puits de la lèvre inférieure, ptérygium

IRF6 (1q32.2) AD

Retard mental liée à l’X associé à une FP ou une FL

DIPHF8

(Xp11.22)Lié à l’X

Syndrome de Gorlin Basocellulaires

multiplesPTCH1

(9q22.32)AD

Holoprosencéphalies Malformations

ligne médiane, DI, polydactylie

GLI2, (2q14.2)

SHH, (7q36.3)

SIX3, ( 2p21)

TGIF (18p11.31)

De novo AD

Syndrome de Greig/ Pallister Hall

Crâniosténose, polysyndactylie, DI

GLI3 (7p14.1) AD

Cancer gastrique familial et FLP

Cancer gastrique CDH1 (5q12) AD

Syndrome branchio-ocu-lo-facial (BOF)

Sinus branchial, lésions cutanées (tissus

thymique), pseudo-fente

TFAP2A (6p24.3)

AD


Microphtalmie, agénésie du corps calleux

microphtalmie, agénésie du corps

calleuxVAX1 (10q25.3) AR

Associé à une atteinte

ectodermique

Dysplasie ectodermique et FLP

Agénésies dentaires multiples, sècheresse

cutanée

PVRL1 (11q23.3)

AR

EEC (ectrodactylie, dysplasie ectodermique et

fente)

Dysplasie ectodermi-que, agénésies den-

taires, ankyloblépharonTP63 (3q28) AD

Maladies os-seuses constitu-

tionnellesCrâniofrontonasal

Crâniosténose, nez bifide, hypertélorisme,

dysmorphie

EFNB1 (Xq13.1)

Lié à l’X

Roberts Phocomélie, crânios-

ténoseESCO2

(8p21.1)AR

Tetra-amelia with CLP Pathologie létale, hydrocéphalie

WNT3 (17q21.31)

AR

Fente labiale

médianeType de fente/Syndrome

Localisation chromo-somique

Gène

Opitz G/BBB malformation ligne

médiane, DIMID1 (Xp22.2) Lié à l’X

Oro-facial-digital type I Cilliopathie. Langue

bifide, anomalie extré-mité,

OFD1 (Xp22.3) Lié à l’X

FPType de fente/Syndrome

Localisation chromosomique

Gène

Syndromes

malformatifs Syndrome Oculofaciocar-diodental

Malformation chambre antérieure de l’œil, cardiaque, anomalie éruption

dentaire, oligodontie

BCOR (Xp11.4) Lié à l’X

Syndrome CHARGE

Malformation car-diaque, retard de crois-

sance, DI, anomalie OGE, oreille anormales asymétriques, agénésie canaux semi-circulaires

CHD7 (8q12.1)De novo,

AD

Syndrome d’Escobar (Le-thal multiple pterygium)

Pterygiums multiples, contractures articulai-res, hypomimie faciale

CHRNG (2q33) AR

Syndrome de Bamforth-Lazarus

Agénésie thyroïde, atrésie choane, ano-

malie cheveuxFOXE1 (9q22) AR

Syndrome de Van der Woude/popliteal pte-

rygium

Puits sur la lèvre inférieure

IRF6 (1q32.2) AD

Syndrome d’Andersen Petite taille, sca-

phocéphalie, dysmor-phie, QT long

KCNJ2 (17q23.1)

AD

Syndrome Kabuki

DI, syndrome malfor-matif, dysmorphie

KMT2D (12q12)

KD-M6A(Xp11.2)

De novo, AD

Lié X

Syndrome de Treacher Collins-Franceschetti et

apparentés

Hypoplasie malaire et mandibulaire, atrésie choane, dysmorphie.

Pas de DI

TCOF1, (5q32-q33.1)

POLR1D, (13q12.2)

POLR1C (6p21.1)

EFTUD2 (17q21.31)

AD

AD/AR

AR

AD

Syndrome de Miller Hypoplasie malaire et mandibulaire, ano-malie rayon cubital

DHODH (16q22)

AR

Syndrome de NagerHypoplasie malaire et mandibulaire, ano-malie rayon radial

SF3B4 (1q12-q21)

AD

Syndrome de Loeys-Dietz Aspect marfanoide,

dilatations vasculaires

TGFBR1 (9q22)

TGFBR2 (3p22)AD

Syndrome de Cornelia de Lange

Petite taille, ano-malie du rayon cubital,

microcéphalie, DI, dysmorphie

NIPBL, (5p13.1)

SMC1A (Xp11.22)

De novo, AD,

Lié à l’X

RMLX (sd de Rennepe-ning)

microcéphalie, DIPQBP1

(Xp11.23)Lié à l’X

Déficit intellectuel, épilepsie, dysmorphie,

ostéoporose.

épilepsie, dysmor-phie, ostéoporose

SATB2 (2q33) AD

FP et ankyloglossie ankyloglossie TBX22 (Xq12) Lié à l’X

Séquence de Pierre Robin (forme isolée ou

syndromique)

Voir tableau 4SOX9,

(17q24.3)

FAF1, (1p32.3)

RBM10 (Xp11.23)

De no-vo,AD, Lié

à l’X

Syndrome de Kallmann

Anosmie, difficultés de procréation, Hypo-gonadisme hypogona-

dotrope

FGFR1 (8p11.2)

FGF8 (10q24)

AD

AD


Lymphoedeme-distichia-sis Héréditaire

Lymphoedeme, dis-tichiasis

FOXC2 (16q24.3)

AD

Syndrome de Ohdo, Youg-Simpson, Say-Bar-ber-Biesecker, syndrome

génito-patellaire

Blépharophymosis, DI, hypoplasie patel-laire, anomalie OGE

KAT6B (10q22) AD

Syndrome de Bartoscas Papas

Ankyloblepharon, ptérygium multiples

RIPK4 (21q22.3)

AR

Maladies os-seuses constitu-

tionnelles

Syndrome de Stickler

Petite taille va-riable chondro-

dysplasie, (dysplasie polyépiphysaire ou

spondyloépiphysaire), surdité progressive,

myopie forte avec dé-collement de rétine

COL2A1 (12q13.11)

COL11A1 (1p21)

COL11A2 (6p21.3)

COL9A1 (6q13)

COL9A2 (1p33-p32.2)

COL9A3 (20q13.33)

AD

AD

AD

AR

AR

AR

Syndrome de Kniest

Petite taille, chondro-dysplasie, (dysplasie

spondylo-épi-mé-taphysaire), Surdité,

myopie

COL2A1 (12q13.11)

De novo, AD

Dysplasie spondy-loépiphysaire congénitale

Petite taille, chondro-dysplasie, (dysplasie

spondylo-épiphysaire). Surdité, myopie

COL2A1 (12q13.11)

De novo, AD

Syndrome Otopalatodigi-tal types 1 and 2, Syn-

drome de melnick-needle, dysplasie frontométa-

physaire

Petite taille, maladie osseuse condensante,

anomalie des extré-mités

FLNA (Xq28) Lié à l’X

Syndrome de Larsen, atelosteogenese

Luxations multiples congénitales, chondro-

dysplasie,FLNB (3p14.3) AR

Dysplasie diastrophiquePetite taille, chondro-

dysplasie, luxations et contractures multiples

SLC26A2 (DTDST)

(5q32-q33.1)AR

Dysplasie campoméliqueIncurvation des

fémurs, anomalie dé-terminisme des OGE

SOX9 (17q24.3)

Dysplasie Crâniofronto-nasale

Hypertélorisme, point du nez bifide

EFNB1 (Xq12) Lié à l’X


Syndrome de Crouzon Crâniosténose bi-

coronale, proptose oculaire

FGFR2 (10q26) AD

Syndrome d’Apert Crâniosténose com-

plexeFGFR2 (10q26)

De novo, AD

Syndrome de Saethre-Chotzen

Crâniosténose uni coronale, syndactylie

2-3 des mainsTWIST1 (7p21) AD

Anomalies chromosomi-

quesSyndrome de DiGeorge

DI léger, hypo-calcémie, malformation

cardiaque conotron-cale

TBX1 et del 22q11.2

(22q11.2)

De novo, AD

Microdéletion 20p12.3DI, syndrome malfor-

matifBMP2 (20p12) AD

Pathologies métaboliques

Desmosterolosis Létal, macrocéphalie,

anomalie OGEDHCR24

(1p32.3)AR

Syndrome de Smith-Lemli-Opitz

RCIU, microcéphalie, DI sévère, holopro-

sencéphalie

DHCR7 (11q13.4)

AR

DI = déficience intellectuelle, OGE = organes génitaux externe. Adapté de [23-24-26] ; AD : Autosomique dominante ; AR : Autosomique récessif

Conduite à tenir face à une FL, une FP ou une SPR

Il convient de séparer 2 groupes de fentes, c’est à dire les formes isolées de FL, FLP ou FP, des formes syndro-miques. En effet, les étiologies et les facteurs génétiques sont différents, de même que le conseil génétique. La FL est considérée comme isolée dans 70% des cas et la FLP est considérée comme isolée dans 50% des cas (soit une forme syndromique dans 50% des cas de FLP). La Figure 5 reprend schématiquement la conduite à tenir diagnostic devant une FL. La Figure 6 reprend schéma-tiquement la conduite à tenir diagnostic devant une FP et la Figure 7 reprend schématiquement la conduite à tenir diagnostic devant une SPR.

Séquence de Pierre-RobinLa FP peut parfois faire partie d’une séquence de Pier-

re-Robin (SPR). La SPR doit être considérée comme un symptôme et non une maladie puisque de nombreuses étiologies peuvent avoir comme traduction clinique une SPR [27-28]. En effet, les causes de SPR sont très nombreuses avec des causes extrêmement hétérogè-nes cliniquement et génétiquement. la SPR est isolée (c’est à dire non syndromique = sans autre symptôme clinique associé) pour 40 à 50% des patients. La SPR est syndromique pour 60 à 50% des patients. Plusieurs causes de FP peuvent aussi être responsables de SPR comme les pathologies par mutations dans le gène de Collagène de type 2 ou des dysostoses mandibulofacia-les (syndromes de Treacher-Collins par exemple). Le ta-bleau 8 résume les étiologies des formes syndromiques de SPR et la Figure 7 la conduite à tenir diagnostic face à un SPR


Tableau 8.

Principales étiologies responsables de séquences de Pierre-Robin syndromiques.

Groupe

étiologiquePathologie génétique

Fréquence dans les SPR

syndromiques

Gène/agent tératogène

Localisation chromosomique

Mode

d’hérédité

Pathologies

osseuses

Syndrome de Stickler 29 % COL2A1

COL11A1

COL11A2

COL9A1

COL9A2

12q13.11

1p21

6p21.3

6q13

1p33

AD

AD

AD

AR

AR

Dysplasie campomélique

< 1 % SOX9 17q24.3 De novo, AD

Dysplasie diastrophique

< 1 % SLC26A2 5q32 AR

Anomalies

chromosomiques

Syndrome de DiGeorge 6 % Délétion chromosomique

22q11.2 De novo, AD

Trisomie 21 < 1 % ? 21 De novo, AD

Syndromes géné-tiques avec varia-tions morphologi-ques faciales

Dysostoses mandibulofaciales(syndrome de Trea-cher-Collins-Frances-chetti et apparentés)

3 % TCOF1

POLR1D

POLR1C

EFTUD2

5q32-q33.1

13q12.2

6p21.1

17q21.31

AD

AD/AR

AR

AD

Syndrome de Van der Woude

1,5 % IRF6 1q32.2 AD

Syndrome CHARGE < 1 % CHD7 8q12.1 De novo, AD

Syndrome Kabuki < 1 % KMT2D

KDM6A

12q12-q14

Xp11.2

De novo, AD

Lié à l’X

Syndrome de Cornelia de Lange

< 1 % NIPBL

SMC1A

SMC3

5p13.2

Xp11.22

10q25.2

De novo, AD

Lié à l’X

AD

Syndrome de Smith-Lemli-Opitz

< 1 % DHCR7 11q13.3 AR

Syndrome TARP < 1 % RBM10 Xp11.23 Lié à l’X

Syndrome de Nager < 1 % SF3B4 1q21.2 AD

Pathologies

neuromusculaires

Dystrophie myotonique de Steinert

< 1 % DMPK 19q13.32 AD

Agents

tératogènes

Syndrome d’alcoolisme fœtal

3 % Acide valproïque

– –

Atteinte vasculaire Syndrome de Moebius < 1 % Misoprostol – SporadiqueAdapté de [26]


Conseil génétique et conduite à tenir de-vant une FL, FLP ou FP

Le conseil génétique des FL, FLP et FP est différent si la fente est isolée ou syndromique. Il est donc capital, pour donner un conseil génétique adapté et pour proposer et coordonner une prise en charge précoce et spécifique des symptômes cliniques associés, de préciser le cadre étiologique de la FL, FLP ou FP. En cas de fente isolée, le conseil génétique est le plus souvent empirique. L’iden-tification des bases génétique des fentes isolées per-mettra probablement dans le futur de mieux préciser le conseil génétique et donc le risque de récidive pour le couple, la fratrie et les apparentés. Dans tous les cas, l’établissement de l’arbre généalogique doit être réalisé afin d’identifier des formes mendéliennes de FL, FP ou FLP. En cas de fente syndromique, c’est l’identification du syndrome qui permettra d’affiner le conseil géné-tique et de donner le risque de récidive.

Conseil génétique des FL isoléesLes données concernant les FL isolées sont peu nom-

breuses dans la littérature. Seules les données concer-nant les FLP sont disponibles. Globalement, en de-hors d’un arbre généalogique évocateur d’une forme mendélienne, le risque de récidive est assez faible pour les FL unilatérales (2 à 3%). Ce risque de récurrence peut, pour certains auteurs, être affiné par l’étude écho-graphique du muscle orbiculaire de la lèvre supérieure [29]. Ainsi, l’existence d’une hypoplasie de ce muscle augmente le risque de récurrence de FL pour un appa-renté. Les auteurs considèrent que l’hypoplasie du mus-cle orbiculaire de la lèvre supérieur doit être considérée comme étant dans le spectre de la FL.

Conseil génétique des FLP isoléesLe risque empirique (en dehors d’un arbre généalo-

gique évocateur d’une forme mendélienne) de récidive pour un couple avec un enfant avec une FLP non syn-dromique est estimé à 4%. Le risque de transmission à la descendance d’un parent avec FLP est estimé à 4,3%. Le risque pour les apparentés du second degré est de 0,6% et celui des apparentés du 3ème degré de 0,3% (risque population générale = 1/1000 soit 0.1%). Bien évi-demment plusieurs facteurs sont à prendre en compte comme l’ethnie et le sexe de la personne atteinte.

Conseil génétique des FP isoléesLe risque empirique (en dehors d’un arbre généalo-

gique évocateur d’une forme mendélienne) de récidive pour un couple avec un enfant avec une FP non syn-dromique est estimé à 1,8%. Le risque de transmission à la descendance d’un parent avec FP est estimé à 3% (risque population générale = 0,4/1000 soit 0.04%). Ce-pendant ce risque doit être modifié en fonction du sexe de la personne atteinte et de ses parents. Ainsi si l’enfant atteint est un garçon d’une fratrie, le risque pour un pro-chain garçon de la même fratrie est de 1,8% alors que si la personne atteinte est une mère, le risque de récidive pour sa fille est de 17,2%.

Conseil génétique des FL/FLP et FP syndro-miques.

Le conseil génétique est fonction de l’étiologie de la FL/FLP ou FP syndromique. Seule l’identification de l’étiologie de la FL/FLP ou FP permet de donner un conseil génétique adapté. Il sera donc nécessaire de mettre tous les moyens en œuvre pour identifier l’étio-logie précise. Le tableau 3 résume les causes génétiques avec gènes identifiés et les Figures 5 à 7 proposent une aide à l’identification de la cause étiologique.

ConclusionLes FL/FP et FLP sont très hétérogènes tant sur le plan

clinique que génétique. La part de formes non syndro-miques par rapport aux formes syndromiques dépend du type de fente. Les formes non syndromiques repré-sentent 75% à 50% des causes pour 25% jusqu’à 50% de formes syndromiques (c’est-à-dire faisant partie d’un syndrome avec d’autres manifestations que celle du massif crâniofacial). Les facteurs environnementaux sont très probablement impliqués dans les formes non syndromiques de FL et FP. Les FL, FLP et FP isolées doi-vent être considérées comme des maladies multifacto-rielles, une fois une forme familiale clairement exclue. Le diagnostic précis de l’affection reste cependant in-dispensable afin de permettre un diagnostic personna-lisé et une prise en charge ainsi qu’un conseil génétique adaptés pour le patient. L’arrivée du séquençage nou-velle génération va étendre ces connaissances et per-mettre de participer à une meilleure compréhension de la physiopathologie des FL/FP et FLP et ainsi contribuer à une meilleure prise en charge des patients.


Génétique des dysostoses mandibulofaciales

Introduction

Définition et incidenceLe terme dysostose mandibulo-faciale est définie par

une atteinte symétrique des maxillaires supérieure et inferieure qui est très souvent associée à une microtie. Peuvent s’y associer d’autres malformations et/ou une anomalie des extrémités. On parle alors de dysostose acro-faciale ou d’acrodysostose faciale. Ce terme-là en-globe à nouveau, de nombreuses entités.

Toutes formes confondues, cette malformation crânio-faciale atteint 1 personne sur 35 000 environ.

Diagnostic et génétiqueIl existe de nombreux diagnostics différentiels des

dysostoses mandibulo-faciales. Ces diagnostics diffé-rentiels doivent être envisagés en cas d’atteinte très ou totalement asymétrique du visage.

Les dysostoses mandibulo-faciales sont très hétéro-gènes tant sur le plan clinique que génétique. Il existe de nombreuses affections responsables de ces patho-logies. Globalement, on distingue les formes sans ano-malies des extrémités des formes avec anomalies des extrémités.

Figure 7. Conduite à tenir face à un patient avec une séquence de Pierre-Robin afin d’en déterminer l’étiologie.


ClassificationLes dysostoses mandibulo-faciales (DMF) sont clas-

sées en fonction des symptômes cliniques les accom-pagnant.

La cause la plus fréquente est le syndrome de Treacher Collins Franceschetti (STCF). Son incidence est estimée à 1/50 000 naissances. Il n’y a habituellement pas de DI. Les patients peuvent présenter une fente palatine, ou une atrésie des choanes. On peut observer un colo-bome de la paupière inférieure et une projection anor-male des cheveux sur la joue en avant de la microtie [26]. L’observation d’une DI ou d’une microcéphalie doit faire évoquer d’autres causes de DMF.

Les autres causes de DMF (outre la forme avec mi-crocéphalie par mutation dans le gène EFTUD2), sont beaucoup plus rares. Il faut savoir recherche une DMF par mutations dans le gène EFTUD2 en cas de microcé-phalie mais également d’autres malformations atypi-ques du STCF, comme une atrésie de l’œsophage, une agénésie des canaux semi-circulaires et un DI. Le ta-bleau 9 résume les différentes formes de DMF.

En cas d’observation d’une anomalie des extrémités en plus de la DMF, le cadre nosologique change, il s’agit alors de dysostose acro-faciale (DAF). Les DAF sont

beaucoup plus rares. Le tableau 10 répertorie les prin-cipales formes de DAF. L’étiologie la plus fréquente est le syndrome de Nager qui est dû à des mutations dans le gène SF3B4. Les symptômes cliniques sont très va-riables, en particulier concernant les extrémités. L’ano-malie du rayon radial va d’un pouce hypoplasique mal implanté à une véritable agénésie du rayon radial. La synostose radiocubitale est souvent présente.

Diagnostics différentielsEn cas d’atteinte très asymétrique, il faut envisager un

autre cadre nosologique : les microsomies hémifacia-les. Les microsomies hémifaciales sont plus fréquentes que les DMF. Là encore, cette entité est composée d’un groupe très hétérogène tant sur le plan clinique que radiologique, dont les syndromes Oculo Auriculo Verte-bral Syndrome (OAVS) et le syndrome de Goldenhar. Les bases moléculaires sont très mal connues.

Si l’atteinte est symétrique (micro-mandibulie et mi-crotie) mais que les os zygomatiques et maxillaires sont préservés, alors il sera possible d’envisager un syndrome auriculo-condylar qui est dû à des mutations dans les gènes EDN1, PLCB4 et GNAI3. Ce syndrome est hérité en récessif.

Tableau 9.

Classification des principales dysostoses mandibulo-faciales.

Type de dysostose

mandibulofacialeNuméro OMIM hérédité

Gène

et localisation

chromosomique

STCF type I 154500 AD TCOF1 (5q32)

STCF type II 613717 AD et AR POLR1D (13q12)

STCF type III 248390 AR POLR1C (6p22)

DMF avec microcéphalie – AD EFTUD2 (17q21)

DMF type Hutterite 248390 Probablement AR NC

DMF de Toriello 301950 Lié à l’X NC

DMF de Hedera-Toriello-Petty 608257 AD NC

DMF de Bauru 604830 AD NC

DMF de Verloes 602562 NC NC

DMF de Zhang – NC duplication1q21.2-q22

DMF de Burn-McKeown 608572 NC NC

STCF = syndrome de Treacher Collis-Franceshetti, DMF = Dysostose mandibulo-faciale, AD = autosomique dominant, AR = autosomique récessif, OMIM

= Online Mendelian Inheritance in Man; NC = Non connu, Adapté de [30]


Le syndrome Question mark (malformation des oreilles leur donnant un aspect en forme de point d’interroga-tion) est allélique, c’est-à-dire dû aux mêmes gènes mais hérité en dominance.

Conseil génétique et CATL’identification de la cause précise de la dysostose

mandibulo-faciale est une étape indispensable dans la prise en charge du patient. En effet, afin de propo-ser une médecine personnalisée et ainsi de prévenir d’éventuelle complications, il est impératif de proposer des études en génétique moléculaire qui permettront d’affiner le diagnostic clinique.

Tableau 10.

Classification des principales dysostoses acro-faciale (dysostoses mandibulo-faciales avec anomalie des extrémités).

Type d’acrodysostose faciale Principaux signes cliniques Numéro OMIM HéréditéGene

et localisation chromosomique

Avec anomalie préaxiale

Nager Hypoplasie rayon radial 154400 AD SF3B4 (1q12-q21)

DAF de Guion-Almeida Pseudo CHARGEMicrocéphalie, atrésie de l’œsophage, agénésie des canaux semi circulaires

610536 AD EFTUD2 (17q21)

DAF de Kennedy-Teebi Microcéphalie, blépharo-phymosis

– AR –

DAF de Kelly Petite taille, anomalies génito-urinaires

– AR-lié à l’X

–

DAF de Reynolds Ptosis et absence de plis de flexion des interphalan-giennes

– AD Microdeletion 16p13.3?

Avec anomalie post axiale

Miller Hypoplasie rayon ulnaire 263750 AR DHODH (16q22

DAF avec anomalies vertébra-les

Anomalies vertébrales – Non connue

–

DAF de Weyers Cilliopathie, chondrodyspl-saie, petite taille, malforma-tion cardiaque

193530 AR EVC2 (4p16.2)

DAF type Arens – Non connue

–

Autres Voir [2] pour revue

DAF de Richieri-Costa Pierre Robin, anomalie ra-diale et cubiltale

260385 AR EIF4A3 (17q25.3)

ADF = dysostose acro-faciale, d’après [30] ; AD : Autosomique dominante ; AR : Autosomique récessif

La Figure 8 est une proposition d’arbre décisionnel pour aider le clinicien dans le diagnostic de la cause de la dysostose mandibulo-faciale ainsi que de ses diag-nostic différentiels.

Ces diagnostics différentiels devront être envisagés en cas d’atteinte très asymétrique ou d’absence d’atteinte majeure des malaires et/ou maxillaires supérieurs (mi-crosomies hémifaciales dont l’OAVS, le syndrome de Goldenhar les syndromes question mark ears et auricu-lo-condylar, l’anémie de Blackfan-Diamond et le syn-drome BOR - branchio-oto-rénal).


Conclusion

Les dysostoses mandibulo-faciales font partie d’un groupe très hétérogène tant sur le plan clinique que radiologique. Certaines formes sont associées à une dé-ficience intellectuelle. Un diagnostic étiologique précis est indispensable à la bonne prise en charge du patient.

Par ailleurs, l’indentification de l’étiologie précise ren-dra possible un conseil génétique adapté et fiable qui permettra éventuellement de proposer un diagnos-tic prénatal en cas d’acceptation de l’indication par le Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal.

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David Geneviève - Sauramps Médical · Parmi les anomalies de la face, il est possible de distin-...

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