UIC IUIC IGénétique - Cours 8Génétique - Cours 8

MALADIES MALADIES MULTIFACTORIELLESMULTIFACTORIELLES

I - I - LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF)LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF)

MMF = maladies dMMF = maladies dééterminterminéées par es par facteurs multiplesfacteurs multiples, , génétiques et génétiques et éécologiquescologiques..

MMF sont:MMF sont: nombreuses,nombreuses, variavariablbleses : :

• affectent:affectent:– Enfants Enfants → majorit→ majoritéé

des des anomalies anomalies congénitales isolcongénitales isolééeses (~ (~ 1:1000 nn vivants1:1000 nn vivants),),

– adultesadultes → → maladies maladies cocommmunemuness ((~1:100~1:100 ); );

• affectent tous les systèmes affectent tous les systèmes / organes/ organes

3 - 5 % nn3 - 5 % nn ↑ ↑ morbiditmorbiditéé et mortalité g et mortalité géénnééralesrales

CoronaropathiesHTA essentielleDiabète sucréAsthme bronchyqueM. neuro- dégénérativesCancers Psychoses (schizophrénie, t.bipolaires)ObésiteAlcoolisme

MC cardiaquesLes anomalies du tube neuraleLes fentes labiales/palatinesSténose du pylorePied bot +Retard mental Autisme infantile

A) RÔLE DES FACTEURS GENETIQUE

• HYPOTHESE CLASSIQUE : • gènes de susceptibilite (GS) → prédisposition génétique à la maladie (PG)

PG + environnement = Maladie

– GS sont multiples (polygénie) et différents– Ont effets quantitatifs, petits et additifs;– Actionent en concommitence.– Le nombre de GS – diffère entre deux personnes

• et a une distribution continue en population– Quand on dépasse un certain seuil → maladies.– L’environnement détermine „quand” et „la gravité” de la

maladies chez individus avec PG.

B) RISQUE GENETIQUE EN MMF

• L’évaluation du risque génétique en MMF est solicité après la naissance d’un enfant avec une anomalie congénitale isolée :

• MC cord, anomalies du tube neurale (spina bifida, anencéphalie), fentes labiales /palatines, pied bot, luxation congénitale de la hanche, sténose du pylore, etc...

• Le risque génétique ne peut pas être estimé mathematiquement, comme en maladies monogéniques.

• On détermine un risque empirique, par l’analyse d’un grande nombre de familles.

B) RISQUE GENETIQUE EN MMF

• Le risque empirique de recurrence (RR) pour les parents I degré depend de la fréquence de la maladie (f) en population – RR = √f

• Des anomalies congénitales isolées – f=1:1000 → RR = 1:32 ou 3%

• Les maladies communes des adultes – f=1:100 → RR = 1:10 ou 10%

• RR baisse chez les parents de II degré et est similaire avec le risque de la population générale chez les parents de III degré.

• Le risque de récurrence d’une anomalie congénitale isolée chez parents de I degre est 3-5%

U.M.F IAŞI

B) RISQUE GENETIQUE EN MMF

• RR peut augmenter > 5% :

– Dans une famille : plusieurs personnes affectéesEx. Fentes labio-maxilo-palatines

– un enfant malade = RR 4%

– 2 enfants malades = RR 10% (la famille a une PG >)

– Le malade a une forme grave de maladieEx. Fente labiale unilatérale = RR 2,5 %

– fente labiale bilatérale = RR 6%

– (le malade a > gènes du risque)

• Le malade appartient au sexe rarement affecté (dans ce cas sont nécessaires plusieurs gènes de susceptibilité)

Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie)

• homme malade → risque 5,5% garcons; 2,4% fillettes• femme malade→ risque 19,4% garcons; 7,3% fillettes

Ex.2: coronarophatie (les femmes font rarement la maladie –effet protecteur des oestrogènes);

– les enfants d’une femme malades ont RR plus grand que les enfants d’un homme malade.

• Le couple est consanguin (ont plusieurs gènes de risque communs)

U.M.F IAŞI

II - LES ANOMALIES CONGENITALES

Les anomalies congénitales (AC):

– Changements (anomalies) morphologiques (structurales) d’un organe ou d’une région anatomique,

– Produites par des troubles du développement prénatal (des erreures de morphogénèse),

– Présentes a la naissance, évidentes (depistées) ou non dans cette pèriode.

A) Fréquence des AC

• fréquence grande: 3-5% n.n.

• conséquences graves,– 25% AC → handicape physique, sensoriel ou mental majeur.

• cause fréquente de morbidité et mortalité infantile: – 25% AC → décés en première année de vie; – 20% AC → décés <10 ans

• des frais importants

AC = problème majeur de la santé publique.

Impliquent : prophylaxie et diagnostic précoce.

B) La classification des AC

• Classification pathogénique des AC – d’après la nature de l’erreur de la morphogénèse:

1/ malformations congénitales2/ dysruptions congénitales3/ déformations congénitales

4/ dysplasies congénitales

• Importance de la classification: L’estimation correcte du prognostic et du risque génétique.

1/ Malformations congénitales (MC)

• MC se produisent précoce 15-60 journées du développement i.u

= la période de l’organogénèse (“embriophaties”)

• MC peuvent MC peuvent êêtretre isoleisoleéés s un seul organun seul organee affect affectéé → causes multifactorielles → causes multifactorielles → → RR petit (2-3%) RR petit (2-3%)

multiples multiples ≥ ≥ 2 organes → causes vari2 organes → causes variableables: s: chromosomiques, monogchromosomiques, monogééniques; niques; teratogteratogèènes nes → RR ≠ 2-50%. → RR ≠ 2-50%.

1/ Malformations congénitales (MC)

• MC = AC produites par un procéssus primaire, intrinsèque et précoce de morphogénèse anormale.

• La structure primordiale de l’organe – Ne se forme pas normalement– Les tissus sont normaux par une :

• Différenciation incomplète (ex., syndactilie, DSV );

• Différenciation anormale (ex., polydactilie).

D. incomplète

2/ Dysruptions congénitales (Dr.C)

• Dr.C = AC produites par la destruction secondaire, extrinsèque et tardive (“foetophatie”) d’une structure foetale formée normalement. – ex., amputations digitales– Des brides amniotiques → troubles de la circulation → nécrose

→ résorbtion → la destruction des structures normales.

• Causes nongénétiques: agents extrinsèques (ischémie, infections, brides amniotiques)

• RR ~ nul

3/ Déformations congénitales (Df.C)

• AC de forme ou position d’une partie/région du corps produite tardivement (“foetophaties”) par la compression et la déformation d’une structure foetale formée normalement.– ex., le pied bot

• Causes multifactorielles: – extrinsèques: la limitation de l’espace utérin (uterus petit/ malformé,

gémélarité, oligohydramnios) → compression → déformation;– intrinsèques (rares): inabilité du mouvement (foetus grand,

anomalies /maladies du SNC ou musculaires) → compression → déformation + arthrogripose.

• Prognostic – bon (peuvent être réversibles a la fin de la compression ± traitement orthopédique)

• RR – parfois petit

4/ Dysplasies congénitales (Dp. C)

• AC déterminées par l’organisation anormale des cellules des tissus (dyshystiogénèse).

• Des effets dans toutes les structures où se trouve le tissu. – dysplasies ectodermales– dysplasies squelettiques (ex., achondroplasie)

• Causes: mutations monogéniques

• RR → grand (25 – 50%)

STRUCTURE embryonnaire

NORMALE

Structure embryonnaire ANORMALE

N

AN

OM

AL

IES

CO

NG

EN

ITA

LE

S

ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză

4/ Dysplasies congénitales (Dp. C)

C) LA CLASSIFICATION CLINIQUE DES AC

1/ AC isolées: erreure unique et localisée

2/ AC multiples: erreures multiples

3/ L’identification: AC unique ou multiple? • diagnostic complet et correct,• pronostic,• conseil génétique correct

1/ Anomalies Congénitales1/ Anomalies Congénitales I Isoléessolées

uniquesuniques = une seule anomalie; ex., DSA = une seule anomalie; ex., DSA

complexescomplexes = plusieures anomalies, dans un seul organ = plusieures anomalies, dans un seul organee::

ex., DSA+DSVex., DSA+DSV

ssééquencquencéesées = une anomalie = une anomalie primaireprimaire qui d qui déétermine secondaire termine secondaire dd’’autres anomalies; autres anomalies;

exex : : S. PIERRE - ROBIN S. PIERRE - ROBIN

= = hypoplasie de la mandibulehypoplasie de la mandibule → → fente palatinefente palatine + + gloglosssoptosesoptose

Sequence Pierre Robin

2/ ANOMALIES CONGENITALES MULTIPLES

• Des syndrômes pluri-malformatifs = une combinaison spécifique des ACM corrélées étio-pathogénique

• sdr. chromosomiques (sdr. Down)

• sdr. monogéniques (sdr. Marfan)

• sdr. tératogènes (sdr. de l’alcoolisme foetal)

• Des associations pluri-malformatives = association fréquente des ACM noncorrélées étio-pathogénique

• association VATER - anomalies Vertébrales, Anales, Trachéo-Oesofagiennes, Rénales

• Des anomalies congénitales multiples = des combinaisons fortuites des AC fréquentes

• Malformation cong. cardiaque + pied bot ou cryptoorchydie.

3/ LES CAUSES DES ANOMALIES CONGENITALES

– Non-génétiques (tératogènes) ~ 5%– Génétiques (mutations) ~ 45%– Inconnues ~ 50%(des facteurs génétiques non identifiés jusqu’à maintenant)

Importance pour prophylaxie et conseil génétique (III)

Les causes Non-génétiques des AC

• Agents teratogènes environementaux (~ 4%)

[biologiques, chimiques, physiques]

+• L’état physiologique/ pathologique de la mère (~ 1%)

Total ~ 5% !!!

• N’importe quelle femme / enceinte doit:

– Connaître– Eviter

THALIDOMIDE

Agents Agents ttéératogènesratogènes

PHOCOMELIE

Les causes Non-génétiques des AC

• Les effets d’un agent tératogène dépendent de:

- la période gestationelle,

- nature et dose,

- les expositions concomitentes,

- la susceptibilité génétique de la mère et foetus.

L’horaire embryonnaire avec une vulnérabilité maximale

15 journées 60 journées

Les causes Non-génétiques des AC

• Agents biologiques (2%):

– Toxoplasmose

– Others: Treponema

– Rubéole

– Citomegalie v.

– Herpes simplex v.

– L’identification des infections prénatales par le test TORCH

• Agents chimiques (2%):

– ALCOOL ETHYLIQUE– Les anticonvulsivants

(traitement de l’épilépsie)– Les inhibiteurs d’ECA (tratm. HTA)– rétinoïdes ± antimycotiques (tratm. dermatologiques)– androgènes/progéstatives

synthétiques (tratm. Iminence de avortement)– des anticoagulants (cumariniques)– litium (tratm. des psychoses)– cytostatiques– streptomycine, tétracyclines– Les cigarettes

Les causes Non-génétiques des AC

• Agents physiques:

• Radiations ionisantes• Hypertémie prolongée• Conformation utérine

• Etat maternel (1%):

• physiologique:

- AM > 35 de ans

- état de nutrition:

- déficit protéique.• (2) Etat pathologique:

- déficit en acide folique

- diabète sucré (hyperglycémie),

- épilépsie (anticonvulsivants)

- phénylcétonurie.

Les causes Génétiques des AC

• ~ 45%• Des anomalies chromosomiques non équilibrées• Mutations monogéniques (RR – grand)• L’hérédité multifactorielle (RR – petit)

n’importe quel enfant avec AC doit faire

consultat. génétique

explorations génétiques

conseil génétique