Cytokines et chimiokines (généralités) - assim.refer.org · - 1980 - 1990 : Les techniques de...

Pr. Franck PagèsLaboratoire d’Immunologie Biologique

HEGP, Paris

Cytokines et chimiokines (généralités)

2010

Les cytokines et leurs récepteurs

- La communication est nécessaire à la cohésion et à l’adaptation dessystèmes cellulaires face à leur environnement.

- Les cellules échangent des informations par des contacts membranaires et des médiateurs solubles

- Les médiateurs solubles utilisés par le systèmes immunitaire sont représentés en particulier par :

interleukinesfacteurs de croissancechimiokines

Les cytokines

Cellules T régulatricesCellules T régulatrices

Cellules présentatrices d ’antigènes

Cellules présentatrices d ’antigènes

Effecteurs cytotoxiquesEffecteurs cytotoxiques

Cellules tumoralesCellules tumorales

ex : réponse immunitaire anti-tumorale

D’après G. Million. Insitut Pasteur

cellule dendritique

D’après A. Vallet


interleukinesfacteurs de croissancechimiokines

Définition :

- Les cytokines : terme introduit par Cohen et coll. en 1974

regroupent les anciens termes de lymphokines et monokines

- Produites par des lymphocytes, des monocytes/macrophages, et d’autres

types cellulaires, à destination essentiellement des cellules immunitaires

ex : IL-6

Propriétés communes :- Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable- Production spontanée relativement réduite- Essentiellement mise en jeu lors d’une activation cellulaire- Action à très faible concentration (pg/ml)


Historique :

- 1957 : mise en évidence de l’interféron de part son activité biologiqueanti-virale (surnageants)

- début 1980 : Les techniques de biochimie permettent la purification de ces molécules

- 1980 - 1990 : Les techniques de biologie moléculaire et de génie génétique permettent le clonage et la production des cytokines.

lignées dont le développement est dépendant d’une cytokine

développement d’Ac monoclonaux (après 1975)

. dosages quantitatifs Tests ELISA- 1980 - 2000 : . FACS intra-cellulaire

. Elispots


Historique :

- 1981 : IFNα première cytokine administrée chez l’Homme (IL-2 en 1985)

. Antiviral treatment of chronic hepatitis B virus infection . I. Changes in viral markers with interferon combined with adenine arabinoside. J Infect Dis. 1981 Jun;143(6):772-83

. Human leukocyte interferon in therapy of patients with urinary bladder papillomatosis, breast cancer , and melanoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1981;101(3):317-23

- 2010 : plus d’une centaine de cytokines et molécules apparentées ont étérépertoriées.

outils thérapeutiques maladies inflammatoiresmaladies auto-immunescancers…….



La dernière née des CYTOKINES IL-37

Nold MF, Nold-Petry CA, Zepp JA, Palmer BE, Bufler P, Dinar ello CA.

IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity. Na t Immunol. 2010 Nov;11(11):1014-22.


Différences entre cytokines et hormones ?

cytokines = messagers du système immunitaire hormones = messagers du système endocrine.

cytokines -> système complexe

Sources Cibles Activité Mode d’action

Cytokines Produites par plusieurs types cellulaires (dont les lymphocytes et/ou les monocytes)

Nombreuses cibles dont les cellules hématopoïétiques

Large spectre d’activité (pléïotropie) et redondance

ParacrineAutocrineJuxtacrineEndocrine

Hormones Produites par un seul type cellulaire spécialisé

Spécificité vis à vis d’une cellule cible principale

Essentiellement unique

Endocrine

D’après J.M. Cavaillon. «Les cytokines », édition Masson.


FAMILLES DE CYTOKINES

Colony-Stimulating Factor Interleukines

IL-1 IL-35….

TNFsIFNs

Chimiokines

Famille Cys-Cys

Famille Cys-X-Cys

GM-CSF G-CSF M-CSFEPO, TPO, …

plutôt produits de façon constitutiveimpliqués dans l’hématopoïèse

activité anti-virale

parenté structurale

propriétés chémoattractantes


- Structure : pas d’homologie de structure qui permettent de les regrouper dans une même famille, excepté pour certaines d’entre-elles

Classification Groupe Structure secondaire Cytokines 1 4 hélices α, chaîne

courte IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IFN-γ, M-CSF, GM-CSF

1 4 hélices α, chaîne longue

IL-6, LIF, oncostatine M, CNTF, IL-10, IL-11

2 Longue chaîne β plissée

TNF, et molécules apparentées IL-1, IL-1RA, TGFβ, IL-18

3 Courte chaîne α/β chimiokines 4 Structure en mosaïque IL-12

NB : plus grandes d’homologies observées pour leurs récepteurs.

hélice alphaliaisons hydrogènesparallèles à l'axe de l'hélice

feuillets bêta


cytokines avec 4 hélices αααα, chaîne courte

(Y. Jacques, Dijon 2003)


- Mode d’action des cytokines : action de proximité +++ (≠ hormones)

(Le cours de Janis Kuby, Ed. Dunod)

(très peu de cytokines)ex IL-6


• Propriétés des cytokines :

- Pléiotropie

- Redondance

- Synergie

- Antagonisme

- Induction de cascades

IL 6

Lymphocytes B

Dégradation

AnticorpsCartilage

CSF Monocytes

Cellules nerveuses

Fièvre

Hypothalamus

Protéines de la phase aiguë

Foie(hépatocytes)

Lymphocytes T

Os

Résorption

Tueurs

IL 6

Lymphocytes B

Dégradation

AnticorpsCartilage

CSF Monocytes

Cellules nerveuses

Fièvre

Hypothalamus

Protéines de la phase aiguë

Foie(hépatocytes)

Lymphocytes T

Os

Résorption

Tueurs


- Pléïotropie :capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires diverses (ex : IL-6)

IL-6


- Redondance :

IL-2IL-4IL-5

Prolifération

activée

- Synergie :

L’effet combiné de deux cytokines est

sup. à l’addition de l’effet de chacune

IFN γ +++

- Antagonisme :


IFN γ +++IFN γ +++

ex : différenciation Th1 versus Th2

Th1/ Th2 ……….Th17

- Induction de cascades : l’action d’une cytokine sur une cellule cible induitla production d’une/plusieurs cytokines qui à leur tour peuvent amenerd’autres cellules cibles à produire d’autres cytokines


activée

IFN γ +++ IL-12

activée

IFN γ +++TNFIL-2,…

-> constitution de boucles rétro-activesamplificatrices ou inhibitrices.


Les récepteurs de cytokines

- Le monde des cytokines est constitué tant par des facteurs solubles

que par leurs récepteurs

- L’activité de la cytokine sur une cellule cible dépend de la représentation cellulaire (qualitative et quantitative) de son récepteur à la surface de la cellule.

- Ce profil d’expression est éphémère car les cellules modulent en permanence la qualité et la quantité des récepteurs de cytokines qu’elles expriment.

NB : Les cytokines participent à cette modulation en modulant l’expression de leur propre récepteur, et ceux d’autres cytokines.


Généralités

Expression différentielle de récepteurs de cytokines a u cours del’activation et la différenciation des lymphocytes T

LT Naïfs LT activés LT Mémoires

(Schluns et al Nature Rev immunol 2003)



• Les récepteurs de cytokine présentent des motifs communs dans leur structure primaire qui ont permis de les classer en familles

. Les récepteurs des hématopoïétines (classe I)

. Les récepteurs des interférons (classe II)

. Les récepteurs des TNF (classe III)

. Les récepteurs de la superfamille des Ig

. Les récepteurs des chimiokines



Les récepteurs des hématopoïétines (ou classe I) ++

Les récepteurs des interférons (classe II)

Les récepteurs des TNF (classe III)

Les récepteurs de la superfamille des Ig

Les récepteurs des chimiokines


les récepteurs des hématopoïétines (classe I) - motifs conservés

CCCC -> S-S intra-chaîneWS-X-WS -> liaison CK

R d’un grand nombre de cytokines

( J.M Cavaillon, les cytokines, ed. Masson)

IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15

IL-21IL-23IL-27GM-CSFG-CSFOSMLIFHormone de croissanceProlactine

les récepteurs des interférons (classe II)



- motifs conservés

CCCC -> S-S intra-chaîne

pas de motifs WS-X-WS

R d’un nombre croissant de cytokines

IFN-αIFN-βIFN-γ

IL-10IL-19IL-20IL-22IL-24IL-26IL-28IL-29


- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) :

1) Homodimères de la chaîne de liaison après fixation du ligand :

la chaîne va lier la cytokine et former un récepteur de faible affinité-> déclenche l’oligomérisation d’autres chaînes de même type-> récepteur de plus forte affinité

- activité tyr. kinase intrinsèque des chaînes-> transphosphorylation des résidus tyr

des parties intra-cyto. des récepteurs.-> transduction du signal

les tyr phosphorylées vont interagir avec des motifs SH2

de molécules adaptatrices ou effectrices (ex : MAP-kinases)

cytokine

P

PTYR

TYRSH2

signalex: G-CSF, GH, PRL, EPO


- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II) :

2) Multimères composés de 2 à 3 chaînes distinctes

. chaîne α de liaison de faible affinité avec la cytokine

. chaînes β et γ, reconnaissent le complexe [chaîne α + cytokine]

-> formation d’un récepteur de forte affinité-> transduction du signal

NB :. la chaîne α est spécifique de la cytokine et ne transduit pas de signal. la chaine β et γ n’est pas spécifique de la cytokine et transduit le signal


Les chaînes communes β et γ n’ont pas d’activité tyr-kinase intrinsèque

-> vont utiliser des Tyr-kinases cytosoliques

famille JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)

famille SRC (Src, Fyn, Lyn,…)

-> phosphorylation du récepteur

-> création de sites d’ancrage SH2

pour des molécules adaptatrices ou effectrices

ex : STAT activés par phosphorylation

secondaire à l’action des JAKdimérisation et translocation dans le noyau -> transduction du signal

- Mode d’action de ces récepteurs (classe I et II)


Sous familles des récepteurs de cytokines de classe I

avec des sous-unités de transduction de signal iden tiques

.sous-famille du récepteur du GM-CSF

.sous-famille du récepteur de l’IL-6

.sous-famille du récepteur de l’IL-2

(chaînes β et γ)


Sous-familles du récepteur du GM-CSF

Chaque cytokine se lie à la chaîne αspécifique de la cytokine (faible affinité)

Association non covalente à une chaîne βcommune

-> affinité accrue pour la cytokine-> transduction du signal par β

- Redondance IL-3 / IL-5 / GM-CSF :activent les monocytesdifférentiation des mégacaryocytesprolifération des éosinophilesdégranulation des basophiles

- Antagonisme IL-3 / GM-CSF : blocage car compétition pour un nombre limité de chaînes β


Sous-familles du récepteur de l’IL-6

IL-6R, IL-11R, LIF/OSM, CNTF

chaîne β commune = gp130

associé à une chaîne α

- Redondance et antagonismes


Sous-familles du récepteur de l’IL-2

IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15

chaîne γ commune


- Deux cytokines différentes présentant deux récepteurs distincts avec une chaîne commune peuvent recruter des voies de signalisation identiques

ex : chaîne γc commune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21)

Explique la redondance des cytokines +++

Stat 1 α/βα/βα/βα/β IFNγγγγ, IFN α/βα/βα/βα/β, IL-6, GH

Stat 2 IFN α/βα/βα/βα/β

Stat 3 IL-6, IL-11, G-CSF, IL-2, IL-10

Stat 4 IL-12

Stat 5 IL-2, IL-3, GM-CSF, EPO, TPO, PRL

Stat 6 IL-4

Induction par : STAT

Facteurs de transcription STAT induits par des cytokines

STAT (Signal Transducteur et Activators of Transcription)



- Une cytokine peut recruter plusieurs voies de signalisation différentesSTAT mais aussi des MAP-kinase, PI3 kinase, PLCγ, Vav, c-myc, Ras,….

ex IL-6-> peut exercer sur deux cellules différentes, des activités biologiques diverses (différenciation, activation prolifération,…), en recrutant des voies différentes

ex IL-18. activité pro-Th1 de l’IL-18 sur des lymphocytes T activés . activité pro-Th2 sur des lymphocytes naïfs.

Pourquoi la pleïotropie des cytokines ?

Formation de récepteurs de haute affinité et transduction du signal par :

1) HOMODIMERISATION : G-CSF, GH, PRL, EPO

2) HETERODIMERISATION :Chaîne commune : gp130 : IL-6, CNTF, LIF, OSM, IL-11βc : GM-CSF, IL-3, IL-5γc : IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21


Résumé :



Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++





le récepteur du TNF (classe III). TNF-RI constitutif (p55)

porte un « death-domain » transmet le signal de mort cellulaire

. TNF-RII inductible (p75) CD120brecrute de TRAF1 à TRAF6

-> active la voie NF-κB



Autre récepteurs de la classe III :

TNFα , Fas, Trail, Tweak, NGF

Sans death domain :

LTα, LTβ, CD40L, OX40L, AITRL, CD30L, 1BBL, CD27L, RANKL

TNFα produit par de nombreux types cellulaires (mono/ macrophages, mastocytes, lympho)

TNFβ lymphotoxine exclusivement produit par les lymphocytes Tactivés.

Ces deux cytokines agissent sur les mêmes récepteurs (R-TNFp55 et R-TNFp75)

TNF/TNFR1Fas/FasL



Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) ++






les récepteurs de la superfamille des Ig

- domaines Ig extracellulaires- domaine intracytoplasmique identique au TLRs= domaine TIR (Toll/IL-1Receptor)

ex : IL-1 récepteur

IL-18 récepteur

M-CSF récepteurC-kit récepteur

TRAF6

(Leucin rich repats)

IL-1R TLR

- Récepteurs sans activité tyrosine kinase : IL-1α, IL-1β, IL-18

- Récepteurs à activité tyrosine kinase : M-CSF, SCF, FLT3L, PDGF, EGFFGF, IGF, HGF, VEGF


Les formes solubles des récepteurs aux cytokines

(pour presque tous les récepteurs membranaires)

Autre élément de régulation

Action d’enzymes protéolytiques Epissage alternatif de l’ARNm(formes soluble de l’IL-6R, du TNF R type I et II) (formes solubles de l’IL-1RI et II, et de l’IL-6R)

. protégent et transportent la cytokine en augmentant sa demi-vie (IL-4, TNFa)

. inhibent la fixation et l’action de la cytokine sur son récepteur cellulaire (ex IL-1)

. ou au contraire amplifier le signal (IL-6)


ECTMIC

Clivage protéolytique

Ez

protéolytiques

ICTMECECTMICECTMIC

Clivage protéolytique

Ez

protéolytiques

ICTMEC

Epissage alternatif

TM

Epissage alternatif

TM

ex : TNF R de type I et II ex : l’IL-1RI et II

Les récepteurs solubles

Régulation de la signalisation intra-cellulaire



- La liaison cytokine-récepteur provoque l’activation de protéines régulant négativement la transduction du signal dépendante des cytokines.

- Famille des protéines SOCS (pour Suppressor Of Cytokine Signaling).

- 2 mécanismes principaux d’inhibition de la transduction du signal :

(i) ces protéines se lient à des TYR phosphorylées du récepteur et bloquent le recrutement et l’activation des molécules d’aval

(ii) ces protéines se lient à des tyr. kinases cytoplasmiques et les inactivent.

ex : SOCS-1 peut s’associer aux JAK kinases et inhiber leur activité


bloquentle recrutementde STAT

inactiventles JAK

Au final :

Système de communication essentiellement localComplexe ++

- grand nombre de molécules- pléïotropie, redondance, synergie, antagonisme, induction de cascades

- régulé en extra-cellulaire en particulier par les formes solubles des récepteurs et inhibiteurs sériques

- la séquence des évènements (quelles cytokines sont présentes dans l’environnement et dans quel ordre ont t-elles agi sur la cellule ?) influence la nature du message délivré à la cellule.

- le message délivré est fonction de la représentation des récepteurs àla surface des cellules

- il existe un/plusieurs niveaux de régulation intra cellulaire de l’activitébiologique des cytokines (SOCS, miRNA,…..)


-> Efficacité de la réponse (temps/espace/coordination des populations)-> Résolution de la réponse puis éventuelle mémoire immunitaire


-> Orchestration de la réponse- S’organise autours des grandes composantes de la réponse immunitaire

Réponse innéeinflammatoire

Réponse adaptativeimmunité humoraleimmunité cellulaire

-> coordination de la réponse (composants cellulaires)-> agencement des réponses dans le temps-> contrôle de la réponse

Innate and adaptive immunity

Imm

une

resp

onse

sin

tens

ity

CTLMemory

Time

• réponses à médiation cellulaire ou humorale (respectivement Th-1 et Th-2)

• réponses pro-inflammatoire et anti-inflammatoire

• activation et anergie lymphocytaire

Mais aussi :

• cytokines à activité anti-virale directe (Interférons) et les facteurs de croissance hématopoïétiques.

• chimiokines intervenant dans la migration des cellules de défense


-> Equilibre de la réponse


- Le « language » des cytokines :

- Exemples :

. la dichotomie Th1 /Th2

. La voie Th17

> Conséquences dans l’immunité anti-tumorale

Th1/Th2 et cancer

Le concept Th1/Th2

1986 :- Tim Mosmann et Bob Coffman individualisent deux populations lymphocytaires T CD4 possédant des profils distincts de sécrétion de cytokines

- Ils établissent un lien entre un profil de cytokines et une orientation fonctionnelle de la réponse immunitaire.

2010 : - Concept Th1/Th2 plus de 6 000 publications de recherche


IL-18

Th1Th1

Immunité à médiation cellulaire

Activité cytotoxique lymphocytaireActivation des macrophagesRéaction d’hypersensibilité retardéeProduction d ’IgG2a (souris)Élimination des pathogènes intra-cellulaires, virus, tumeurs

Immunité humorale

Prolifération, activation et différenciation des lympho BProduction d’IgG4, d’IgERéponse mucosale, production d’IgARéaction d ’hypersensibilité immédiateÉlimination des parasites

IL-2 IL-4 TNF IL-5IL-10 IL-6IFN−γ

IL-2

IFN-γγγγTNF-ββββ

IL-4

IL-5

IL-9

IL-13

IL-25

IL-12

Th0Th0

Th2Th2

ILILILIL----4444

IL-27 IL-23


Balance Th1-Th2 et contrôle de la leishmaniose cuta née murine

Lésions cutanées puis guérison

Balb/c

C57BL/6

Parasite(L. Major)

IL-4IL-10

IFNγ

rate

gg

rate

gg

Lésions cutanéespuis guérisonBalb/c

IL-12

Polarisation Th1 / Th2 : régulation de la réponse immune

Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle de l’Ag

Rôle de l’Ag :

Structure de l’Ag :particulaire (cellule, bactérie, virus, …..) Th1soluble (ex toxine) Th2

Nature de l’Ag :type de pathogèneconcentration de l’Ag si forte Th1

Nature de l’interaction CMH-peptide/TCR :forte affinité Th1

Polarisation Th1 / Th2

Monocytes

TLR1

TLR2

TLR4

TLR5

TLR8

Peptidoglycan (PGN), lipotechoic acidfrom gram + bacteria and mycobacteria

LPSRespiratory syncytial virus

Im CD11+ DC

TLR2

TLR1

TLR3Flagellin(gram+ and -)

dsRNA

Les composés bactériens qui lient les TLR sur les APC vont orienter Th1

par l’induction de NFκB -> transcription d’IL-12


-- SousSous--populations de populations de DCs DCs Th1/Th2Th1/Th2

-- MacrophagesMacrophages Th1Th1-- parfois Th2parfois Th2

-- Lymphocytes BLymphocytes B Th2Th2

Comment s’opère la différentiation Th1/Th2 : Rôle des APC +++

Type d’APC :


Comment s’opère la différenciation Th1/Th2 : Rôle des APC +++Différenciation des DC en sous-populations de DC (DC1, DC2) qui régulent la polarisation des T CD4



Rôle des Intéractions cellulaires : Notch/Notch ligands

Lehar M et al. Nature 2004

Th1 Th2


- B7-1 : signal neutre

- B7-2 : développement Th2

- ICOS : développement Th2

- OX40 : développement Th2

- 4-1BB : développement Th1

-- B7B7--11 : : signal neutre signal neutre

-- B7B7--2 : 2 : développement Th2 développement Th2

-- ICOS : ICOS : développement Th2développement Th2

-- OX40 : OX40 : développement Th2 développement Th2

-- 44--1BB : 1BB : développement Th1 développement Th1

Rôle des Interactions cellulaires : les molécules de costimulation

Lymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteurLymphocyte T CD4 Th1 Lymphocyte T CD4 Th1 effecteur

(Robinson, DS, Immunity 2002)


Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th1


Rôle des molécules solubles : les cytokines d’orientation Th2

??????????

IL-4 produite par les NK-T, les mastocytesmais non produite par les APC

Rôle probablement déterminant des interactions cellulaires :-> Jagged-Notch (Amsen D et al, Immunity 2007)

-> voie de signalisation Wint (interaction Β catenin - TCF1)(Yu Q et al, Nat Immunol 2009)

Autres cytokines promotrices de la voie Th2TSLP, IL-25, IL-33

(Paul WE et al, Nat Rev Immunol 2010)

Voies de signalisation Th1 et Th2 sur les T CD4

sont recrutés pour les Th1 :des protéines particulières qui seront phosphorylées

STAT1STAT4 va induire le facteur de transcription T-bet

sont recrutés pour les Th2 :IL-4 induit STAT6 qui induit le facteur de transcription GATA-3GATA3 et STAT5 vont induire l’IL-4

Concept récent :le facteur de transcription RUNX oriente - la différenciation des T DP vers le phénotype CD8- l’acquisition d’un potentiel cytotoxique- inhibe GATA-3alors que GATA-3 oriente vers la différenciation CD4. ensuite GATA-3 orientera vers la voie Th2

(Taniuchi I et al, Nat Rev Immunol. 2009:106-15. Review)

(F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)


( F.Y. Liew. Nature reviews/Immunology 2001)


antagonisme Th1 et Th2

IFNγ -------------] Th2

IL-4 -------------] Th1

Th1 : CXCR3, CCR5

Th2 : CCR3, CCR4, CCR8++ si activés

Récepteurs de chimiokines différents Th1 et Th2


Implication en Cancérologie

Exemple : cytokines Th1/Th2 et cancer

IFN-γ(gated CD3+/CD8+)

(Sheu BC J. Immunol 2001)

TIL

PBMC

IL-5(gated CD3+/CD8+)

ex : polarisation Th2 des TILs des cancers du col utérinmauvais pronostic

IFN-γ bon pronostic

(Tartour E et al. JNCI 1998)


rec+ rec-


Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs Th1 est de bon pronostic

fréquence de récidive

(Galon J et al. Science 2006)

Les cytokines et leurs récepteursLes cytokines et leurs récepteurs

Cancers du colon : la présence au site tumoral de marqueurs de l’immunité adaptative est de bon pronostic

Medium220

Low70

High1370

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps

CD8/survie sans récidiveP<0.0001

pleine tumeur

Medium220 )

Low70

High1370)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps

CD8/survie globaleP<0.0001

pleine tumeur

Th1/Th2 et cancer

Vingt ans après …

- les lymphocytes T régulateurs, les TFH

- orientation fonctionnelle Th-17, Th9, Th22, ……

Colgan J et al. Nature Immunology 2006


. nombreuses populations régulatrices

1) T reg CD4/CD25 constitutif/GITR/FOXP3

TGFβ membranaire et secrété

2) TR1 CD4/CD25 induites par l’IL-10 et IFNα3) TH3 (phénotype mixte)

4) T reg CD8 (Vβ5.1)-CD1d/gp180 des cellules epith.

Les lymphocytes T régulateurs (voir cours ultérieur)


Weaver CT et al. Immunity 2006

- Voie distincte de l’axe Th1/Th2

- Facteur de transcription RORγt (retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt)

- IL-23 importante pour la survie et l’expansion des Th17

-IFNγ et l’IL-4 inhibent l’axe Th17+++

- Activité pro-inflammatoire

l’orientation fonctionnelle IL-17 (Th17)

Les cytokines et leurs récepteurs Modèle EAE : l'Encéphalite dite allergique expérimentale(SEP)IL-12 : IL-12p35+ IL-12p40IL23 : IL12p40+IL23p19

Stokinger B et al; Curr Opin Immunol. 2007 Jun;19(3):281-6.

IL-23

+

IL-17

L’orientation fonctionelle Th9

- Induite par l’IL-4 et le TGFβ- Produisent de l’IL-9- Pourrait être différente de la voie Th17(Nowak EC et al, Immunology 2010)


L’orientation fonctionelle Th22

Lymphocytes TFH- expression de Bcl6 et production IL-21 (mais non spécifique des TFH !)- fournit un signal de coopération aux lymphocytes B- favorise le changement de classe des Ig (switch) dans les centres germinatifs.

- Produisent de l’IL-22 (mais pas d’IL-17 ou d’IFNg)- expriment des récepteurs de homing pour la peau(Duhen T et al, Nature Immunol 2009; Trifari S et al, Nature Immunol 2009)

orientation Th1 orientation Th2

orientation Th17

orientation Th9

orientation Th22

Plasticité des TCD4

(review : Bluestone JA, Nat Rev Immunol 2009)

orientation TFH



Les chimiokines

Les récepteurs :

CXC-R (6) lient les chimiokines α de type CXC (1 à 16)CC-R (11) lient les chimiokines β de type CC (1 à 28)

C3XC-R (1) lient la chimiokine CX3CL1XCR1 lie les C chimiokines (XCL1, XCL2)

Les chimiokines

Les sous-familles de chimiokines :

8 à 10 kDa protéine présentant entre 20 et 80% d’homologie

- CXC (αααα chimiokines)- CC (ββββ chimiokines)

Exceptions -CXXXC (CX3CL1)

- C (XCL1, XCL2)

Les chimiokines

Les CC chimiokines ( ββββ chimiokines)

C

C C

C

CCR1 CCR2 CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7 CCR8 CCR9 CCR10

CCL3,5CCL9/10CCL14,15CCL16,23

CCL2,7CCL12,13CCL16

CCL5,7,8CCL11,24,25(eotaxine)CCL13,15

T cut

CCL27,28

CCL25

CCL1

CCL19,21

CCL17,22

CCL3,4,5CCL8,14

CCL20

MonoTH2Treg

TnaifDcmatB

DcimB

MonoDcimTH1NK

Mono`TactDCImEosNK

BasoMonoTactDcimNKact

BasoTH2Eos

TactTH2BasoDCNK

Astro

CCR11 lie CCL8 et CCL13

Les chimiokines

CC chimiokines ( ββββ chimiokines)

Les chimiokines

Les CXC chimiokines ( αααα chimiokines)

CX

C

C

CXCR1 CXCR2 CXCR3 CXCR4 CXCR5 CXCR6

CXCL6,8

CXCL1,2,3

CXCL5,6,7

CXCL8 CXCL4,9

CXCL10,11 CXCL12 CXCL13 CXCL16

Neutrophiles

TH1NK

MONOBT restingDC mat

BCD4Fh

TCD16+

ELR sequenceELR+

ELR-

CXC CHEMOKINES

angiogéniques

angiostatiques

Les chimiokines

Rôle de l’expression des récepteurs de chimiokines :

1) orientation géographique différente : « activité chimiotactique »

2) conséquences cellulaires : activité non chimiotactique

Les chimiokines

T naifs

CCR7, CXCR4

TH1

CXCR3 repos et activéCCR5

TH2

CCR3CCR8++ si activésCCR4

T reg

CCR8++,CCR4

T activé

CCR5

T helperfor B cells

CXCR5/CD57

Récepteurs aux chimiokinesLes chimiokines

marqueurs phénotypiques de sous-populations lymphocytaires Troutage différents des populations

• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son ré cepteur

- Modification de la forme de la cellule

polymérisation de l’actine (modifications du cytosquelette)

- Adhésion aux parois endothéliales

augmentation d’expression/induction d’intégrines

- Activation des cellulesex : dégranulation des PN et macrophagesex : augmentation de la cytotoxicité des T CD8 et des NK

augmentation de Fas-Ligand (action de CCR5 qui lie Rantes)

- Modification du profil d’expression de récepteurs aux cytokines et

chimiokines

Phase précoce (quelques secondes)

Les chimiokines

- Les récepteurs deviennent partiellement/totalement insensiblesà une nouvelle stimulation par un ligand.

. secondaire à une « désensibilisation » du récepteurpar phosphorylations des récepteurs par des GRKs(G-protein-coupled receptor kinases).

. secondaire à une internalisation

Phase plus tardive :

• Conséquences de la liaison de la chimiokine sur son ré cepteur

Les chimiokines

- Certaines chimiokines peuvent avoir une activité agoniste sur certains

récepteurs et antagonistes pour d ’autres.

Ex : CCL11 est agoniste pour les récepteurs CCR3 et CCR5 et antagoniste pour CCR2.

Les 3 ligands agonistes de CXCR3A (CXCL9,CXCL10 et CXCL11) ont également des propriétés

d ’antagonistes vis à vis du récepteur CCR3.

- Suivant sa concentration dans le milieu, une chimio kine peut présenter des

activités antagonistes ou agonistes :

Ex : Dans les conditions physiologiques, CXCL8 participe au recrutement des neutrophiles. Mais

les souris transgéniques pour CXCL8 ont une réaction inflammatoire diminuée.

CCL5 à faible dose stimule le chimiotactisme des lymphocytes T tandis qu’à des concentrations

élevées, elle active la prolifération et la production de cytokines par ces cellules.

Les chimiokines

Cytokines et chimiokines (généralités) - assim.refer.org · - 1980 - 1990 : Les techniques de...

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