Cours n°7 Régulation de la glycémie, diabète et cétogenèse

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Ronéo 4 –UE 8 – Cours 7

UE8 : Nutrition

Pr Cavé

Lundi 15 Octobre 2018 de 13h30 à 15h30

Ronéotypeur / Ronéoficheur : Lauranne AMOROSO et Nermine JABALLAH

Cours n°7 – Régulation de la glycémie,

diabète et cétogenèse

La professeure n’a pas souhaité relire la ronéo, ni même nous donner sur clé les diapos actualisées,

soi-disant sur Moodle (section UE1 Signalisation ou le métabolisme de l’information) alors qu’il

y manque la dernière partie du cours. Nous en avons déduit que cette dite-partie n’était pas à

connaître, même si la professeure a précisé qu’elle lui « tenait à cœur ». Vous la trouverez en fin de

ronéo, sur la base de ce qui a été dit en cours et des diapos de l’an dernier.

La professeure demande de bien comprendre signalisation, régulation et résistance à l’insuline +++

Ce cours est en lien avec le cours 3 d’UE1 sur la signalisation et la régulation de la glycémie.

Lexique :

Cys = Cystéines

Tyr = Tyrosine

Ser = Sérine

GK = Glucokinase

TA = Tissu Adipeux

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Sommaire

I. Rappels sur la glycémie

II. Système digestif et régulation de la glycémie

A. Les incrétines

B. Le proglucagon et peptides dérivés

C. Le mécanisme d’action de la GLP-1

D. La régulation de la GLP-1

III. Pathologies de la régulation de la glycémie

A. Le diabète

Généralités

Les enfants diabétiques

B. Diabète de type I

Physiopathologie

Cétogenèse et devenir des corps cétoniques

Mécanismes intervenant dans la régulation de la glycémie

Cétogenèse et diabète de type I

Traitement du diabète de type I : l’insuline

C. Diabètes monogéniques

D. Diabète de type II

Epidémiologie

Le syndrome métabolique

Génétique du diabète de type II

E. Complications à long terme du diabète

F. Obésité, diabète et cancer

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Correction du petit exercice sur les mutations de l’insuline dans les diabètes de la petite enfance, donné en UE1 lors du cours 3 « Signalisation et régulation de la glycémie » :

1) Les mutations ne sont pas réparties au hasard. D’une part, elles modifient la répartition des Cys

le long de la molécule d’insuline, donc la répartition des ponts disulfures. Or la rupture d’un

seul pont disulfure entraîne l’inactivation de l’insuline. D’autre part, les mutations à la fin du

signal peptide et au début du C-peptide empêchent le clivage correct du précurseur de l’insuline,

et donc encore une fois conduisent à la production d’une protéine anormale. L’insuline est

incapable d’assurer sa fonction de régulation de la glycémie, d’où la survenue d’un diabète

insulino-dépendant.

2) La maladie dont il est question est de transmission autosomique dominante (un seul allèle

muté). On devrait donc avoir au moins 50% d’insuline fonctionnelle malgré tout, produite par

l’allèle non muté. Pourtant ce n’est pas le cas, parce qu’on a ici affaire à une maladie dite de

surcharge : la protéine anormale ne peut pas sortir, elle reste dans les îlots et, par accumulation,

détruit ces mêmes îlots qui deviennent alors incapables de synthétiser l’insuline normale. On a

donc un diabète insulino-dépendant (cf. suite du cours).

I. Rappels sur la glycémie

Pour rappel, les valeurs normales de glycémie sont :

A jeun : comprise entre 4 et 6 mmol/l,

En post-prandial (2h) : inférieure à 8 mmol/l.

Il est essentiel de réguler cette glycémie car le glucose est la source d’énergie circulante rapidement

utilisable pour tous les tissus. En particulier, il est la seule source d’énergie pour le Système Nerveux

Central (SNC) et les globules rouges.

En cas de jeûne prolongé, le cerveau pourra toutefois utiliser une autre source d’énergie à partir des

corps cétoniques. Une hypoglycémie est délétère pour les tissus consommateurs exclusifs de glucose. Elle peut ainsi conduire à une perte de connaissance voire un coma.

Il existe un certain nombre de facteurs de régulation de la glycémie notamment des facteurs

hormonaux : insuline, glucagon et adrénaline. Plus récemment, un autre moyen de régulation de la

glycémie a été découvert et s’effectue par le système digestif.

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II. Système digestif et régulation de la glycémie

A. Les incrétines

Après un repas, on observe un pic de sécrétion d’insuline

consécutif à un apport massif en glucose. Chez un sujet normal,

pour une même quantité de glucose, la réponse insulinique suite à

une administration par voie orale est 2 à 3 fois supérieure à celle

d’une injection en intraveineux.

Cela suggère une participation du tractus gastro-intestinal à la

régulation de la glycémie.

Ce différentiel est appelé : effet incrétine.

L’effet incrétine se traduit par l’amplification de la sécrétion

d’insuline induite par les hormones sécrétées par le tractus gastro-intestinal.

Il s’agit d’hormones peptidiques d’origine intestinale qui vont participer à la diminution du taux de

glucose quelques minutes après un repas.Elles sont sécrétées / produites à partir des mêmes précurseurs que le glucagon.

L’effet incrétine est très rapide. Il s’agit d’un signal d’alerte donné par le tractus intestinal à l’organisme prévenant de l’arrivée massive de glucose dont il faudra se charger.

B. Le proglucagon et peptides dérivés

Le glucagon est synthétisé dans les cellules α des îlots de Langerhans pancréatiques, sous sa forme

immature : le proglucagon. Après maturations post-traductionnelles « tissus spécifiques », le

proglucagon donne du glucagon par des clivages protéolytiques. L’enzyme capable de faire ce

clivage est la prohormone convertase (PC).

Dans le pancréas, il s’agit de la prohormone convertase 1,

Dans l’intestin et le cerveau, l’arsenal enzymatique n’est pas le même. Il n’y a pas de

prohormone convertase 1 mais une prohormone convertase 2. Cette enzyme est également

capable de cliver le proglucagon mais pas au niveau des mêmes acides aminés. Elle ne va donc

pas produire les mêmes molécules. De ce clivage, va naitre une protéine qui n’est pas produite

par le pancréas : la GLP-1 (Glucagon Like Peptide -1). Cette protéine est responsable de la

majorité de l’effet incrétine.

La GLP-1 est un petit peptide sécrété par le cerveau et l’intestin (cellules L de l’Iléon) après un

repas. Il va être reconnu par des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à une protéine

Gαs. La liaison ligand/récepteur entraine une production d’AMP cyclique avec une activation de la

PKA.

NB :Cette protéine emprunte ainsi la même voie de signalisation que le glucagon. Pourtant elle va

avoir un effet contraire et permettre la sécrétion d’insuline. En effet, la GLP-1 a un objectif de diminution de la glycémie.

C. Le mécanisme d’action de la GLP-1

La GLP-1 exerce ses effets sur différents tissus :

Les îlots de

Langerhans

Au niveau des cellules β, GLP-1 :

Permet de potentialiser la sécrétion de l’insuline en augmentant l’effet

inhibiteur du glucose sur le canal potassique (ATP dépendant) et en

favorisant l’exocytose / sécrétion de l’insuline médiée par le calcium,

Agit comme un facteur de croissance sur les cellules β. GPL-1 augmente la

prolifération des cellules tout en inhibant leur apoptose.

Au niveau des cellules α, la GLP-1 va dans le sens d’une opposition à la

sécrétion du glucagon.

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L’estomac GLP-1 induit un signal de ralentissement de la vidange gastrique. Ce

ralentissement va entrainer un effet satiétogène.

Le cerveau

L’intestin envoie un signal nerveux au cerveau via son système entérique. Le

cerveau va alors sécréter sa propre GLP-1 qui va également jouer un rôle

satiétogène

NB : Ces tissus possèdent tous des récepteurs à GLP-1. C’est ce qui leur confère la capacité à

répondre à ce signal.

Pour résumer : je favorise la résorption du glucose par les tissus et je limite les apports car je

signale à mon organisme que j’ai assez mangé.

D. La régulation de la GLP-1

Les effets de la GLP-1 sont

importants mais extrêmement fugaces.

L’effet incrétine est transitoire car la demi-vie de la GLP-1 est faible (inférieure à 2 minutes).

En effet ce peptide est très

rapidement dégradé par la

DiPeptidyl Peptidase IV (DPP-IV)

le rendant inactif. L’objectif est

d’arrêter la signalisation après le

repas.

NB : Ce schéma résume également

le paragraphe précédent.

Chez les diabétiques de type II, l’effet incrétine est fortement diminué. Cela signifie qu’après

une prise alimentaire le sujet diabétique n’est pas capable de façon aussi importante que le sujet normal de sécréter de l’insuline pour réguler sa glycémie.

Il existe différents axes de recherches pharmacologiques pour le traitement du diabète de type II.

L’un d’eux s’intéresse à la DPP-IV. Deux possibilités sont ainsi envisagées pour restaurer l’effet incrétine :

Analogues aux incrétines résistants à l’enzyme de clivage,

Ou des inhibiteurs de DPP-IV.

III. Pathologies de la régulation de la glycémie

A. Le diabète

Généralités

Le diabète ou diabète sucré est une maladie métabolique qui se caractérise par une surproduction de

glucose par le foie et, en parallèle, une sous-utilisation du glucose par les autres organes.

On aboutit ainsi à une hyperglycémie chronique.

Différents critères, basés sur la glycémie, existent pour diagnostiquer un diabète. La glycémie est

mesurée à deux reprises à jeun. Si elle est supérieure à 7 mmol/l pour les deux tests alors il s’agit

d’un élément diagnostic en faveur d’un diabète.

En deuxième intention, il est possible de pratiquer un test de tolérance au glucose (administration du

glucose par voie orale) pour pousser l’organisme dans ses « retranchements ». Une glycémie

supérieure à 11 mmol/l indique également un diabète.

Le diabète est une maladie extrêmement fréquente. Elle se déclare généralement après 40 ans et

concerne plus particulièrement les hommes.

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Il existe 4 sous identités de diabètes avec des fréquences et des physiopathologies variables. Historiquement, on distingue :

1. Diabète secondaire - Il intervient dans le cadre d’une autre pathologie. Il peut être lié par

exemple à des effets iatrogènes (non traité dans le cours).

2. Diabète de type 1, insulino-dépendant. Il a une incidence très faible, inférieure à 1% et

représente entre 10% et 15% des diabètes. Il a une base auto-immune et se déclare pendant

l’enfance (cause immunologique).

3. Diabète de Type 2, non insulino-dépendant. Il a une incidence de 4% et représente entre 85%

et 90% des personnes atteintes du diabète. C’est une maladie métabolique dont les bases sont

une insulino-résistance avec un facteur prédisposant qui est le surpoids.

4. Diabète de type monogénique. Il s’agit d’une forme familiale du diabète qui apparait avant 25

ans. Il a une incidence entre 1% et 2%.

Les enfants diabétiques

L’analyse épidémiologique réalisée sur 370 enfants atteints de diabète montre que :

Quelques cas concernent des diabètes monogéniques (1%),

Quelques cas concernent également des diabètes de type II (étude réalisée aux Etats-Unis avec

un problème grandissant de surpoids liés aux sujets jeunes),

La majorité des cas (88% - 327 enfants sur 370) sont des diabètes de type I auto-immun.

B. Le diabète de type I

Le diabète de type I est peu fréquent avec une origine auto-immune. Il se déclare dans la petite enfance, entre 6 ans et 10 ans.

Le diabète de type I est lié à la dégradation des cellules β des îlots de Langerhans. La dégradation de ces îlots entraine une absence de sécrétion de l’insuline.

La physiopathologie

La physiopathologie du diabète de type

I est ainsi liée à l’absence d’insuline.

La survenue de ce diabète est

extrêmement brutale. Les principaux

signes d’alerte qui amènent au diagnostic sont :

Polyurie et soif permanente,

Amaigrissement,

Fatigue,

Douleurs abdominales.

Comment relier ces symptômes avec l’absence d’insuline ? L’insuline possède des propriétés

métaboliques. Elle intervient sur trois compartiments : les glucides, les lipides et les protéines.

Action sur le métabolisme des glucides

L’insuline est une hormone de mise en réserve et induit une hypoglycémie après le repas (en réponse

à une hyperglycémie). Elle limite la production de glucose par le foie et favorise sa mise en réserve

sous forme de glycogène. Elle favorise également l’entrée du glucose dans les tissus utilisateurs.

Dans le diabète de type I, il n’y a plus de sécrétion d’insuline. Ainsi le foie, quelque soit les quantités

de glucose environnantes, continue à produire du glucose et à le déverser dans la circulation. La

production de glucose n’est donc plus régulée. En parallèle, il y a une mauvaise captation du glucose

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par le foie et les tissus insulino-dépendants (muscles et tissus adipeux) pour le mettre en réserve ou

l’utiliser. La résultante est une hyperglycémie.

Hyperglycémie production inappropriée et absence de captation du glucose.

Une concentration élevée en glucose se retrouve ainsi dans le sang et dépasse le seuil de réabsorption

rénale. C’est pourquoi il y a présence de glucose dans les urines chez les enfants diabétiques. C’est la

glycosurie (en situation physiologique il n’y a pas de glucose dans les urines).

Cette sortie du glucose se fait via une diurèse osmotique. Le glucose va être éliminé avec l’eau et des

électrolytes.

On aboutit ainsi à un cercle vicieux. Les enfants urinent beaucoup, ils sont donc déshydratés et ont

besoin de boire pour compenser. Dans certains cas, la déshydratation va être telle qu’on peut assister

à un coma hyperosmolaire.

Action sur le métabolisme des acides gras

Le manque d’insuline va également avoir des répercussions sur le métabolisme des acides gras avec

une lipolyse importante. Ces acides gras vont être libérés dans la circulation et vont pouvoir servir de

substrats pour la synthèse des acides cétoniques.

La production de ces acides cétoniques peut conduire à des comas acido-cétosiques. Ce coma

constitue souvent une entrée brutale dans la maladie lorsque les autres signes précurseurs n’ont pas

été décelés.

En situation normale après un repas, le foie va être

capable de cataboliser des acides gras par β-oxydation

pour former de l’acétyl-CoA.

L’entrée dans le cycle de Krebs de l’acétyl-CoA

nécessite la présence en concentration suffisante

d’oxaloacétate pour que le cycle fonctionne

(production d’énergie et recyclage du coenzyme A).

L’oxaloacétate n’est pas consommé dans le cycle de

Krebs.

Lors d’un jeûne (arrêt de l’alimentation pendant plus

de 12h), les acides gras continuent à être dégradés dans

le foie pour fournir de l’énergie. Toutefois dans cette

situation, le pool d’oxaloacétate n’est plus suffisant

pour incorporer correctement l’acétyl-CoA dans le

cycle de Krebs. En effet, l’oxaloacétate est consommé

pour réaliser la néoglucogenèse. Il y a donc une

déviation de l’oxaloacétate vers la production de glucose dans le foie.

Le cycle de Krebs ne va pas pouvoir fonctionner

correctement et le coenzyme-A ne va pas pouvoir être

recyclé dans le foie.

Ainsi, une voie de dérivation métabolique va se mettre

en place pour l’utilisation de l’acétyl-CoA. C’est la

cétogenèse.

L’acétyl CoA formé lors de l’oxydation des acides gras n’entre dans le cycle de Krebs que si

dégradation des lipides et des glucides sont équilibrées. Il y a une interaction extrêmement

forte entre ces deux métabolismes. C’est ce qui fait dire que « les graisses ne brûlent que sur le feu des sucres » car l’oxaloacétate a pour origine le glucose (formé lors de la glycolyse).

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La cétogenèse et le devenir des corps cétoniques

La cétogenèse va permettre l’exportation des acétyl-CoA vers d’autres cellules où le cycle de Krebs

sera capable de les oxyder. Il s’agit d’une voie physiologique mise en place dans une situation de

jeûne où il y a besoin d’une néoglucogenèse importante.

Les produits de cette cétogenèse sont : l’acétoacétate, l’acétone et le 3-hydroxybutyrate. Seuls

deux d’entre eux possèdent une fonction cétone mais dans la mesure où ils sont interconvertibles, ils

ont été regroupés sous l’appellation « corps cétoniques ».

En effet, l’acétoacétate peut perdre de façon spontanée un CO2 et former de l’acétone. La

transformation de l’acétoacétate en β-hydroxybutyrate est, quant à elle, catalysée par une enzyme mitochondriale : la β-Hydroxybutyrate déshydrogénase. Elle agit avec un coenzyme, ici le NAD

+.

La biosynthèse des corps cétoniques se fait dans la mitochondrie des hépatocytes. Le substrat est

l’acétyl-CoA, produit par la dégradation des acides gras.

La première étape débute par la

réaction de 2 acétyl-CoA pour

former une molécule à 4

carbones : l’acétoacétyl-CoA.

Cette réaction est catalysée par

l’enzyme β-cétothiolase et

permet la libération d’un

coenzyme A.

L’acétoacétyl-CoA va ensuite

agréger un autre acétyl-CoA via

l’enzyme HMG-CoA

Synthétase. Cette réaction va

former une molécule à 6

carbones : le 3-Hydroxy-3-

Methyl-Glutaryl-CoA.

Enfin, l’enzyme HMG-CoA lyase libère un acétyl-CoA pour former le corps cétonique acétoacétate. Cet acétoacétate pourra ensuite donner de l’acétone et du β-Hydroxybutyrate.

NB : Le HMG-CoA est un précurseur commun avec le cholestérol. C’est également le précurseur des

isoprènes pour les modifications post-traductionnelles qui permettent d’ancrer RAS à la membrane.

Le foie produit les corps cétoniques mais il n’est pas capable de l’utiliser. Ils vont donc être utilisés

dans les tissus périphériques. On va ainsi observer la conversion périphérique des corps cétoniques.

Cette conversion débute avec

le β-Hydroxybutyrate qui va

donner de l’acétoacétate via

l’enzyme β-hydroxy-butyrate

désyhydrogénase. Cet

acétoacétate, en présence de

succinyl-CoA et de succinyl-

CoA transférase, va être

capable de reprendre un

coenzyme A pour donner de

l’acétoacétyl-CoA et du

succinate.

L’enzyme succinyl-CoA

transférase n’est pas exprimée

dans le foie. C’est la raison

pour laquelle le foie ne peut

pas utiliser les corps

cétoniques.

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L’acétoacétyl-CoA donne ensuite, via l’enzyme β-cétothiolase deux molécules d’acétyl-CoA. Elles

pourront enfin entrer dans le cycle de Krebs par l’intermédiaire de l’oxaloacétate car il n’y a pas de néoglucogenèse dans les tissus périphériques.

Pour résumer,

1- Dans le foie, les Acyl-CoA proviennent de la dégradation des acides gras libres apportés par le

sang. Ces acides gras vont être oxydés pour former de l’acétyl-CoA. Normalement, l’acétyl-

CoA rentre dans le cycle de Krebs. Mais ici, l’organisme a besoin de former du glucose via la

néoglucogenèse. L’acétyl-CoA est ainsi dérivé vers la voie de synthèse des corps cétoniques.

Ces corps cétoniques diffusent ensuite très librement dans le sang.

2- Dans le sang, il y a une transformation des corps cétoniques en acétone, molécule très volatile.

Il y a donc beaucoup de pertes / excrétions au niveau des poumons et des urines.

NB : L’acétone a une certaine odeur. Elle est responsable de la mauvaise haleine au réveil suite à

une période de jeûne.

3- Ces corps cétoniques arrivent enfin dans les tissus extra-hépatiques. Ils vont pouvoir reformer

de l’acétyl-CoA qui va entrer dans le cycle de Krebs. C’est ainsi un moyen de pourvoir en

énergie les tissus extra-hépatiques lorsqu’ils ne sont pas alimentés correctement en glucose.

Pendant les périodes de jeûne, il y a aussi une production d’acyl-CoA dans les tissus périphériques.

Ils vont passer dans le sang. Les acides gras libres vont ensuite pouvoir rejoindre le foie pour servir

de substrats pour produire les corps cétoniques.

Il s’agit d’une boucle importante à jeun. Dans cette situation, l’organisme manque de glucose.

Il faut donc subvenir aux besoins en énergie des tissus. Dans la majorité des cas, cette énergie sera

apportée par les acides gras. Mais il existe des tissus qui ne sont pas capables d’utiliser les acides

gras comme le cerveau. Le cerveau va donc capter autant que possible le glucose puis il puisera sa

source d’énergie dans les corps cétoniques.

Les mécanismes intervenant dans la régulation de la glycémie

Jusqu’à 60h, sans apport extérieur, l’organisme est capable de maintenir la glycémie. Le maintien de la glycémie est assuré par différents mécanismes hiérarchisés dans le temps.

1. Le premier qui intervient est la glycogénolyse hépatique. Le glycogène est mis à profit pour produire du glucose jusqu’à épuisement des stocks.

2. La néoglucogenèse prend ensuite le relai en présence de substrats provenant de la lipolyse et

de la fonte musculaire. (NB : il y a aussi une participation croissante de la néoglucogenèse rénale).

3. Dans le même temps, on va avoir une augmentation de la cétogenèse. Cela va permettre aux

tissus exclusivement consommateurs de glucose, tel que le cerveau, de trouver une source

d’énergie et de limiter la néoglucogenèse (car lorsqu’on produit du glucose avec des lipides on a une fonte musculaire très importante).

Dans des conditions physiologiques, la production des corps cétoniques reste modérée et régulée car

il y a une sécrétion basale d’insuline.

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La cétogenèse et le diabète de type I

Dans les diabètes de type I, il y a une

carence totale d’insuline. Le glucose est

présent en grande quantité mais il n‘est pas

utilisable par les cellules. La cétogenèse est donc considérablement amplifiée.

Au niveau des tissus adipeux, qui font

partis des tissus insulino-sensibles, la lipase

hormono-sensible ne va plus être inhibée

par l’insuline. On va ainsi avoir une

lipolyse importante. Les acides gras libres

vont passer dans la circulation et arriver au niveau du foie.

Il en résulte une augmentation de l’acétyl-

CoA au niveau du foie. En parallèle, celui-

ci continue à réaliser la néoglucogenèse car

elle n’est plus stoppée par l’insuline.

Ainsi, on aboutit à un important déséquilibre entre les métabolismes lipidique et glucidique.

Les acétyl-CoA vont donc partir vers la voie de synthèse des corps cétoniques. Ces corps cétoniques

vont passer dans la circulation et pouvoir servir de source d’énergie au cerveau. Toutefois, ces corps

cétoniques ont également pour effet de faire baisser le pH sanguin (acide). Cette baisse du PH peut conduire à un coma acido-cétosique.

Le traitement du diabète de type I : l’insuline

Le traitement du diabète de type I est très contraignant. Il consiste en une injection d’insuline

plusieurs fois par jour. Les patients doivent constamment suivre leur glycémie et adapter leur

insuline.

C. Diabètes monogéniques

(La prof a insisté sur le fait qu’elle n’allait pas insister sur cette partie du cours.)

Ces diabètes sont des maladies mendéliennes : ils viennent de la mutation d’un seul gène, qui très

souvent, contrôle la sécrétion ou la production d’insuline. On distingue historiquement :

Les MODY (Maturity Onset Diabetes in Young) : ils surviennent avant l’âge de 25 ans. Le

malade a généralement au moins une personne atteinte dans sa famille, ce qui signe l’origine

génétique de ces maladies. Les gènes qui ont été mis en évidence comme responsables codent

essentiellement soit pour des facteurs de transcription qui vont jouer sur la sécrétion d’insuline

(défaillants dans 65% des MODY, accompagnés ou pas d’une atteinte extra-pancréatique), soit

surtout pour la GK, enzyme très importante pour médier l’entrée et la séquestration du glucose

sous forme de glucose 6-phosphate dans les cellules (défaillante dans environ 22% des MODY).

Le diabète néonatal ou de la petite enfance : il est lié à un certain nombre d’anomalies. On

retrouve des anomalies qui vont jouer sur la genèse du pancréas (le développement pancréatique

ne se fait pas bien, le pancréas est trop petit voire carrément pas développé du tout), ou bien sur

des gènes importants pour la sécrétion insulinique (dans le schéma qui suit, chaque étoile

correspond à une protéine dont une mutation a été démontrée dans un diabète – ex KIR6 et

SUR, GK de manière mixte avec les MODY, etc.).

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D. Diabète de type II (à connaître +++)

La fréquence et le nombre de patients atteints par ces diabètes sont beaucoup plus importants que les

autres, c’est même un réel problème de santé publique.

Le diabète de type II est extrêmement différent du diabète de type I, à la fois par la population

touchée, ses modalités de survenue (le plus souvent asymptomatique au début, sa découverte est

fortuite, contrairement à la survenue brutale du diabète de type I), et sa physiopathologie. En effet,

cette dernière est d’origine métabolique : elle résulte d’une résistance à l’insuline.

Epidémiologie

Le diabète de type II est en énorme augmentation dans la population mondiale, et ce de manière

presque parallèle à une épidémie d’obésité (d’où le terme de « diabésité » utilisé par certains), chez

l’adulte comme chez l’enfant, dans les pays développés comme dans les pays en voie de développement.

Cette maladie associe facteurs génétiques et

environnementaux. Pendant des années, la

sélection s’est faite sur la base de la disette,

du manque alimentaire (d’où de nombreuses

hormones hyperglycémiantes : glucagon,

cortisol, etc. mais une seule hormone

hypoglycémiante : l’insuline). En moins

d’un siècle, la balance s’est complètement

renversée : on s’est retrouvé dans une

situation d’abondance alimentaire, sans que

l’organisme n’ait eu le temps de s’adapter à

ce changement, de se protéger, d’où une

certaine fragilité face à ces maladies (4% de

la population français touchée, 9% de la

population mondiale).

Le syndrome métabolique

A côté de ce diabète, est apparu un nouveau syndrome, reconnu officiellement par l’OMS en 1998 :

le syndrome métabolique ou syndrome X. Il associe un certain nombre d’anomalies métaboliques

(obésité abdominale, hypertriglycéridémie, HDL-Cholestérol bas, hyperglycémie à jeun) et, est en quelque sorte une maladie précurseur, préclinique d’autres maladies comme le diabète de type II.

En particulier l’hyperglycémie à jeun peut être définie comme un syndrome prédiabétique : elle est associée à une résistance à l’insuline qui est à la base du diabète de type II

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La résistance à l’insuline

Chez un sujet atteint de diabète de type II (ou d’un autre syndrome métabolique), on observe deux

phénomènes qui ne devraient physiologiquement pas coexister :

une élévation de la glycémie à jeun (ce qui signe une production de glucose par le foie),

des taux élevés d’insuline après une nuit de jeûne.

Or, normalement, l’insuline et l’hyperglycémie sont des inhibiteurs puissants de la production

hépatique de glucose. La seule façon d’expliquer ce paradoxe est de se dire que l’insuline ne

fonctionne pas correctement. Elle est partiellement inefficace. Elle est toujours produite, mais

n’entraîne pas les effets qu’on attendrait d’elle aux doses normales (on a une diminution de la

réponse des tissus aux doses physiologiques d’insuline). D’où une notion de résistance à l’insuline.

Sur le plan tissulaire : fois, muscles et TA

Pour rappel, le récepteur à l’insuline est un récepteur à activité tyrosine-kinase activant deux voies

aval principales, la voie de la MAPK et la voie de la PI3K-PKB/AKT, cette dernière étant celle à

l’origine des actions métaboliques de l’insuline.

Quand on a une résistance à l’insuline, ces voies de transduction du signal ne fonctionnent plus.

L’insulino-résistance s’exprime sur les trois tissus majeurs de réponse à l’insuline : le foie, le TA et

le muscle.

Au niveau du foie, la production de glucose continue même lorsque ce n’est pas nécessaire. Au

niveau des muscles, l’absorption du glucose ne se fait pas correctement. Il reste en dehors de la

cellule, et est donc totalement inutilisable. Cela se traduit par un manque énergétique, compensé par

l’organisme par une augmentation des AG libres au niveau du TA.

Mais chez les sujets obèses, la quantité et le fonctionnement du TA sont modifiés. Première

modification : l’infiltration du TA par les macrophages (cellules de l’inflammation d’origine

hématopoïétique) est anormalement élevée (on passe de 10% de macrophages dans un TA normal à

environ 40% en cas d’obésité). Cet infiltrat macrophagique génère un environnement pro-

inflammatoire par la sécrétion de signaux de l’inflammation, notamment de TNFα (cytokine pro-

inflammatoire). Deuxième modification : dérèglement de la fonction endocrine du TA.

Physiologiquement, le TA sécrète des adipokines (leptine et adiponectine). Une synthèse anormale

de ces molécules chez le sujet obèse participe à la perturbation du métabolisme de l’insuline. Enfin,

on observe également une augmentation de la concentration sanguine en acides aminés(détaillée

un petit peu plus loin).

Sur le plan moléculaire : le RT- du récepteur à l’insuline

En situation physiologique, la signalisation

de l’insuline exerce un rétrocontrôle sur sa

propre action. L’IRS est central dans cette

régulation de par les phosphorylations qu’il

peut subir soit au niveau des Tyr

(phosphorylations activatrices), soit au

niveau des Ser (inhibitrices). En effet,

l’IRS activé entraîne à son tour l’activation

de la PI3K et de la MAPK, elles-mêmes

entraînant les différentes actions de

l’insuline. En même temps, ces kinases

phosphorylent et activent des Ser-kinases,

en particulier IKKβ (cf. cours sur les

cancers : cette protéine est altérée dans

certaines leucémies) et JNK, qui vont

permettre le découplage récepteur/IRS.

PTP1β, une Tyr-phosphatase, achève ce

travail d’inhibition en enlevant les

phosphorylations activatrices sur les Tyr.

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Cet aspect est important à comprendre, parce c’est celui qui va être dysfonctionnel dans le cas d’une

insulino-dépendance. Trois mécanismes pathologiques se mettent ainsi en place chez les sujets obèses :

a) Conséquences de l’augmentation des AG libres :

L’Acyl-CoA exerce aussi un certain niveau de signalisation : il active la PKCθ capable de

phosphoryler les Ser de l’IRS, donc de l’inactiver. On a donc une transmission d’un signal anormal

qui augmente le découplage récepteur/IRS, et donc empêche le signal de l’insuline d’être transduit

dans le TA. C’est un cercle vicieux, car l’insuline devenant non fonctionnelle aux doses normales, le

TA comprend qu’il faut libérer encore plus d’AG, donc le signal insuline passe encore moins bien, et ainsi de suite.

b) Conséquence de l’environnement pro-inflammatoire :

Lorsque le TNFα sécrété par les macrophages se fixe sur son récepteur, il entraîne l’activation des

kinases inhibitrices de l’IRS : IKKβ et JNK. A nouveau, on se retrouve avec un RT- de l’insuline en

absence de signal insuline. Pour faire fonctionner le circuit, on a donc besoin de doses d’insuline supérieures aux doses physiologiques.

c) Conséquences de l’augmentation des AA libres :

Les sujets obèses possèdent un pool

augmenté d’AA qui sont alors libérés en

plus grande quantité dans la circulation

sanguine. Les AA ramifiés en particulier ont

un effet sur une molécule normalement

activée en réponse à la signalisation insuline

en aval de la PKB/AKT et importante dans

la production protéique : mTOR.

En effet, une arrivée massive d’AA fait savoir à la cellule qu’elle peut les utiliser pour produire des

protéines de manière significative. Problème : l’activation de mTOR est comprise par la cellule

comme provenant du signal insuline. La cellule interprète l’activation de mTOR comme une hypersignalisation de l’insuline, et va donc mettre en place son RT-.

Encore une fois, quand l’insuline arrive, son RT- est déjà activé, il faut donc des doses plus élevées

pour qu’elle fasse effet.

La physiopathologie du diabète de type II

On part d’une tolérance au glucose

normale. Au bout d’un certain temps, en

présence de facteurs de l’obésité par

exemple, la sensibilité à l’insuline

commence à diminuer. Cette résistance à

l’insuline se traduit par les mécanismes

décrits plus hauts.

Lorsqu’on injecte du glucose, autrement dit

lorsqu’on prend un repas, la réponse par la

glycémie post-prandiale augmente, car les

doses d’insuline physiologiques sécrétées

ne pas capables de « faire leur travail » de

régulation de la glycémie.

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Face à cette hyperglycémie, les cellules β des îlots de Langerhans pancréatiques, tout à fait normales

(contrairement au cas du diabète de type I), compensent en sécrétant de l’insuline.

Cela explique aussi que les sujets présentent des taux d’insuline élevés alors qu’ils sont à jeun.

L’insuline est présente, elle fonctionne pendant un certain temps, un temps que l’on qualifiera de

« boîte noire » pendant lequel la personne est simplement atteinte du syndrome métabolique qu’est

l’hypersécrétion d’insuline.

Dans le diabète de type II, l’îlot est « en

détresse », il arrive à un point, souvent après

plusieurs années, où il ne réussit plus à

compenser, d’où une décompensation

diabétique.

La résistance à l’insuline n’est pas une

insuffisance en insuline mais une mauvaise

réponse à une insuline fonctionnelle. Lorsque

les cellules pancréatiques se retrouvent dans un

état « d’épuisement », on entre dans un

phénomène cliniquement parlant : le diabète de

type II.

Le diabète de type II se définit donc à la fois par

une résistance à l’insuline, ET par l’incapacité

des cellules β à compenser cette résistance.

Génétique du diabète de type II

Il est clair que l’obésité est un facteur causal du diabète de type II au niveau épidémiologique.

Pourtant, au niveau individuel, tous les obèses ne développent pas de diabète de type II. Et tous les

diabétiques ne sont pas obèses non plus. Car en réalité, la maladie est au carrefour de

l’environnement (conduites comportementales : alimentation, sédentarité…) et de la génétique

(réponse de l’individu à son environnement).

Dans le cas du diabète de type II, on se doute depuis longtemps de cette composante génétique de par

l’observation non pas d’une transmission mendélienne (des parents diabétiques ne donneront pas

forcément naissance à un enfant diabétique), mais d’agrégats familiaux. C’est une maladie

polygénique, c’est-à-dire qui dépend de nombreux facteurs à l’origine de réponses moins adaptées

que d’autres à un environnement donné. C’est ce qu’on appelle la susceptibilité familiale.

Cette susceptibilité est étudiée par études pangénomiques ou GWAS. Il s’agit en fait d’une SNP-

array (cf. UE1) mais à l’échelle du génome entier et d’une population importante. On compare ainsi

le génome de deux populations homogènes en tout point (âge…), mis à part que l’une est constituée

de diabétiques, et l’autre de sujets qui ne déclarent pas la maladie (sujets contrôles). Par

biostatistiques, on confronte la fréquence allélique des SNP entre ces deux groupes.

Les variants trouvés dans le diabète de type II correspondent aux gènes de codage de la sécrétion

d’insuline par les cellules β du pancréas. Notamment par exemple KCNJ11 qui code pour KIR6

(unité-canal importante pour la sécrétion de l’insuline). Certaines mutations soit de KIR6 soit de

SUR donnent des diabètes néonataux. Mais ici les GWAS ont permis de mettre en évidence des

polymorphismes, tout à fait compatibles avec une vie sans diabète, mais qui donnent une

susceptibilité au diabète de type II car la réponse à l’insuline se fait, mais un tout petit peu moins

bien (disons à 95% au lieu de 100%). Dans des conditions physiologiques, on n’a aucune traduction

clinique. Mais si on pousse l’îlot à sécréter de l’insuline, ceux à 95% s’épuiseront plus vite. D’autant

plus si on a un autre polymorphisme associé, comme un variant pour la GK. On a donc des fragilités

sur les circuits métaboliques de sécrétion pancréatique d’insuline, et donc un risque plus élevé de

développer un diabète de type II chez certaines personnes par rapport à d’autres.

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E. Complications à long terme du diabète

Le diabète est une maladie grave par ses complications :

Rétinopathies => cécité ++

Néphropathies => insuffisance rénale

Neuropathies

Athérome => nécroses et amputations

Nécessité d’un suivi dans le soin pour éviter que le diabète ne s’aggrave.

F. Obésité, diabète et cancer

Il a été mis en évidence des associations entre obésité, diabète de type II et risque de

développer certains cancers, sans forcément de liens de causalité mais des facteurs de risque commun (dérèglement de la balance énergétique, TA inflammatoire etc.).

On distingue quand même un

facteur de causalité entre diabète de type

II et cancer au niveau de deux

récepteurs : le récepteur à l’insuline et

l’IGFR (médiateur de la croissance de

beaucoup de tissus). Ces deux

récepteurs se ressemblent tellement

qu’il y a possibilité d’obtenir des

liaisons croisées. A doses normales,

chaque récepteur agit individuellement.

Mais en situation pathologique d’hyper-

insulinémie compensatoire, l’IGFR va

aussi être activé par l’insuline bien que

son affinité soit faible.

On obtient donc une augmentation des effets mitogènes de l’insuline, qui, associée à une hyper-

expression d’IGFR dans beaucoup de cancers, favorise la prolifération cellulaire, et donc est soit un

facteur favorisant de l’apparition d’un cancer, soit un facteur de mauvais pronostic si le cancer est

déjà installé.

Bien connaître signalisation, régulation, et résistance à l’insuline !!!

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Cours n°7 Régulation de la glycémie, diabète et cétogenèse

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