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DFGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2

MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux

Pr DJERADA

S3 – 09/09/2021 BUJAK Ilona & SCHOLER Solène

Correctrice : AYED Melinda

COURS N°2 : LE SYSTEME DOPAMINERGIQUE :

I : SYSTEME DOPAMINERGIQUE : DEFINITIONS ET HISTORIQUE

Les catécholamines sont des dérivés de la tyrosine. On y retrouve la dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline.

Ce sont des médiateurs du système sympathique. La tyrosine est toujours le précurseur de ces médiateurs. De

plus, nous pouvons dire que la dopamine va jouer différents rôles.

La tyrosine se transforme en DOPA

(dihydroxyphénilalanine) par la tyrosine

hydroxylase, laquelle se transforme en dopamine

par la DOPA décarboxylase. La dopamine quant à

elle peut se transformer en noradrénaline, dans les

neurones adrénergiques, par le biais de la

dopamine -hydroxylase. Pour finir, la

noradrénaline se transforme en adrénaline, dans la

médullosurrénale, grâce à la phényléthanolamine

N-méthyl transférase.

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La dopamine est l’un des principaux neurotransmetteurs, qui va cibler une famille de récepteurs : les D1 (D1 &

D5) et les D2 (D2, D3 & D4) → On les a regroupés car ils fonctionnent à peu près pareil.

Sur le schéma ci-dessus, on aperçoit que la vésicule fait entrer du calcium et active un flux électrique. Ces 2

derniers vont décharger la vésicule au niveau de la fente synaptique. La dopamine va alors rencontrer ces

récepteurs. Le restant de dopamine va être dégradée par une enzyme comme la catécho-o-méthyltransférase

(COMT) ou par la mono-amine-oxydase (MAO).

Le fait de dégrader la dopamine par ces enzymes va libérer des récepteurs. Si on bloque ces enzymes, on va

augmenter la concentration de dopamine et donc son activité.

L’autre partie de la dopamine, elle, va être recaptée pour être réutilisée une 2ème fois au niveau du SNC et

périphérique.

(Pas nécessaire de l’apprendre)

Les récepteurs qui sont proches de D1-like se retrouvent au niveau du SNC, des reins, du cœur et des vaisseaux

et D2-like sont principalement tous au niveau du SNC. Les D2-like bloquent l’adénylate-cyclase, tandis que les D1-

like l’activent.

Historique :

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Avant 1949, on effectuait des recherches sur l’allergie concernant les antihistaminiques. En cherchant, on s’est

intéressés à une famille de médicaments qui agissent sur l’allergie. On n’avait pas une bonne connaissance des

antihistaminiques car ils touchaient le système acétylcholine et ceux qu’on ne connaissait pas à l’époque. Cela

provoquait un effet anesthésiant et sédataient les patients. On a alors créé le premier antipsychotique : la

chlorpromazine par Laborit. Cela a fait baisser la mortalité (1 à 2% de la population psychotique)

→ Effet sur le système dopaminergique

En 1952, Delay et Deniker travaillent sur les effets des états d’agitation. Au début on appelait ces traitements des

neuroleptiques car ils avaient des effets moteurs et bloquaient la motricité. D’autres traitements qui ciblent moins

la dopamine ont étés découverts : les antipsychotiques modernes.

→ Si on résume, l’activité principale antipsychotique passerait par la dopamine.

En 1955, il y a une révolution dans la prise en charge des psychoses ce qui a permis une diminution des camisoles,

internements et lobotomies.

II. MEDICAMENTS DU SYSTEME DOPAMINERGIQUE

(Très important, à bien connaître)

Il existe deux types de médicaments : les dopaminergiques qui vont favoriser l’activité du système et les

antidopaminergiques.

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Directs Indirects

Dopaminergiques

= Agonistes

- Périphériques :

Dopamine

- Centraux : L-DOPA,

apomorphine,

ropinirole

= On fait tout pour que le

système dopaminergique soit

activé

- Diminuent le

catabolisme (IMAO-B)

- Diminuent la recapture

(méthylphénidate)

- Augmentent la

mobilisation vésiculaire

(amphétamines qui

peuvent augmenter le

ratio x1000)

= Augmentation de dopamine

Antidopaminergiques

= Antagonistes

- D2 (antipsychotiques,

neuroleptiques)

- Antiémétiques ciblent le

récepteur à la dopamine

au niveau de l’aera

postrema puis captent

les alcaloïdes

Ex : lors de l’activation des

alcaloïdes au cours d’une

chimiothérapie, cela provoque

nausées et vomissements, qui

ont pour but de protéger le

cerveau. Pour bloquer ces

vomissements et que la

chimiothérapie continue, on

prescrit des antiémétiques.

- Diminuent la synthèse

de la dopamine, en

inhibant l’enzyme qui

transforme la DOPA en

dopamine

- Diminuent le stockage

vésiculaire, comme la

réserpine, même si on

ne l’utilise plus trop. Elle

vide les stocks de

dopamine

- Diminuent la libération,

comme le GHB (drogue

du violeur) qui

provoque des pertes de

mémoire

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III. DOPAMINE ET SYSTEME NERVEUX CENTRAL

• Les récepteurs GABA et glutamate représentent la majorité des récepteurs, le GABA étant plutôt

inhibiteur et le glutamate excitateur. L’alcool et les benzodiazépines agissent sur les récepteurs GABA et

provoquent une anxiolyse.

• L’acétylcholine (Ach) est le médiateur du système parasympathique qui va jouer un énorme rôle.

• La sérotonine gère l’émotion, l’humeur, l’éveil, le sommeil ; d’ailleurs ça sera la cible dans les psychoses,

la dépression et les migraines.

• La dopamine intervient dans la motricité d’une façon importante, au niveau du locus niger ou la voie

nigrostriatal (voie qui gère la motricité et déclenche le mouvement). Un individu possédant un défaut au

niveau de cette voie aura un défaut de motricité comme la maladie de Parkinson. Un défaut au niveau de

l’émotion ou de la cognition entraîne une psychose comme la schizophrénie se manifestant par des

problèmes de réflexion (illogique), délires, hallucinations, propos incohérents et pour finir un retrait sur

soi.

Ne pas confondre la psychose qui vient en partie d’une hausse de la dopamine, tandis que la dépression est une

absence de sérotonine.

Pour traiter la dépression il faut augmenter la sérotonine et pour une psychose il faut donc baisser l’activité

dopamine et un peu celle de la sérotonine.

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IV. PRINCIPALES VOIES DOPAMINERGIQUES

En bleu = projection du système dopaminergique

La voie nigrostriée contient les commandes motrices et autour (en bleu sur le schéma) est la voie

mésocorticolimbique. La petite partie au niveau de l’hypophyse s’appelle la voie infundibulaire. La voie

mésolimbique sert à contrôler la psychose en y bloquant la dopamine, ce qui fait que les antagonistes ne peuvent

pas s’arrêter. Ceux-ci vont alors se diriger vers la voie nigrostriatale et bloqueront le rôle bénéfique de la

dopamine qui est la motricité. Ceci engendrera des effets indésirables plus ou moins graves.

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Dans la psychose, d’autres systèmes interviennent (système NMDA, sérotoninergique). Des antipsychotiques à

retenir : chlorpromazine, clozapine, olanzapine, risperidone et halopéridol. Les anciens agissent beaucoup plus

sur D2 et les modernes beaucoup moins. Ils ont un profil moins agressif sur la motricité, par contre ils bloquent la

sérotonine.

Des récepteurs modernes sont dits « atypiques » car ils ciblent d’autres récepteurs que D2 contrairement aux

« typiques » qui ciblent préférentiellement les récepteurs D2.

Circuit de récompense : sensation de plaisir (ex : manger, activité sexuelle).

Ce système est très affaibli par les drogues (alcool, amphétamines, sucres), ça détend la personne et l’emprisonne

par le plaisir continuel de renouvellement l’expérience de la consommation, provoquant ainsi chutes, somnolence

et fatigue. Ces drogues vont avoir un potentiel addictogène (ex : addiction aux opioïdes qui vont bloquer GABA et

ainsi libèrent la dopamine au niveau du système de récompense).

Le système de récompense est activé grâce à la dopamine. On utilise surtout la voie mésocorticolimbique pour

faire monter la dopamine, mais surtout l’aire tegmentale ventrale : provoque la sensation de plaisir. La dopamine

occupe la place centrale du système mais pas seulement : caféine, cannabis, nicotine etc…

→ Se méfier des nouvelles drogues de synthèse.

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V. EFFETS INDESIRABLES

A cause des antagonistes comme les antipsychotiques, on traite la psychose mais on se dirige vers un syndrome

parkinsonien. Le blocage de la dopamine au niveau mésocorticolimbique limitera les dégâts et les hallucinations

du patient, mais en contrepartie bloquera le rôle bénéfique de la dopamine en entrainant des blocages

musculaires.

Plus loin, cela perturbera la dopamine au niveau infundibulaire. A ce niveau, cela bloquera la libération de

prolactine puisque la dopamine et la prolactine agissent de façon contraire. Ce qui veut dire que lors d’une

psychose, le traitement consistant à baisser la dose de dopamine entraîne à l’inverse une libération massive de

prolactine. Cette dernière provoque des gynécomasties.

Ex : C’est utilisé lors d’un accouchement pour que la mère ait des montées de lait rapides surtout si c’est par

césarienne.

→ Pour conclure, les voies mésocorticolimbiques et mésolimbiques sont les voies principales des symptômes de

la psychose. Les symptômes dits « productifs » sont ceux d’hallucinations et d’agitations et les symptômes dits

« négatifs et cognitifs » sont ceux du repli sur soi et du désintérêt.

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VI. MALADIE DE PARKINSON

Fonctionnement :

La voie nigrostriée est impliquée dans la

motricité : si cette voie est altérée et que

de la dopamine est présente à l’intérieur,

le patient aura alors des symptômes

parkinsoniens. Tous les médicaments qui

bloquent le fonctionnement utile au

niveau de cette voie vont avoir des effets

indésirables parkinsoniens.

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- Libération de glutamate déclenchant le processus avec libération d’acétylcholine qui va directement au

niveau de la voie nigrostriée pour déclencher l’activité motrice. Le GABA monte vers les centres moteurs

sous contrôle de la dopamine.

- Glutamate, acétylcholine et GABA bloquent la motricité.

- Dopamine bloque le blocage = active la motricité et déclenche le mouvement.

- Acétylcholine + dopamine → les deux sont très importants, on parle d’équilibre en fonction des besoins.

- Glutamate et GABA sont stables

- Si pas assez de dopamine : la voie qui bloque, donc celle de l’acétylcholine, va être suractivée.

- Pour remettre la personne en mouvement : on donne de la dopamine

- La dopamine se dégrade très rapidement :

on donne alors un précurseur qui réussit à arriver quand même et bloque les enzymes

périphériques (synergie entre carbidopa et L-Dopa)

on peut aussi utiliser les anti-acétylcholine appelés anticholinergiques, qui sont des antisystème

parasympathique : en bloquant ce dernier, on renouvèle le mouvement

on peut aussi bloquer la recapture pour qu’il y ait assez de dopamine

on inhibe la dégradation de dopamine

Patient normal Patient atteint de la maladie de Parkinson

Chez un patient normal, il y a peu d’acétylcholine

et beaucoup de dopamine.

Chez un patient atteint de la maladie de Parkinson, c’est

l’inverse à savoir peu de dopamine et beaucoup

d’acétylcholine.

On augmente les quantités d’acétylcholine.

On donne de la L-dopa qui va pouvoir traverser la BHE pour

fonctionner. Cependant la L-Dopa aussi peut se dégrader

au niveau périphérique par la dopa-décarboxylase (qui est

centrale). Donc, on bloque cette dernière avec la

carbidopa, qui est une enzyme périphérique et qui ne

traverse pas la BHE. Ça ne dérange donc pas la dopamine

qui est centrale.

Effets indésirables importants

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But de la principale thérapeutique → Donner la DOPA qui se transforme en dopamine au niveau central : on

limite sa dégradation en dehors de la BHE par des médicaments qui bloquent les enzymes qui dégradent la

dopamine. Ces derniers ne traversant pas la BHE ne perturbent pas la transformation de la dopamine.

On remarque une bonne réponse de la part du patient mais dès que la concentration baisse il y a une reprise des

symptômes de Parkinson.

Au début il a souvent les concentrations correctes dans les zones correspondantes : c’est la lune de miel. Cela

représente la zone sans symptômes ni blocage musculaire. Au fur et à mesure de la dégradation des neurones,

on finit par avoir des concentrations plus basses. Il y a des périodes où le patient maîtrise bien sa motricité et

d’autres où il se retrouve en blocage musculaire.

La L-Dopa est le traitement de 1ère intention de

Parkinson en association avec des bloqueurs de

la dopa-décarboxylase tels que les

bensérazides, la carbidopa ou carbidopa +

entacapone. La biodisponibilité est de 15 %

(attention à l’alimentation qui influence

beaucoup celle-ci). Le passage

hématoencéphalique se fait par transport

rapide / actif.

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La dopamine agit aussi au niveau périphérique et l’aera postrema déclenche les vomissements. On les contrôle

par des antiémétiques qui bloquent la dopamine mais qui ne traversent pas la BHE pour ne pas bloquer la

dopamine au niveau central. Ils vont juste bloquer l’effet de la dopamine au niveau périphérique en dehors de la

BHE.

Chez les patients ayant des troubles psychotiques, la DOPA est présente à dose élevée. Certains patients

développent des symptômes pseudo-psychotiques, on utilise alors la clozapine qui est la seule antipsychotique

avec peu d’effets indésirables, ne perturbant pas la voie nigrostriatale.

Cela va générer une hypotension orthostatique, c’est-à-dire quand on se lève, car ça active les récepteurs du

système sympathique. On conseille au patient de se lever tranquillement dans ce cas.

Il y a également risque de somnolence.

Via les cibles pharmacologiques de la maladie de Parkinson, on bloque la dégradation de dopamine par la

dopadécarboxylase, et avec la tolcapone on bloque la dégradation par la COMT (à l‘intérieur de la BHE mais aussi

au niveau du périphérique). Cela permet d’augmenter le passage de la L-DOPA intérieure donc il y a une synthèse

de dopamine. On utilise aussi des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) pour obtenir le même résultat.

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VII. PROLACTINE

On sait que la dopamine bloque la libération de la prolactine. A l’inverse, quand on administre un neuroleptique

ou un antidopaminergique, on enlève le frein à la libération de prolactine, ce qui provoque une gynécomastie

(avec d’importants effets indésirables).

Fonctionnement du vomissement :

Interaction entre la zone chémosensible (aera postrema) qui capte tout ce qui est absorbé. Elle est en dehors de

la BHE. Cela protège le cerveau. C’est cette zone qui donne l’ordre au centre du vomissement et déclenche ce

dernier.

Effets périphériques de la dopamine :

- Dopamine ne passe pas la BHE : effets au niveau

périphérique

- Effets CV et rénaux

- Perfusion intraveineuse = hypotension voire choc

cardiogénique, traumatique ou septique

- Faible dose : D1 vasculaires = vasodilatation

coronaire, mésentérique et rénale

- Moyenne dose : 1 cardiaques = effet inotrope et

chronotrope +

- Forte dose : 1 vasculaires : vasoconstriction

- Pas sensibles aux concentrations basses

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Catécholamines :

Adrénaline : cible les et = choc, arrêt

cardiaque, anaphylaxie

Noradrénaline : cible les et un peu les

= choc, bas débit

Isoprénaline : cible les = arrêt

cardiaque, bradyarythmie

Dobutamine : cible et un peu = bas

débit (insuffisance cardiaque

décompensée, choc cardiogénique)

Dopamine cible un peu et moins d’ =

bas débit