SYSTEME PARASYMPATHIQUE : ORGANISATION, FONCTIONNEMENT, AGONISTES ET ANTAGONISTES.

1. MEDIATEUR : ACETYLCHOLINE, LOCALISATION, METABOLISME. 1. 1. Distribution et Principaux Sites d'Action de l'Acétylcholine. L'acétylcholine (Ach) est le médiateur chimique du système

parasympathique qui exerce son action en différents points de l'organisme.

1.1.1. Au niveau du système nerveux autonome : - Au niveau des organes effecteurs postsynaptiques

parasympathiques (PΣ) = récepteurs muscariniques.

- Au niveau des ganglions sympathiques (Σ) et parasympathiques

(PΣ) = récepteurs nicotiniques, antagonisés sélectivement par les

ganglio-plégiques.

- Au niveau des fibres post-ganglionnaires présynaptiques

sympathiques (récepteurs muscariniques) = modulation de la

libération des catécho-lamines (effet présynaptique inhibiteur).

1.1.2. Au niveau du système nerveux central : En particulier, au niveau des noyaux gris centraux (maladie de

Parkinson).

1.1.3. Au niveau de la plaque motrice du muscle strié squelettique :

L'acétylcholine est l'agent dépolarisant du muscle strié squelettique,

effet qui est antagonisé par les curares.

1. 2. Transmission synaptique et Métabolisme de l'Acétylcholine (Ach).

- Une choline acétylase permet la synthèse d'Ach à partir de la choline et

de l'acétyl CoA. L'acétylcholine est stockée dans des vésicules sous

forme de complexe inactif (liée à une protéine).

- L'influx nerveux, en déclenchant la pénétration de Ca++

dans les

vésicules, va provoquer la libération de l'Ach.

- L'Ach ainsi libérée va pouvoir immédiatement exercer une action

pharma-cologique au niveau du récepteur (muscarinique, nicotinique,

plaque motrice....).

- Dès que l'action pharmacologique a pu s'exercer, l'Ach est détruite par

une cholinestérase spécifique ou acétylcholinestérase qui serait située

le long de la fibre postsynaptique. La choline libérée est alors recaptée

et stockée, permettant ainsi de nouvelles synthèses.

- La fugacité de l'action de l'Ach au niveau du récepteur est donc due à

l'action de l'acétylcholinestérase ou des pseudocholinestérases non

spécifiques.

Une conséquence directe de ce phénomène de destruction très rapide :

la difficulté à reproduire sur l'organisme entier les effets de

l'acétylcholine par administration intraveineuse de l'Ach et le recours

nécessaire :

- soit aux acétylcholinomimétiques directs, qui reproduisent les effets de

l'Ach, mais ne sont pas détruits par les cholinestérases et

pseudocholinestérases (pilocarpine, etc...),

- soit aux acétylcholinomimétiques indirects, qui inhibent la destruction de

l'Ach par blocage des cholinestérases.

FIGURE 1

Récepteurs M1,3,5

2. LES RECEPTEURS DE L’ACETYLCHOLINE : VOIES DE SIGNALISATION ET ROLE PHYSIOLOGIQUE

2. 1. Récepteurs muscariniques (voir Cibles des Médicaments). La nomenclature admise à ce jour reconnaît l'existence de 5 sous-types de

récepteurs muscariniques désignés par la lettre majuscule M (M1 à M5). Plusieurs de

ces récepteurs ont été clonés.

Tous appartiennent à la famille des récepteurs à 7 domaines

transmembranaires et sont couplés à l'effecteur par des protéines G de différents

types.

Au niveau central :

Les récepteurs M2 et M4 sont couplés, à une protéine Gi. Les

séquences potentielles pouvant être :

- au niveau somatodendritique, augmentation de la conductance

potassique, hyperpolarisation et diminution du potentiel d’action,

- au niveau presynaptique, une diminution de l’exocytose

Les récepteurs M1, M3 et M5 sont couplés à une protéine Gq,

avec dépolarisation et augmentation du potentiel d’action.

Au niveau périphérique : Muscles lisses (bronches, intestin) :

Récepteurs M2 couplés à Gi

Récepteurs M2 Gi AC inactivée diminution de AMPc

PKA non active MLCP non active état non relaxé

Récepteurs M1, M3 et M5 sont tous couplés à une protéine Gq dont

l'activation augmente la synthèse des phosphoinositides (IP3 et DAG) via la

phospholipase C. Il en résulte un accroissement du calcium intracellulaire sous la

dépendance de la protéine kinase C activée par le DAG (phosphorylation du canal

calcique transmembranaire) et de l'IP3 (sortie de calcium à partir du réticulum

sarcoplasmique).

Gq PLC activée IP3 , DAG

M3 : Le complexe Ca++-calmoduline active la MLCK d’où contraction des

muscles lisses

M1 : au niveau de la cellule endothéliale, le complexe Ca++-calmoduline

active la NO-synthase et le NO formé entraîne la relaxation de la cellule musculaire

lisse vasculaire par activation de GC, augmentation de GMPc et activation de la

PKG (Figure 2).

FIGURE 2

Sécrétions :

M1 : au niveau des cellules pariétales gastriques, sécrétion d’histamine

et sécrétion acide

M3 : sécrétion augmentée au niveau par exemple des glandes

salivaires.

Cœur :

M2 : couplage à la protéine Gi et aux canaux potassiques KAch avec

diminution de la pente de dépolarisation diastolique lente et diminution

de la FC.

M2 : couplage à la protéine Gi et AC avec baisse de l’AMPc, diminution

de la pénétration de Ca++ et diminution de la FCM

2. 2. Récepteurs nicotiniques. (Voir Cibles des médicaments)

Ce sont des récepteurs couplés directement à un canal ionique,

musculaires ou neuronaux :

- Musculaires : augmentation de Na+, dépolarisation, potentiel d’action,

augmen-tation de l’entrée de Ca++ et contraction du muscle

squelettique.

- Neuronaux : augmentation de Na+, dépolarisation, PPSE, potentiel

d’action axonal, augmentation de l’entrée de Ca++ et exocytose des

neuromédiateurs

3. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE L’ACETYLCHOLINE.

3. 1. Propriétés Muscariniques de l'Ach. 3.1.1. Au niveau du système cardiovasculaire. Au niveau du coeur :

Les récepteurs muscariniques M2 sont situés

essentiellement au niveau des oreillettes, au niveau du noeud auriculo-ventriculaire

et pratiquement pas au niveau du ventricule.

L'Ach a un effet chronotrope négatif par freinage

permanent des cellules pace-maker du noeud sinusal (un coeur dénervé a une

fréquence spontanée de l'ordre de 100-110 battements par minute).

Le système sympathique exerce lui aussi une

certaine activité permanente puisque l'administration d'un ß-bloquant peut avoir un

effet bradycardisant, mais cette activité est inférieure à celle du frein vagal au repos.

A l'effort, on observe d'abord une levée du frein

vagal puis une stimulation du système sympathique.

Lors de la stimulation permanente du vague (10ème

paire crânienne) on observe un ralentissement de la fréquence cardiaque pouvant

aller jusqu'à l'arrêt cardiaque avec baisse simultanée de la pression artérielle, puis

un phénomène d'échappement qui consiste en une reprise d'une activité

électromécanique spontanée du coeur malgré la persistance de la stimulation.

L'Ach exerce son effet bradycardisant en

ralentissant la pente de dépolarisation diastolique lente spontanée des cellules du

noeud sinusal (récepteur M2).

L'Ach a un effet dromotrope négatif : elle ralentit la

conduction auriculo-ventriculaire et peut provoquer des blocs de conduction auriculo-

ventriculaire (allongement de l'espace P-R....) et un effet inotrope négatif : elle

déprime la force de contraction, principalement au niveau des oreillettes.

Conséquence hémodynamique : Lors de toute stimulation vagale, le débit cardiaque

baisse, essentiellement par baisse de la fréquence cardiaque.

Au niveau des vaisseaux :

Il existe au niveau des vaisseaux (endothelium) des

récepteurs muscarini-ques M1 qui, stimulés, provoquent une vasodilatation, mais il

n'y a pas d'innervation parasympathique et par conséquent pas de tonus

parasympathique vasculaire permanent (à la différence du système sympathique).

Conséquence hémodynamique : La baisse de la PA.

3.1.2. Au niveau de la musculature lisse (récepteurs M2, M3).

- Au niveau des bronches :

Action bronchoconstrictrice.

L'Ach contribue au spasme observé dans

l'asthme bien que dans cette circonstance pathologique particulière d'autres

substances soient alors libérées (histamine, PAF, prostaglandines, etc...).

- Au niveau de l'intestin :

L'Ach augmente le tonus et le péristaltisme,

propriété utilisée dans le traitement des atonies digestives post-opératoires, et elle

contracte les sphincters.

- Au niveau de la vessie :

L'Ach contracte le muscle lisse de la vessie,

le détrusor, et relâche le sphincter lisse vésical.

- Au niveau de l'oeil :

Myosis actif par contracture du sphincter

irien, spasme de l'accommo-dation, et diminution de la pression intra-oculaire. Les

agonistes parasympathiques exercent donc un effet favorable dans le glaucome

(pilocarpine).

3.1.3. Au niveau des sécrétions (récepteurs M1, M3).

Elles sont toutes augmentées : sécrétions

bronchiques, gastro-intestinales, salivaires, lacrymales, sécrétion d'insuline....

3. 2. Propriétés de l'Ach au niveau du Système Nerveux Central.

Les propriétés de l'acétylcholine sont encore mal définies en ce

qui concerne le diencéphale et le cortex cérébral.

Par contre, au niveau des noyaux gris centraux, sa présence a

des conséquences pathologiques et thérapeutiques particulières : à ce niveau qui est

le siège des automatismes, l'Ach déprime la sécrétion endogène de dopamine,

permettant ainsi le maintien d'un équilibre Ach/dopamine nécessaire aux

mouvements automatiques.

Lorsque par dégénérescence des fibres nigro-striées la

dopamine ne peut être transmise aux récepteurs dopaminergiques, tandis que l'Ach

continue d'exercer ses effets inhibiteurs l'équilibre Ach/dopamine est rompu (maladie

de Parkinson).

Trois possibilités thérapeutiques s'offrent alors :

- soit l'administration de parasympatholytiques (type atropine, Artane*....),

- soit l'administration de l-dopa qui se transformera en dopamine après

avoir passé la barrière hémo-méningée (et décarboxylation),

- soit l'association de ces deux traitements.

3. 3. Propriétés de l'Ach au niveau de la Plaque Motrice. La jonction neuro-musculaire comprend deux éléments :

- l'un nerveux : l'extrémité axonale,

- l'autre musculaire : une zone différenciée de la fibre musculaire appelée

"plaque motrice".

Entre les deux éléments : une fente synaptique.

La propagation de l'influx le long de l'axone du motoneurone

conduit à la dépolarisation de la partie terminale de l'axone où se trouvent les stocks

d'acétylcholine. Ce neuromédiateur est libéré (rôle du Ca++) et l'acétylcholine se lie

avec le récepteur postsynaptique de la plaque motrice qu'il dépolarise, donnant

naissance au "potentiel de plaque". A partir d'un certain seuil de dépolarisation de la

plaque motrice, le potentiel d'action apparaît et se propage vers les deux extrémités

du muscle. Pendant ce temps, l'acétylcholine est hydrolysée par les cholinestérases

(effet "on-off").

Il en existe deux types de récepteurs à ce niveau :

- les uns dits "postsynaptiques" localisés au sommet des crêtes de la

plaque motrice, exactement en face des sites de libération des vésicules

d'acétylcholine de la terminaison nerveuse, ils sont de nature

nicotinique,

- les autres dits "présynaptiques" localisés au niveau de la partie la plus

terminale de l'axone (et peut être aussi au niveau du 1er noeud de

Ranvier), ils sont de nature muscariniques.

Ce sont, comme pour les récepteurs postsynaptiques, des récepteurs

cholinergiques. L'acétylcholine libérée dans la fente synaptique va aussi

stimuler ces récepteurs présynaptiques qui facilitent la mobilisation des

vésicules de la réserve (citernes) vers le stock immédiatement libérable

(petites vésicules). Ceci permet d'adapter le débit d'acétylcholine aux

demandes d'une stimulation à haute fréquence (tétanisation par

exemple).

3. 4. Propriétés Nicotiniques de l'Ach. Utilisée à des doses 50 à 100 fois supérieures aux doses

muscariniques, l'Ach est capable de stimuler d'autres récepteurs nicotiniques situés

au niveau des ganglions Σ et PΣ du système nerveux autonome. Ces récepteurs sont

dits nicotiniques, car ils sont naturellement stimulables par la nicotine, et ils sont

bloqués spécifiquement par les ganglioplégiques. Ces récepteurs ne doivent pas être

confondus avec les récepteurs nicotiniques localisés au niveau de la jonction

neuromusculaire, et qui sont, eux, bloqués par les curares.

4. AGONISTES PARASYMPATHIQUES. Seule l'action agoniste de l'Ach au niveau des récepteurs muscariniques est

mise à profit en thérapeutique. On distingue deux types de substances PΣ+ :

4. 1. Les PΣ+ directs :

La pilocarpine, alcaloïde naturel, utilisé en collyre pour ses

propriétés myotiques : traitement du glaucome.

4. 2. Les PΣ+ indirects ou "inhibiteurs des cholinestérases" :

Ils agissent en bloquant l'acétylcholinestérase et d'une manière

générale les pseudo-cholinestérases. Les principaux sont :

- la néostigmine (Prostigmine*) et la pyridostigmine (Mestinon*),

- les organo-phosphorés : insecticides et toxiques de guerre

Ex : le diclorvos (Vapona), tabun, sarin, malathion (Prioderm*)

- la tacrine (Cognex*), le donépézil (Aricept*) et la rivastigmine (Exelon*)

sont utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer (formes

légères).

Ils se fixent sur le site estérasique des cholinestérases qui ne

peuvent plus hydrolyser l'Ach. Il en résulte un renforcement des effets de l'Ach.

Lorsqu'une substance ayant une affinité encore plus grande pour

les fluoro-phosphorés est alors administrée, on libère la cholinestérase qui peut à

nouveau hydrolyser l'Ach.

C'est le cas de la pralidoxime ou Contrathion* pour qui l'affinité

des fluoro-phosphorés est encore plus grande. Le Contrathion* est donc l'antidote

spécifique à administrer en cas d'intoxication par les fluoro-phosphorés.

- Propriétés pharmacologiques :

En inhibant les cholinestérases, les inhibiteurs des choli-

nestérases provoquent l'accumulation d'Ach endogène. Aux faibles doses, ils

potentialisent les effets d'une injection d'Ach. A doses toxiques, ils provoquent une

intoxication cholinergique qui se manifestera par:

- un syndrome parasympathomimétique :

. bradycardie, hypotension artérielle,

. dyspnée par bronchoconstriction et

encombrement respiratoire,

. myosis,

. sudation, larmoiement,

. défécation, miction;

- une excitation de la plaque neuromusculaire :

. avec fasciculations musculaires

périphériques,

. puis paralysie respiratoire;

- une action excitante au niveau du SNC avec désynchronisation EEG,

convulsions.

- Utilisation thérapeutique : Essentiellement, pour les troubles gastro-intestinaux et vésicaux :

constipation de l'alité (post-opératoire) et les atonies vésicales fonctionnelles à

condition qu'il n'existe pas d'obstacle mécanique sous-jacent (adénome prostatique).

Pour la myasthénie (absence de dépolarisation de la plaque motrice).

Pour la décurarisation des malades (curare non dépolarisant).

Plus récemment, pour le traitement de la Maladie d’Alzheimer.

5. ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES. 5. 1. Antagonistes des Récepteurs Muscariniques.

Leur chef de file est l'atropine (parasympatholytique, PΣ-).

5.1.1. Atropine. L'atropine est un alcaloïde extrait de la belladone et

de la jusquiame. C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs

muscariniques.

Propriétés pharmacologiques :

L'atropine abolit le tonus PΣ (récepteurs

muscariniques) et provoque donc des effets inverses de ceux de l'Ach administrée à

faibles doses.

a) Effets sur le système cardiovasculaire :

- Coeur : tachycardie par levée du frein

vagal.

- Vaisseaux : pas d'effet puisqu'il n'existe pas d'Ach endogène à

ce niveau.

b) Muscles lisses :

Bronches: bronchodilatation,

Intestin : ralentissement du tonus et du péristaltisme gastro-

intestinal et par conséquent constipation,

Vessie : abolition des effets PΣ sur le détrusor, ce qui peut

favoriser les rétentions urinaires en cas d'obstacle sous-jacent

(adénome prostatique),

Oeil : mydriase passive, élévation de la pression intra-oculaire

avec risque de glaucome aigu, cycloplégie.

c) Sécrétions : elles sont toutes diminuées.

d) Autres propriétés :

- au niveau du SNC : à dose toxique : hallucinations,

hyperthermie, "délire atropinique",

Utilisation de l'atropine : Médicament d’urgence

- en Cardiologie : traitement des bradycardies et du choc vagal.

- en Anesthésiologie : prévention de la bronchosécrétion, du

bronchospasme, etc... avant les interventions chirurgicales.

- en Ophtalmologie : comme mydriatique : en collyre

(Mydriaticum*).

Contre-indications absolues :

- le glaucome,

- l'adénome de la prostate, et

- la myasthénie.

Posologie :

- ampoules au 1/4 mg,

- 1/4 à 1 mg/jour par voie sous-cutanée,

- Liste I.

5.1.2. Bronchodilatateurs (voir Médicaments de l’Asthme).

Les bromures d'ipratropium (Atrovent*) et

d'oxitropium (Tersigat*) sont tous deux utilisés comme bronchodilatateurs dans

l'asthme (associés aux ß-stimulants et aux corticoïdes). Administrés sous forme

d'aérosols, ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique et n'étant que peu (ou

pas) résorbés par la muqueuse digestive, ils ne sont pas contre-indiqués en cas de

glaucome, d'adénome prostatique ou de myasthénie associés. Leur délai d'action est

très bref (1 à 2 min) et leur durée d'action est de 6 à 8 heures (Liste I).

5.1.3. Antispasmodiques.

Nous nous limitons ici aux antispasmodiques

agissant sur les muscles lisses autres que vasculaires et donc surtout aux

antispasmodiques gastro-intestinaux et urogénitaux.

Les médicaments capables de prévenir ou de lever

le spasme des fibres lisses musculaires peuvent agir selon deux mécanismes

principaux :

- soit agir directement sur la fibre lisse musculaire : ce sont les

antispasmo-diques dits "musculotropes", c'est-à-dire capables de

lever le spasme induit expérimentalement par le BaCl2. Le type

en est la papavérine,

- soit par un mécanisme mixte, associant une action musculotrope

à une action anticholinergique, tel le tiémonium (Viscéralgine*).

Antispasmodiques "musculotropes".

La papavérine (Papavérine Houdé*) est un

alcaloïde de l'opium, mais dépourvu de propriété antalgique et surtout non

toxicomanogène.

On utilise le plus souvent des substances de

synthèse :

- phloroglucinol (Spasfon*),

- pinavérium (Dicetel*),

- trimébutine (Débridat*),

qui relâchent toutes les fibres lisses musculaires, surtout lorsqu'elles sont en

contracture : musculature intestinale, des voies biliaire, utérine, etc... Ces

médicaments sont très utilisés pour traiter les coliques hépatiques, néphrétiques, les

colopathies et les dysménorrhées.

Tous ces médicaments peuvent être administrés en

cas de glaucome et d'adénome prostatique.

Le Tiémonium (Viscéralgine*).

C'est le seul représentant des antispasmodiques

mixtes. Agissant surtout par son effet musculotrope, il est aussi faiblement

anticholinergique (1/50ème de l'effet de l'atropine à concentration équimoléculaire). De

ce fait, il est contre-indiqué dans le glaucome et l'adénome prostatique (Liste II).

5.1.4. Antinaupathiques.

La scopolamine, de structure chimique proche de

l'atropine, est utilisée contre le mal des transports (Scopoderm TTS*), seule ou

associée à un antihistaminique.

5.1.5. Antiparkinsoniens.

Akineton*, Lepticur*, Artane*.

5. 2. Antagonistes des Récepteurs Nicotiniques.

5.2.1. Les Ganglioplégiques. Ils ont une forte affinité pour le récepteur nicotinique

et ils n'exercent pas d'activité intrinsèque à son niveau tel l’hexaméthonium ou Ils ont

une forte affinité pour le récepteur nicotinique mais, du fait d'une activité intrinsèque

notoire à son niveau, ces substances vont stimuler ce récepteur au point de

paralyser la transmission entre les fibres pré- et post-ganglionnaires, ce qui revient à

les bloquer. Ces substances sont des réactifs pharmacologiques qui ne sont plus

utilisés à ce jour comme médicaments.

5.2.2. Les Curares. Les curares sont des substances qui interrompent

la transmission nerveuse au niveau de la plaque motrice en s'opposant aux effets de

l'Ach.

- Ils se fixent sur les récepteurs cholinergiques postsynaptiques.

- Bloquent la transmission de l'influx entre le nerf moteur et le

muscle strié.

- Mais, ils laissent persister l'excitabilité directe du muscle.

On distingue deux types de curares :

1) Les curares non-dépolarisants ou

acétylcholino-compétitifs :

Les molécules qui occupent les récepteurs

cholinergiques postsynap-tiques sans dépolariser la membrane, en empêchant

seulement l'acétylcholine d'agir : ce sont les curares dits "non-dépolarisants" ou

"acétylcholino-compétitifs". Ces curares ont donc une affinité importante pour le

récepteur cholinergique postsynaptique mais ils sont dépourvus d'activité

intrinsèque : D-tubocurarine ou des curares de synthèse : pancuronium (Pavulon*),

vécuronium (Norcuron*), atracurium (Tracrium*), rocuronium (Esmeron*), mivacurium

(Mivacron*).

Il existe donc des antagonistes de ce type de curare non-

dépolarisant, ce sont les inhibiteurs des cholinestérases dont on utilise surtout la

néostigmine (Prostigmine*). Lors de l'emploi de la néostigmine, du fait de son action

au niveau de tous les récepteurs de type muscarinique, il est nécessaire d'atropiner

au préalable le malade.

Ces curares non-dépolarisants sont

essentiellement éliminés par le rein et leur durée d'action est augmentée dans

l'insuffisance rénale.

2) Les curares dépolarisants ou acétylcholino-

mimétiques :

Il peut y avoir également occupation des

récepteurs choli-nergiques postsynaptiques avec dépolarisation de la membrane,

comme le ferait l'acétylcholine, mais de façon si prolongée que la fibre motrice s'en

trouve paralysée : ce sont les curares dits "dépolarisants" ou "acétylcholino-

mimétiques". La fixation de ces curares sur le récepteur postsynaptique de la plaque

motrice n'obéit pas à la loi d'action de masse et, à la différence des curares du

groupe précédent, un excès d'acétylcholine ou un inhibiteur des cholinestérases, ne

ferait qu'accroître la dépolarisation (donc la curarisation). Il n'y a pas ici

d'antagonisme possible, sauf l'administration de sang frais. L'administration de

curares dépolarisants provoque initialement des fasciculations musculaires avant de

faire place au relâchement musculaire total recherché en clinique. Les curares

dépolarisants sont métabolisés en quelques minutes par les cholinestérases

plasmatiques synthétisées par le foie. L'élimination rénale ne joue qu'un rôle faible;

en revanche, l'insuffisance hépatique est un facteur limitant de l'utilisation de ces

substances. De plus, il existe dans quelques cas - rares - un déficit congénital en

cholinestérases.

Les principaux curares dépolarisants ou

acétylcholino-mimétiques sont les sels de suxaméthonium (succinylcholine) dont on

utilise l'iodure (Célocurine*).