* Cours de toxicologie

UNIVERSITE Dr Tahar Moulay- SaidaFacult des SciencesDpartement de BiologiePr.SLIMANI.MPr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

PRINCIPAUX TYPES D'INTOXICATIONS 1- Intoxications accidentelles : consommation de vgtaux toxiques, absorption de liquide toxique (lessive de soude , eau de javel, acide chlorhydrique), ingestion de poudre toxique, intoxication par le mono-oxyde de carbone

2 -Intoxications mdicamenteuses

3 Intoxications professionnelles: des intoxications professionnelles peuvent se produire en raison de l'utilisation de toxiques dans divers domaines , en particulier dans l'industrie et en agriculture ( toxicit aigue ou chronique) , qui rsultent de l'absorption rpte ( inhalation , contact dermique, ingestion) de substances nocives (plomb ,arsenic, mercure ,solvants , pesticides )

4-Intoxications alimentaires (contamination d'aliments toxiques)

5-Intoxications d'origine microbienne ( ex : les maladies a transmission hydrique :MTH)*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

-Intoxications aigue ( short term):Elle rsulte de l'administration d'une dose unique ou de fractions de doses rparties sur 24 h. Elle entrane la mort ou une anomalie particulire comme les troubles nerveux, une altration de la formule sanguine.

-Intoxications sub aigues : Elle rsulte de l'administration d'une substance pendant une priode allant de14 jours 3 mois (expositions rptes pendant un temps limit).

Intoxications chronique : Rsulte de labsorption rpte, pendant un temps suffisamment long (+ 90 jours 18 mois) de faibles doses de toxique. Il sagit dune toxicit qui apparat par cumul du toxique dans lorganisme appele toxicit cumulative Exemple :L'inhalation d'amiante peut provoquer une fibrose pulmonaire aprs un dlai de nombreuses annes sans exposition

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Effet local et effet systmiqueLeffet local correspond une action immdiate du produit au niveau de la zone de contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire. Leffet systmique rsulte de laction du toxique aprs absorption et distribution dans diffrentes parties de lorganisme humainLe meilleur test de validit d'effet est l'tablissement d'une relation quantitative entre un effet et la dose administre la dose est exprime en poids pour une absorption digestive , en concentration par g/surface pour une application cutane, en concentration /litre d'air ( ou m3) en cas d'inhalation*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Caractristiques gnrales

Ds lors quun organisme humain est expos un produit toxique, diffrentes phases se succdent .Elles vont varier selon les types de toxiques: Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain partir du moment o ils ont t absorbs, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons. Les effets toxiques qui rsultent dinteractions biochimiques entre la molcule toxique et des structures de lorganisme, varient selon les produits, lorgane cible, les mcanismes daction, les facteurs lis lindividu et les interactions chimiques.

Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont lis leur concentration dans les organes cibles qui dpend de :

-la dose administre lors de lexposition

Les diffrentes tapes que sont absorption, distribution, fixation et excrtion

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Les phases du processus d'intoxication

La phase d'exposition : mise en contact avec le toxique suivie de sa rsorption

La phase toxico cintique : elle commence aprs la rsorption et aboutit la prsence du toxique dans le milieu intrieur . La nature et l'intensit des effets d'un xnobiotique sur un organisme sont en relation avec la concentration du produit actif au niveau des organes cibles. Celle- ci dpend de la dose introduite et de facteurs tels que l'absorption ,la distribution ,le mtabolisme et l'excrtion (ADME).La fraction de substance qui passe de la phase d'exposition la phase toxico cintique dtermine sa disponibilit chimique

- La phase toxico dynamique (interaction avec le tissu cible)La fraction de substance qui passe de la phase toxico cintique la phase toxico dynamique dtermine la disponibilit biologique ou bio disponibilit.C'est l'issue de la phase toxico dynamique que l'on peut observer les effets toxiques d'une substance.*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Absorption : diffrentes voies de pntration sont possibles

La voie cutane :La voie cutane soit par absorption (voie percutane) soit lsion (voie transcutane). La premire barrire rencontre par le toxique est l'piderme et surtout la couche corne . L'absorption cutane est fonction des proprits physico-chimiques des produits, de petites quantits de substances polaires peuvent la traverser ;les substances non polaires y diffusent grce leur liposolubilt. Le derme, barrire moins slective ,est plus facilement franchissable .Dans certains cas ,la rsorption de toxiques le ttrachlorure de carbone, des insecticides est suffisantes pour entraner des effets systmiques .Les effets peuvent tre locaux (allergie, ncrose) ou gnral.

-Voie oculaire : elle concerne surtout les projections dans l'il ou la survenue d'un phnomne irritatif d a l'action d'un toxique au niveau de la muqueuse oculaire

La phase toxico cintique (A.D.M.E) *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Structure de la peau

Voie pulmonaire :- La voie pulmonaire par inhalation de substances gazeuses ou de particules volatiles.

Les poumons ont une surface alvolaire importante, qu'ils sont dots d'un dbit sanguin leve et que les changes entre l'air alvolaire et le sang sont intenses. Cette voie est implique pour l'entre des toxiques .

L'absorption des particules dpend de leur taille. Les plus grossesse dposent sur la muqueuse nasale,elles sont limines avec les scrtions nasales ou absorbes au niveau du tractus gastro intestinal. Les particules de taille moyenne peuvent se dposer dans la trache ,les bronches ou les bronchioles, puis limines par la toux ou reingres. Les petites particules peuvent diffuser travers l'pithlium pulmonaire et passer dans le sang ,d'autant plus facilement qu'elles sont hydrosolubles et de masse molaire infrieurs 10 000

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Niveau de pntration des particules dans les diffrents tages de larbre respiratoire*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Exemple :Elle permet l'absorption des gaz ( mono-oxyde de carbone, oxyde d'azote, dioxyde de soufre ,ozone) des vapeurs de produits volatils ( benzne, solvants,vapeurs de mercure, tetrachlorure de carbone) des arosols et des particules en suspension dans l'air.Certains gaz ( et vapeurs)sont ,au moins partiellement , retenus par le mucus de la muqueuse nasale ( ex. formaldhyde).La plupart des gaz ( et vapeurs) inhals sont rsorbs au niveau pulmonaire par des mcanismes diffrents de ceux impliqus au niveau intestinal. Les molcules gazeuses se trouvant sous forme non ionise et l'pithlium alvolaire tant trs fin, la diffusion de l'espace alvolaire vers le sang et trs rapide. *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Voie digestive Les toxiques pntrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments . En dehors de produits particulirement caustiques, les effets ne se produisent qu'aprs absorption.

Dans l'estomac les acides faibles, l'inverse des bases faibles, sontfacilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbes. D'autre part ce niveau, des phnomnes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb). Le toxique passe par le foie qui est alors le principal organe d'inactivation et de transformation mais aussi le principal organe cible. Une particularit de l'absorption digestive est le mtabolisme de premier passage : la substance toxique , absorb au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et aprs passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, la substance toxique rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs mtabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le mtabolisme de premier passage (First past metabolism)

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

RESORPTION DES TOXIQUES

Diffusion passiveLa plupart des toxiques sont absorbs par diffusion passive: la diffusion seffectue suivant le gradient de concentration jusqu quilibre de part et dautre de la membrane si le phnomne est statique.Les membranes biologiques tant lipophiles, plus le degr de lipophilie du toxique est important, mieux il traverse les membranes. Le temps ncessaire pour qu'un quilibre entre un organisme et le milieu extrieur soit atteint dpend- De sa lipophilie- De sa concentration- De la surface d'changes (digestive - respiratoire - cutane)C'est par ce type de diffusion passive que l'accumulation de toxiques a lieu le long de la chane alimentaireflux net = Kp.S.(C2-C1) Kp: coefficient de permabilitseules les petites molcules non charges et peu polaires passent facilement travers les membranes*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

-Filtration :Le flux de l'eau au travers des pores membranaires peut produire le passage de toxiques. Les pores de la plupart des cellules ont un diamtre d'environ 4 mm: seuls les toxiques hydrosolubles de masse molaire faible (100-200) peuvent les traverser

-Transport actif :Il implique l'intervention d'un transporteur macromolculaire situ d'un cot de la membrane. Le complexe ainsi form diffuse de l'autre cot ou la substance ainsi transporte est libre. Le transporteur reprend ensuite sa position initiale et le cycle peut recommencer. Le transport s'effectue contre un gradient de concentration. Il est spcifique pour un toxique ou un groupe de toxiques chimiquement apparents, do la possibilit d'observer des phnomnes d'inhibition comptitive. -saturable, dpendant dnergie dpendent qui peut tre inhib par certains toxiques interfrant avec le mtabolisme cellulaire*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Synergie toxique :En toxicologie , la synergie et la potentialisation peuvent avoir des effets redoutable du point vue clinique La toxicit dun agent xnobiotique peut prsenter des effets diffrents en fonction de ltat nutritionnel du sujet et galement en fonction de son environnement -synergie : leffet global de deux ou plusieurs substances est gale la somme des effets spars de chacune de ces substancesE = A+ B+CPotentialisation : leffet global de ces substances est suprieur la somme des effets spars de chacune de ces substancesE suprieur A+B+C A+B = A effet B na aucune incidence sur effet AA+B sup A effet B potentialise leffet de A : sensibilisationA+B infrieur A effet B antagonise effet A : dsensibilisationFacteurs influenant les biotransformations : -*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Organes cibles

Les diffrents organes nont pas la mme sensibilit aux toxiques du fait de leurs particularits mtaboliques. La concentration du produit et/ou de ses mtabolites intervient au niveau des spcificits daction.

La concentration dans les organes-cibles rsulte des diffrentes tapes : absorption, distribution, biotransformation.

Quand les cellules ont une grande affinit pour des molcules dtermines, cette particularit entrane une absorption slective de certains produits au niveau de certains organes

Le foie et les reins du fait de leur forte mobilisation sanguine sont des sites de distribution importants.

Le foie, site privilgi des biotransformations est sensible laction dun plus grand nombre de toxiques*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

tissus rservoirs tissus adipeux : toutes les substances liposolublestissus spcifiques : ex. iode dans la thyrodeLa squestration physique est assure par d'autres tissu: par exemple le plomb, fluor et aluminium se fixent sur les os.

De nombreux composs hydrophobes comme le DDT, les biphnyles poly halogns (PCB), certains plastifiants peuvent tre stocks dans le tissu adipeux, soit l'tat natif, soit aprs un certain mtabolisme (fixation d'acide gras, incorporation dans des triglycrides ou des phospholipides).DDT Dichlorodiphnyltrichlorothane

*Pr SLIMANI.Mbiphnyles poly halogns (PCB

Pr SLIMANI.M

Distribution des xnobiotiques-

Elle concerne le passage des xnobiotiques de la circulation gnrale vers les tissus et organes, ou des effets toxiques peuvent se dvelopper et une accumulation se produire. La distribution fait intervenir les mcanismes de diffusion passive et de transport actif. Elle est sous la dpendance : -de la liaison du toxique pour les protines plasmatiques -de l'affinit pour les protines tissulairesdu dbit sanguin de l'organe concern-des barrires que l'organisme met en uvre pour se protger

Laffinit des xnobiotiques pour un tissu est influence par leur caractristiques physico chimiques et la composition des tissus de lorganismeLes albumines, prsentes en grande quantit dans le plasma , reprsentent un site de stockage qui peut tre important pour certain contaminants. La liaison aux protines plasmatiques , est rversibles, limite la distribution des substances en dehors du compartiment vasculaire vers dautres tissusLes mtallothionines ( protines prsentes dans le foie, possdent une affinit pour fixer certains mtaux ( cadmium et le zinc ) constitue une forme de protection

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES TOXIQUES Les toxiques transports surtout par le sang sont retrouves : - Dans les hmaties (composs apolaires tels les anesthsiques gnraux, le plomb, le monoxyde de carbones) -Dans le plasma sous diverses formes : soit libres dans le cas de substances polaires, soit lies aux protines (albumines et lipoprotines), dans le cas des molcules apolaires : Les premires vont diffuser rapidement dans le secteur extracellulaire et seront facilement filtrs par le rein. Les secondes par leur fraction libre plasmatique en quilibre avec la fraction lie vont pntrer plus facilement mais plus lentement et plus slectivement dans le territoire en traversant les membranes cellulaires. De ce fait les composs lipophiles auront tendance se localiser dans les territoires riches en lipides tels le systme nerveux*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Biotransformation des toxiquesDs lors quils sont introduits dans lorganisme, les toxiques peuvent subir une transformation mtabolique appele biotransformation. Les ractions de biotransformation se produisent au niveau du foie, des poumons, de lestomac, de lintestin, de la peau et des reins pour rendre les molcules plus polaires*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Le mtabolisme des xnobiotiques se dcompose en 03 phases qui aboutissent au final llimination des substances trangres dans la bile et lurine Les Ractions de la phase I : fonctionnalisation , catalysent les ractions doxydorduction et dhydrolyse ; Ractions de la phase II : conjugaison avec un ligand comme les sulfates, lacide glucuronique, lactate ou le glutathion ,

Aprs fonctionnalisation, les transporteurs de la phase III ( P-glycoprotein ou Pgp , multidrug resistance associated proteins ou MRP) transportent au travers des membranes les xnobiotiques conjugus en vue de leur limination de la cellule

O2 ROH Phase I Phase II Phase IIIXH ---------------------------XOH------------------ XOR-------------- ----- XOR CYP 450 GST XOHROH*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Ractions de la Phase I : CYP450 Localisation :-Membrane du RE-2 lments indispensables-NADPH cyp450 rductase-PL cyp450 (de la mb du RE) : permet la cohsion entre la Mono-oxygnase et la rductase

CYP ou P450 (Substrat )XH + O2 + NADPH+H+---------------- XOH( substrat oxyd) + NADP+ +H2O ces enzymes sont appeles mono-oxygnases, car elles incorporent un atome doxygne partir doxygne molculaire. Elles transforment une grande varit de composs chimiques Certains CYP catalysent le mtabolisme dun nombre limit de structures chimiques

Substrat oxydSubstrat *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

1- substrat :benzne lipophile se positionne dans le SA de lEnzyme2- arrive dun lment fournit par la NADPH cyp450 rductase permet rduire latome de fer Fe2+3- arrive doxygne complexe [FeOO]2+4- arrive dun autre lment fournit par NADPHlment rduit [FeOO]2+ en [FeOO]+ :forme instable trs ractive qui permet cassure liaison scission vs 2 atomes dO[FeO]3+ :son O se fixe sur le substrat benzne Fe3+Phase I : le cytochrome P450*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

les CYP sont forms denviron 500 acides amins. Une cystine localise prs de la rgion carboxy-terminale de la protine permet la liaison thiol-ligand essentielle pour le fer hminique La rgion N-terminale est riche en AA hydrophobes et permet la xation de la protine aux membranes.

Trs grande varit de ses substrats : CYP1A1 mtabolise des hydrocarbures aromatiques comme le naphthalne, lanthracne, le benz(a)anthracneCYP1A2: Amines aromatiques, dioxinesCYP2E1 :alcools, nitrosamines, trichlorthylne, chloroforme, benzneCYP3A4 :aflatoxines , alcaloides *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

PhaseII: Ractions de conjugaison Le processus de conjugaison consiste tablir un lien entre un groupement fonctionnel d'un principe actif ou d'un mtabolite gnr dans la phase I et une molcule polaire endogne telle que l'acide glucuronique, la glycine , les ions sulfate, actate , le groupement mthyle et le glutathion. Ces ractions sont catalyses par les transfrases. Les composs forms sont trs souvent inactifs, hautement polaires et trs hydrosolubles. Ils sont donc rapidement excrts par le rein dans les urines et par la bile dans les fces. Diffrents enzymes de la phase II:UDP glucosyl transfrases , Sulfotransfrases, Glutathion S transfrases,N actyl transfrases,conjugaison aux acides amins (glycine , acide glutamique ), ractions de methylation

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Phase II: Ractions de conjugaisons *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Devenir des xnobiotiques :La dtoxication se fait par hydrolyse , oxydation puis conjugaison dans le foie. Les produits obtenus sont moins toxiques , plus hydrosolubles : leur limination par voie urinaire , digestive et respiratoireSquestration physique de produits non biodgradables ou de leurs mtabolites ,est effectue par le tissu adipeux lorsque le toxique est lipophile :DDT, biphnyles polyhalogns (PCB : polychlorobiphnyle) , dioxinesCes transformations mtaboliques conduisent une bioinactivation ou au contraire une bioactivation ou biotoxification

Inactivation, dtoxification :Les biotransformations inactivent nombreux composs par blocage chimique des groupements responsables du toxique. Par une augmentation de la polarit des xnobiotiques biotransforms. Les biotransformations aboutissent en gnral la fixation de groupements polaires.

Etude de la biotoxification :La formation de mtabolites plus toxiques que la molcule initiale. Lactivation mtabolique est assure par les systmes enzymatiques

Ces ractions peuvent conduire une dtoxication ou la formation de mtabolites plus toxiques que le substrat ( activation toxique)

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

FORMATION DE METABOLITES PLUS TOXIQUES QUE LES SUBSTANCES INITIALES

-la dsulfuration oxydative des esters phophorothionates tel que le parathion , un faible inhibiteur des cholinestrases , au contraire , le paraxon , produit de la dsulfuration oxydative , un puissant inhibiteur des cholinestrases

- Hydroxylation de bromobenzne, donnant naissance des mtabolites responsables de la ncrose hpatique.

Rduction des drivs nitrs aromatiques et hydroxylation des amines aromatiques donnant naissance des mtabolites hmolytiques.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*

Epoxydation est galement une des fonctions du systme cytochrome P450. Ainsi , les drivs xnobiotiques lipophiles , possdant des doubles liaisons aromatiques ou olfiniques peuvent tre oxyds en poxydes .Ces poxydes sont lectrophiles et peuvent se lier de faon covalente aux biomolcules (ADN, ARN, protines).De telles molcules sont des toxiques carcinognes , cytotoxiques et allergnesLes poxydes hydratase , enzyme microsomale , transforme les poxydes en dihydrodiols. Ces dihydrodiols , lipophiles peuvent subir nouveau une poxydation et conduire des diols poxydes trs ractifs vis--vis des groupements SH des protines ,exemple : le driv 2-3 poxyde de lAflatoxine B1Certains produits chimiques ragissent directement avec lADN , la plupart ont besoin pour cela dune activation mtabolique. Dans ce cas , des intermdiaires lectrophiles tels que les poxydes sont les responsables des lsions induites sur divers sites nuclophiles du matriel gntique .

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*Exemple :Le Benzo[a]pyrene est un hydrocarbure polycyclique aromatique carcinogne rsultant en particulier de la combustion de la cigarette. Du fait de sa forte liposolubilit, le benzo[a]pyrne est stock dans les glandes mammaires et les autres organes riches en graisses. Il est ensuite progressivement relargu dans la circulation sanguine Lorsquil est ingr ou inhal, le BAP est transform par le cytochome P450 (CYP1A1 ) et lpoxyde hydrolase en diffrents mtabolites, dont le benzo[a]pyrne-7,8-9,10 diol poxyde (BPDE). Ce compos, trs lectrophile, responsable de la formation dadduits sur les sites nuclophiles de lADN pouvant provoquer des mutations et t toxique pour la reproduction par une aberration chromosomique. . Adduit du BPDE avec une des bases de lADN

Pr SLIMANI.M

Mtabolisme du benzo(a)pyrne :

ELIMINATION DES TOXIQUESPlusieurs voies d'excrtion existent dont les plus importantes sont : rnale (l'urine), gastro-intestinale (les selles), pulmonaire (l'air expir), cutane (la sueur) ou lacte (le lait).L'excrtion urinaire ou fcale d'une substance est fortement affecte par ses proprits physiques (poids molculaire), sa fixation ventuelle aux protines plasmatiques et sa polarit.

L'limination urinaire:.La filtration glomrulaire concerne la plupart des toxiques dont le poids molculaires est infrieur environ 65 000 , et non ceux de grande taille ou lis aux protines. Les toxiques sont excrts par diffusion et scrtion tubulaire

-Voie biliaire : Les composs polaires, les drivs conjugus lis aux protines plasmatiques sont limins par le foie. Une fois dans la bile, o ils sont rarement rabsorbs dans le sang, ils sont limins dans les selles.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*Voie pulmonaire : Elimination de substances volatiles : solvants , alcool. Cette voie concerne plus particulirement les gaz et les liquides volatils. Llimination des toxiques se fait par diffusion travers les membranes cellulaires. Les poumons reprsentent une voie importante d'excrtion des substances, ou de leurs mtabolites, s'ils sont prsents dans le sang sous forme gazeuse. Les gaz sanguins sont excrts par diffusion passive partir du sang vers les alvoles, les gaz les moins solubles tant mieux limins. Les liquides volatils, dissous dans le sang, sont excrts par l'air expir un taux qui est fonction de leur tension de vapeur.

Autres voies :Le lait maternel est une voie d'limination des composs basiques du fait de l'acidit du lait et des composs lipophiles.La salive et la sueur sont des voies d'excrtion mineures

Pr SLIMANI.M

La phase toxico dynamiqueNotion de rcepteur molculaireLe rcepteur physiologique possde 2 proprits fondamentales- Il reconnat spcifiquement un agent toxique.- Il produit un effet biochimique ou biophysique en rponse la fixation de cet agent toxiqueLa quasi-totalit des substances toxiques est lectrophile ou le devient aprs bio transformation. Les rcepteurs molculaires sont donc des sites nuclophiles.(Radicaux contenant des htros atomes OH, SH, NH-, ports par des biomolcules ADN, ARN, protines

Remarques :Les macromolcules biologiques (ADN, ARN, protines) sont riches en sites nulophiles et sont des rcepteurs de choix pour des toxiques lectrophiles. Les lipides insaturs sont galement des sites dattaque privilgis des agents toxiquesLes sites nuclophiles des protines sont reprsents par quelques acides amins riches en lectrons ; histidine , cystine, lysine , tyrosine , tryptophane , mthionine, ces acides amins ragissent avec les cancrognesLes acides nucliques, la nature des substituants des bases de ces acides nucliques : les hydrocarbures attaquent le groupe amin de la guanine

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

TOXICITE DIRECTE :Ce sont des produits dous d'une grande ractivit chimique. Ils agissent directement sur l'organisme (organes cibles) sans qu'aucune transformation . C'est le cas d'agents alkylants trs ractifs ( sulfate de mthyle, diazomthane, formaldhyde) produits alkylants sont capables d'introduire sur une molcule donne un groupement hydrocarbon de type alkyle. Au niveau cellulaire, les agents alkylants attaquent les protines et les acides nucliques, ce qui transforme ces constituants cellulaires en drivs substitus qui sont modifis et ne peuvent plus assurer normalement leurs fonctions.

TOXICIT INDIRECTE La substance nest pas toxique tel quel mais ncessite une mtabolisation enzymatique pralable dans l'organisme pour quun effet toxique se manifeste (foie) Des mcanismes enzymatiques de mtabolisation existent galement dans d'autres organes (reins, cerveau, placenta, poumons, peau, cavit nasale...). Ceci explique la toxicit slective de certains composs.

Leur interaction avec les protines amnera une ncrose plus ou moins rparable, des atteintes immunitaires . tandis que l'interaction avec les acides nucliques (ADN) pourra dclencher l'apparition d'une mutation suivie ventuellement d'un processus tumoral. *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Effet rversible et effet irrversibleLes effets rversibles disparaissent ds que lexposition la molcule toxique cesse. Les effets irrversibles persistent voire progressent aprs la phase dexposition.-Action base sur liaison rversible (non covalente):la proprit fondamentale de cette action est quelle est lie a la concentration du toxique les fluides de lorganisme et que cette action disparat avec llimination du toxique. Le facteur temps est un paramtre important , cause des longueurs de la phase dexpositions. Parmi les toxiques ayant une liaison rversible avec leur site molculaire :les pesticides organophosphors, les pesticides carbamates

Action toxique sur les biomolcules*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

-action base sur une liaison irrversible : ce type de raction sintresse les molcules chimiquement ractives , les effets toxiques dpend du type de biomolcules touch. Les toxiques sont en principe toujours activs avant dexercer leur action et se sont les sites nuclophiles (NH2,SH) des biomolcules qui sont viss ;les liaisons sont covalentes et stable. Parmi les effets toxiques observs ,on range la mutagense, la cancrogense, la tetratognse, la sensibilisation allergique. Cette situation concerne les radiations ionisantes

Effet immdiat ou aigu et effet retard ou chroniqueContrairement aux effets immdiats ou aigus qui apparaissent rapidement aprs lexposition, certains effets apparaissent tardivement, comme par exemple leffet cancrogne qui survient plusieurs annes aprs lexposition, dans ce cas il sagit deffet retard ou chronique.Cette chronologie variable dans les effets est lie la fois la dose de toxique et au niveau dexpositionLe terme deffet subaigu est employ pour dcrire un tat intermdiaire entre les effets aigus et les effets chroniques

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

3-4 Toxicit selon le mode d'action des toxiques

Les toxiques ne produisent pas des effets de mme intensit sur tous les organes (ex.: le rein) ou les tissus (ex.: le sang). Des changements adaptatifs causs par un produit chimique dans un tissu ou un organe peuvent tre accompagns de changements fonctionnels et morphologiques. Pour un tissu tel que celui du foie, qui a une importante capacit de rgnration, la majorit des atteintes sont rversibles; au contraire, elles sont gnralement irrversibles lorsqu'il s'agit d'une atteinte du systme nerveux . Des effets tels que la cancrognicit et la tratognicit sont gnralement considrs comme des effets irrversibles.*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

1- Effet morphologique, fonctionnel ou biochimiqueLeffet morphologique conduit une modification tissulaire comme par exemple une ncrose ou une noplasie. Il est gnralement irrversible. Leffet fonctionnel correspond un changement des fonctions dun organe. Il est en gnral rversible comme par exemple la statose hpatique ( apparaition de vsicules lipidiques dans le foie :macroscrtion) ou lhpatite.

-atteinte transitoire d'une fonction de l'organisme ou d'un organe (ex.: une modification de la frquence respiratoire lors de l'exposition un asphyxiant simple) sans crer de lsions et ils sont gnralement rversibles.

-des altrations biochimiques peuvent galement se produire sans tre accompagnes de changements morphologiques apparents (ex.: l'inhibition des cholinestrases cause par les insecticides organophosphors).

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*2-MutagenseLe phnomne de mutagense rsulte dinteractions entre des agents mutagnes et le matriel gntique des organismes.

Laction se traduit par des mutations gntiques et/ou des modifications chromosomiques, les gnes se situant en un point prcis dun chromosome. Les mutations au niveau du gne correspondent des modifications au niveau des molcules dADN. Le gne peut tre morcel ou recombin au niveau des segments dADN.Les modifications chromosomiques correspondent des anomalies de nombre (augmentation ou diminution) ou de structure (dltions, duplications, translocations) des chromosomes.Il y a une corrlation importante entre effets mutagnes et cancrognes pour unemme molcule Exemple :Laction mutagne du mthylmercure est due une fixation sur lADN, au fait du caractre lectrophile du groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un agent alkylant vis--vis des groupements azots des bases nucliques notamment de la thymine. Cette fixation aboutit dnaturation de lADN qui explique des ruptures chromosomiques et les effets gntiques du methylmercure

Pr SLIMANI.M

3-CANCEROGENESEL'ADN des chromosomes du noyau cellulaire est la cible privilgie des agents cancrognes (produits chimiques, radiations ionisantes).

Processus pathologique entranant lapparition de cellules malignes, envahissant progressivement les tissus et capables de migrer en provoquant lapparition de foyers secondaires (mtastases).

4- TERATOGENESE:Ce sont des substances qui agissent principalement sur l'embryon des stades bien prcis de son dveloppement et qui induisent une ou des anomalies, se manifestant par des malformations.Apparition de malformations congnitales au cours du dveloppement de lembryon (ou embryogense) aprs exposition de la femme enceinte des facteurs daltration exognes.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Initiation dun processus tumoral partir dune alkylation de lADN*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

5-IMMUNOTOXICITEModification du nombre de cellules du systme immunitaire. 2 types deffets : Limmunosuppression: augmente la sensibilit aux infectionsLimmunostimulation: se manifeste par le dveloppement dune maladie auto immune ou par un syndrome allergique

6-Produits allergisantsIls dclenchent une raction anormale du systme de dfense immunitaire. Il en rsulte divers troubles variables selon la cible: eczma, conjonctivite, asthme, bronchite ..

7- Produits pulvrulentsL'inhalation prolonge de produits pulvrulents tels que la silice, l'amiante, peut entraner une difficult croissante respirer. L'inhalation prolonge d'amiante peut entraner des cancers ( broncho-pulmonaires)

8- Produits irritantsLeur contact avec la peau ou les muqueuses provoque des ractions inflammatoires

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*Toxicologie cellulaire: 1-Action caustique:Le terme caustique sapplique toute substance susceptible du fait de son pH ou de son pouvoir oxydant d'induire des lsions tissulaires. Les produits caustiques peuvent tre des acides (acide ( pH< 2), des bases(pH > 13) ou des oxydants.

Les acides concentrs pH< 2 (acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique), induisent ,par laction des ions H+ , une dnaturation protique responsable dune ncrose par coagulation des tissus superficiels de lpithlium de la paroi digestive.

-les bases fortes pH > 13 ( soude, potasse, ammoniac) dissolvent les protines et le collagne , saponifient les lipides. Elles provoquent une ncrose et une pntration lente en profondeur. Le risque hmorragique est important. Leur viscosit favorise les lsions oesophagiennes.

-Les oxydants (eau de javel) laction des oxydants puissants: peroxyde , sels trs oxygns (MnO4) provoquent des ractions exothermiques (oxydation , chlorination) responsables de brulures thermiques et une dnaturation protique avec transformation des acides amins en aldhydes. Des lsions svres sobservent notamment sur lestomac

Pr SLIMANI.M

-2-dtruite par un toxique gnrateur de radicaux hydroxyle OH Les radicaux oxydants librs dans la cellule entranent des lsions directes de l'ADN; l'interaction de radicaux oxydants avec les lipides constituant les membranes intracellulaires dclenche le processus dit de peroxydation lipidique.

-3-dtruite par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures (mitochondries) apportant de lnergie chimiques aux organites:

3-1 -inhibition de lapport nergtique, blocage dun lment de la chane de dgradation des glucides, du carrefour pyruvique, du cycle de Krebs, de la chane de transfert de H+ loxygne -inhibition du couplage oxydo-phosphorylant de la chane dapport nergtique au mcanisme des phosphorylations et de la production des nuclotides utilisables comme donneurs dnergie(ATP) ( exemple DNP). *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*3-2-llvation de la concentration cytosolique en Ca2+ (Ca2+i): lorigine du dveloppement de la toxicit cellulaire. Certaines toxines provoquent une augmentation de la concentration cytosolique du calcium. Cette augmentation des concentrations intracellulaires de calcium ionis entrane une augmentation non spcifique de la permabilit membranaire et une entrane l'activation de nombreuses enzymes de dgradation, comme des endonuclases capables de dgrader l'ADN, des protases capables de dgrader les protines intracellulaires et certaines phospholipases capables de dgrader les lipides des membranes cellulaires

Pr SLIMANI.M

3-3 la dpltion en ATP et/ou la diminution du rapport ATP/ADP : lorigine des atteintes mitochondriales directes ou indirectes et entranent : -des troubles concernant toutes les activits cellulaires ncessitant de lnergie, et notamment l'ensemble des ractions biochimiques couples une hydrolyse de l'ATP en ADP + Pi, ractions qui s'inscrivent frquemment dans le cadre de l'anabolisme, -un arrt de la plupart des fonctions cellulaires essentielles, -une lvation du Ca2+i par inhibition des ATPases contrlant l homostasie calcique.Lsions mitochondriales irrversibles : pouvant tre induites par une augmentation du calcium, un stress oxydatif, par une destruction des phospholipides, elles sont une cl de la mort cellulaire.

-perturbation des changes ioniques entre le milieu intracellulaire et lextrieur de la cellule *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

-4-dtruite par un toxique qui inhibe ou altre une structure indispensable lune des fonctions endocellulaires ncessaires a las survie

-DNA et mcanismes de synthse des protines , de production cellulaire -membrane cellulaire: altrations de la permabilit ,perforation -biomdiateurs sous membranaire: fonctionnement drgl -lysosomes-estrases , lyse locale -sites ferritine ( formation de radicaux OH) avec lyse locale le fer est apport dans lorganisme et transfr vers les hmes par lintermdiaire de transporteurs : les ferritines,protines dont les les plus importantes se trouvent dans le foie et la rate)

-5-Altre dans son fonctionnement prolong : avec un rsultat fonctionnel irrversible ,altration denzymes qui secondairement vieillissent; rduction de leffet ou de la production de facteurs de croissance ou de production*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Quelques exemples de mcanisme daction :

1-Les organoPhosphors doivent tre activs par des oxydases , des hydrolases et des transfrases au niveau hpatique avant dtre toxique pour lhomme

Les OP, trs lipophiles, franchissent toutes les barrires biologiques et se fixent de faon covalente aux cholinestrases du SNC, des muscles, des globules de la jonction synaptique des fibres du systme nerveux central..Une faible quantit franchit la barrire hmato-encphalique, inhibe l activit acetyl-cholinesterasique (AChE) de faon irrversible , en le phosphorylant, le site estrasique de lenzyme, sopposant ainsi a lhydrolyse physiologique de lactylcholine en choline et en acide actique. La phosphorylation devient irrversible par dalkylation ; cest le phnomne d aging ou vieillissement de lenzyme qui devient, dune part, non fonctionnelle et, dautre part, non ractivable. Le rsultat de linhibition des cholinestrases est laccumulation dactylcholine .

La concentration leve de ACh provoque la contraction musculaire, aussi l'excs d'ACh peut tre excitatrices (cause secousses musculaires), mais aussi d'affaiblir ou de paralyser la dpolarisation de la cellule par la fin de la plaque

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Mcanisme daction des pesticides organophosphors*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

2-Mcanisme daction des organochlors :

-La plupart des organochlors provoquent une hpatomgalie et quils sont inducteurs des enzymes microsomiques lesquelles les transforment en poxydes hautement ractifs vis des macromolcules protiques et acides nucliques ( exemple: hpatochlore qui est mtabolis en poxyde hpatochlore)

DDT et HCH(Le lindane ) est capable de traverser la barrire hmato-encphalique et de saccumuler dans le SNC .les organochlors inhibent la Mg ATPase et la pompe Na/k ATPase dpendante, enzymes respectivement associs aux phosphorylations oxydatives et au maintien des potentiels de membrane (activit nerveuse).Le DDT inhibe ouverture des canaux potassium voltage dpendant et la fermeture des canaux sodium .Ces divers mcanismes daction seraient responsables de la neurotoxicit des organochlors .Endosulphane agirait comme un antagoniste non comptitif du GABA , principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

HCB: agit comme inducteurs enzymatiques , une prolifration microsomale hpatique avec stimulation du CYP 450 , modifie lactivit de certains enzymes hpatiques lorigine de lapparition de porphyrie .

Le DDT agit sur les nerfs moteurs et sensitifs et sur le cortex moteur , il altre le transport des ions sodium et potassium dsorganisant ainsi les potentiels de membrane .*Pr SLIMANI.MLes OrganoChlors : induire et acclerer la progression de certains cancers au niveau des organes dans la physiologie est fortement rgule par les hormones sexuelles ( sein , prostate , testicules ).Le cas , du lindane ,est capables dactiver les rcepteurs cytosoliques des oestrognes et dactivit de certains protines kinases et dautres facteurs biochimiques caractristiques de celles trouvs dans le dveloppement du cancer du sein .

Pr SLIMANI.M

3-Mode daction des substances narcotiques (ex. alcools). Perturbation non spcifique, et rversible, du fonctionnement des membranes cellulaires, cause par laccumulation des contaminants dans les phases hydrophobes des organismes

AlcoolL'alcool passe directement du tube digestif auxvaisseaux sanguins. En quelques minutes, le sang le transporte dans toutes les parties de l'organisme, y compris le cerveau. Lalcool a des effets plusieurs niveaux sur les neurones : il modifie leurs membranes ainsi que certains de leurs canaux ioniques, enzymes et rcepteurs. Lalcool se lie directement sur les rcepteurs de lactylcholine, de la srotonine, du GABA et les rcepteurs NMDA du glutamate.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Effet de lalcool sur une synapse au GABA. Le GABA a pour effet de diminuer lactivit neuronale en permettant aux ions chlore de pntrer lintrieur du neurone post-synaptique. Le chlore, porteur dune charge lectrique ngative, contribue rendre le neurone moins excitable. Cet effet physiologique sera amplifi par la fixation dalcool sur le rcepteur, probablement en permettant au canal ionique de rester ouvert plus longtemps et de faire ainsi entrer plus de Cl- dans la cellule. Lactivit neuronale sen trouverait donc davantage diminue, do leffet sdatif de lalcool.

Une consommation chronique dalcool amne progressivement une "hypersensibilit" des rcepteurs NMDA au glutamate ainsi quune "dsensibilisation" des rcepteurs GABAergiques. Cest ce type dadaptation qui causerait ltat dexcitation caractristique du sevrage lalcool

La prise massive et frquente dalcool peut entraner une rigidification de la membrane cellulaire du neurone, et donc une mauvaise transmission synaptique, cause de nombreux troubles du fonctionnement crbral et du comportement.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

4-Dcoupleurs de phosphorylation oxydative (PO)

Trois composantes (PO):- Chane dlectron- Phosphorylation- Flux protonique nergie directe pour ATP

Caractristiques du dcoupleur : - Caractre hydrophobe- Acide faible avec pKa modr- Entit chimique pour dlocaliser la chargeEx.: DNP : Dintrophnol

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Les mcanismes de la chane respiratoire et de la synthse dATP par phosphorylation oxydativeLesuccinateet leNADH+H+ issus ducycle de Krebs sont oxyds par lachane respiratoire, localise dans lamembraneinterne desmitochondries, gnrant legradient depHutilis par l'ATP synthase pour produire de l'ATP

Rappel :La chane respiratoire est localise dans lamembrane interne mitochondriale . Cette chane de transport d'lectrons est constitue de quatre complexes protiques -complexe I : NADH-coenzyme Q oxydorductase, rcuprant les lectrons du NADH et permet le transport de 4 protons de la matrice mitochondriale lespace inter membranaire.-complexe II : succinate-coenzyme Q oxydo-rductase, recuprant les lectrons du FADH2 et permet le transport daucun proton;-complexe III : coenzyme Q-cytochrome c oxydorductase, et permet le transport de 4 protons de la matrice mitochondriale lespace inter membranaire-complexe IV : cytochrome c oxydase.et permet le transport de 2 protons de la matrice mitochondriale lespace inter membranaire-le coenzyme Q (ubiquinone), permet la transition entre le complexe I ou II et le complexe III -le cytochrome c sont des transporteurs mobiles de la chane respiratoire, permet la transition entre le complexe III et le complexe IV.Suite la chane de complexe , le dernier accepteur dlectrons est loxygne qui sera lorigine de la formation de molcule deau. une pompe proton : ATP synthtase , lorigine de la formation dATP

Exemple 1 : Le 2,4dinitrophnol (2,4DNP) est un agent dcouplant de la phosphorylation oxydative , qui pntre dans la matrice et augmente fortement la consommation doxygne, est dissous dans les lipides de la membrane interne de la mitochondrie quil rend permable aux protons (ionophores) . Cette fuite de protons travers la membrane, entrane la diminution du gradient de protons transmembranaire. Par suite les oxydorductases de la chane respiratoire acclrent leur pompage de protons et donc les oxydations couples. provoque l'effondrement dugradient lectrochimiqueque la cellule utilise pour produire lnergie chimique de la plupart des molcules dATP .

Ne disposant plus du gradient suffisant pour fournir lnergie dont elle a besoin pour la phosphorylation de lADP, elle catalysera la raction dans lautre sens, hydrolysant lATP en ADP et en phosphate en utilisant le reste de lnergie pour pomper des protons de la matrice vers lespace intermembranaire et librer de la chaleur dans le milieu. Lnergie produite au cours des oxydations cellulaires ne peut pas tre mise en rserve sous forme dATP .Il sinstalle donc une carence en ATP avec perturbations de nombreux mtabolismes.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*

Exemple2:

Les drivs minraux trivalents de larsenic (arsnite) ainsi que les drivs organiques aliphatiques ont une forte affinit pour le groupement thiol (-SH), intervenant dans la structure denzymes jouant un rle essentiel dans le mtabolisme oxydatif et de protines indispensable au fonctionnement de lorganisme. lingestion , long terme , dune eau de boisson naturellement riche en arsenic minral (de lordre du ppm) peut induire un cancer de la peau. Larsniate est trs ractif vis--vis des groupements thiols, et peut en se liant des rsidus cystine proche du site actif de certains enzymes, le cas des tyrosine phosphatases , qui interviennent dans le processus dubiquitination, rduire leurs activits . Les arsniates qui se substituent aux phosphates lors de la synthse de lATP par le complexe F0-F1. Larsnyl-ADP qui en rsulte est instable et shydrolyse aussitt. Larsnite de sodium inhibe le pyruvate dshydrognase ,complexe enzymatiques intervient dans la raction de dcarboxylation oxydative du pyruvate qui donne naissance lactyl-Coenzyme A. La prsence darsniates dans lalimentation la place des phosphates, provoque un dcouplage de la chane respiratoire.

Pr SLIMANI.M

5-Action sur lhmoglobine Lhmoglobine est une protine renferment un hme avec un atome de fer ltat ferreux (Fe++) charge du transport de loxygne. Hb (Fe++) + O2 ------ HbO2 (Fe++) Plusieurs toxiques agissent sur lhmoglobine, la rendant incapable dassurer sa fonction essentielle : le transport de loxygne. Ceux qui interviennent le plus frquemment sont le monoxyde de carbone et les toxiques mthmoglobinisants.

Les chlorates (herbicides) et les nitrites, oxydent le fer ferreux (Fe++) de lhmoglobine et la transforme en mthmoglobine (Fe+++), inapte au transport de loxygne

Le mcanisme est complexe souvent indirect en perturbant le fonctionnement des systmes doxydo-rduction qui maintient le fer de lhmoglobine ltat rduit (Fe++). Laction des toxiques mthmoglobinisants sur lhmoglobine aboutit une anoxie tissulaire (cyanose) laquelle le systme nerveux central est particulirement sensible. De plus, laction mthmoglobinisante des nitrites associe leur action vasodilatatrice accentue lanoxie cellulaire*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

6-Action sur la biosynthse de lhme : le Plomb Le plomb se concentre dans la moelle osseuse o sa concentration est 50 fois suprieure celle du sang perturbant ainsi la biosynthse de lhme. Cette biosynthse de lhme seffectue dans la moelle osseuse a partir du Succinyl Coenzyme A et du glycocolle.

Les enzymes inhibs par le plomb : Linhibition de lAla dhydratase entraine une limination accrue de lacide amino lvulinique dans les urines.

lLinhibition de la coproporphyrinogne dcarboxylase se traduit par une augmentation de llimination des coproporphyrines urinaires .Elle est lorigine de lapparition de granulations basophiles dans les hmaties

Linhibition de lhme synthtase (ferrochlatase)entraine lapparition dans le sang de protoporphyrines qui se lient au zinc pour donner un complexe stable appel protoporphyrine zinc (PPZ).

Ces anomalies dans la formation des hmaties, entranent une diminution de leur dure de vie et la longue une anmie marque.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Intoxication au mercure :

Une intoxication au mercure entrane des atteintes oculaires, auditives, nerveuses pouvant aller jusqu' la paralysie ou la mort. Le mercure est particulirement toxique sous toutes ses formes et dans tous ses tats chimiques, mais la forme la plus toxique est le mthylmercure (MeHg).

Le mthylmercure dnature les phospholipides membranaires propres aux cellules nerveuses .Cette action entraine un affaiblissement de la structure membranaire et une lyse cellulaire des neurones.

Laction mutagne du mthylmercure est due une fixation sur lADN, au fait du caractre lectrophile du groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un agent alkylant vis--vis des groupements azots des bases nucliques notamment de la thymine. Cette fixation aboutit dnaturation de lADN qui explique des ruptures chromosomiques et les effets gntiques du methyl mercure

La rduction de l'oxygne molculaire en eau induit la formation de drivs oxygns ractifs, susceptibles de provoquer des lsions. Un dsquilibre entre leur production et leur limination aboutit au "stress oxydatif". Certaines agressions, comme les irradiations, participent la cration de radicaux oxygne activs actifs RH2 + O2 ------------R + H2O2H2O2 -------------O2 + OH- + OH ( superoxyde ractif potentiel deffets cytotoxiques majeurs)Lesmcanismes d'actiond'un grand nombre de substances toxiques impliquent une lvation de composs oxygns dans la cellule, ce qui entranele stressoxydatif. Des polluants de l'environnement tels que l'herbicide paraquat, les hydrocarbures halogns, les pesticides organochlors (ex: heptachlore et DDT ), gnrent des intermdiaires ractifs, le peroxyde d'hydrogne, le radical hydroxyle et l'ion superoxyde, capables d'endommager les constituants des cellules et induire la toxicit. *Pr SLIMANI.M7-Stress oxydatif :

Pr SLIMANI.M

Exemple :Formation dions superoxydes L'intoxication aigu par le paraquat, un herbicide , responsable d'une cytolyse hpatique, d'une insuffisance rnale aigu tubulaire et surtout d'une insuffisance respiratoire par fibrose pulmonaire conduisant au dcs. la dose ltale minimale est de lordre de 35 mg/Kg; la demi vie est de lordre de 12 heures. -Aprs lingestion chez lhomme , le paraquat subit des ractions de rduction qui provoquent dune part , la transformation doxygne molculaire en anion superoxyde, a lorigine de lsions cellulaires par peroxydation des lipides membranaires et dautre part , une dpltion du NADPH ncessaire au fonctionnement du mtabolisme oxydatif cellulaire. Le paraquat agissent par comptition avec certain transporteurs d lectrons. Ils inhibent la rduction du NADP+ en NADPH en captant des lectrons la place du NADP+.Les lipides peroxygns sont capables de modifier la nature du surfactant pulmonaire, dendommager fortement lpithlium pulmonaire et de et de provoquer une fibrose pulmonaire irrversible..

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Toxicit et pollution bactrienneLes aliments peuvent tre vecteurs de bactries capables de provoquer divers affections chez le consommateur.sur le plan de ltiopathognie , ces maladies se rpartissent en :

-infections (brucelloses , fivres typhoides et shigelloses etc ) qui sont secondaires lingestion dun nombre relativement rduit de germes spcifiques

Toxi infections : provoques par labsorption massive de bactries et de substances toxiques , produits de leur mtabolisme qui se sont multiplies dans laliment ( Salmonelles, E coli )

- intoxications , ou le seul agent tiologique est une toxine labore par des microorganismes ayant colonis laliment

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Les toxines bactriennes sont des protines scrtes par les germes infectieux qui se dveloppent dans notre organisme et dont les effets sont pathognes. Elles se lient aux gangliosides de la membrane plasmique et pntrent dans les cellules Les toxines sont galement plus ou moins immunognes : elles sont capables d'induire une rponse immunitaire..

Il existe deux grands types de toxines :- les endotoxines, faisant partie de Lipopolysaccharide.les exotoxines protiques

Les mcanismes d'action des exotoxinesLes exotoxines peuvent tre classes en fonction de diffrents critres :Selon le tissu ou la cellule qu'elles altrent:--> les neurotoxines (toxine botulinique ou ttanique) agissent sur letissu nerveux, --> les entrotoxines (toxine cholrique, staphylococcique ...) agissentsur les entrocytes ....

Selon leur mcanisme d'action au niveau molculaire:--> les toxines dsorganisant les membranes,--> les toxines activit ADP-ribosyltransfrase,--> les mtallo-protases--> les superantignes.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

les toxines protiques-Toxinesdestructrices de la matrice extracellulaire(collagnases,hyaluronidase)

-Toxinescytolytiques destructrices de la membranecellulaire(=cytolysines)

-Toxinescytotoxiquesbloquant la synthse des protines (shigatoxine, exotoxine dePseudomonas aeruginosa, toxine deCorynebacterium diphtheriae)

-Toxinescytotoniques (et cytolytiques)qui drgulent les changes ioniques (toxine cholrique)

-Toxines agissant sur les neurones (neurotoxines)

-Toxines dsorganisant le cytosquelette cellulaire

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Mode d'action de la toxine botulique : botulisme

La toxine botulique produites par la bactrie Clostridium botulinum, possde une structure compose de deux chaines relies par un pont disulfure :Les deux chanes, lourde et lgere, constituant les toxines botuliques interviennent dans le mcanisme daction : la chane lourde permet lentre dans le neurone ; la chane lgre est responsable des effets intracystoplasmiques.

Les neurotoxines botuliques sont des endopeptidases zinc, des enzymes capables de couper des protines. Les protines sont la VAMP/synaptobrvine, la SNAP25 et la syntaxine ( complexe SNARE) . Elles sont impliques dans la fusion des vsicules synaptiques avec la membrane des cellules neuronales. La chane lgre est une enzyme brisant les liaisons peptidiques des protines qui agit sur le complexe SNARE au niveau des jonctions neuromusculaires, ce qui empche les vsicules de fusionner avec la membrane pour librer lactylcholine.Consquence la fusion des vsicules avec la membrane est bloque et donc le muscle ne se contracte pas.

*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Toxine botulinique se fixe sur la membrane prsynaptique , pntre dans la cellule et se fixe sur les vsicules , empche la fusion des vsicules donc la libration des neurotransmetteurs*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

toxines cytotoniques : cholra :Les toxines cytotoniques perturbent les changes ioniques et/ou deau. Le cas type peut tre le cholra caus parVibrio cholerae:La bactrie produit, aprs multiplication intestinale, une toxine qui provoque la sortie d'eau et d'ions de l'entrocyte par augmentation du taux intracellulaire d'AMP cyclique. La sous-unit B de la toxine se fixe sur un rcepteur (ganglioside GM1), ce qui dclenche linternalisation de la sous-unit A qui provoque l'ADP ribosylation d'une protine G activatrice fixe sur l'Adnylate cyclase : la stimulation de l'adnylate cyclase est maintenue de faon permanente ce qui provoque l'augmentation excessive de l'AMPc intracellulaire. : celle-ci n'tant plus inhibe produit des quantits considrables de ce deuxime messager qui active diffrenteskinasescellulaires dont une agit sur le canalchlorures: ces ions ne sont plus absorbs et sont mme scrts par la cellule. Ils entrainent des charges positives (ions sodium) et bien videmment, par mcanisme de compensation osmotique, de l'eau. La diarrhe produite peut tre massive . *Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

Cholra*Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M

La plupart des toxines sont capables de catalyser une raction dADP-ribosylation, dans laquelle un radical compos dadnine, de ribose, de deux phosphates et dun deuxime ribose (ADP-ribosyl-) est transfr du coenzyme NAD, donneur dADP-ribosyl, sur une protine.Lorsque cette protine est une sous-unit dune protine G inhibitrice par exemple, lADP-ribosylation la rend inactive et modifie la transmission du signal vers ladnyl-cyclase ou les phospholipases C qui produisent les messagers secondaires.

toxines activit ADP-ribosyltransfrase :

Pr SLIMANI.M*

Toxine cholrique, ADP ribosyle divers protine G , cette action entraine une augmentation de lactivit intrinsque GTP asique. Le rsultat fonctionnelle de cette toxine : la sous est lie de faon permanente au GTP, ce qui entraine une augmentation de la production du second messager

Exemples de toxines activit ADP-ribosyltransfrase,

1- Toxine cholrique

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*A: La toxine pertussique est produite par Bordetella pertussis et est responsable de la maladie de coqueluche, elle augmente galement la scrtion dinsulinique : IAP = islet activating protein

la toxine Bordetella pertussis catalyse le transfert dun groupe ADP-ribose du NAD sur un rsidu de la sous unit qui interagit ave le site nuclotideLa protine G. Aprs ADP ribosylation par cette toxine, les protines G sont stabilises dans ltat tel que la liaison avec les rcepteurs activs est totalement bloqus . Le rsultat d action de cette toxine est linhibition des effets des neuromdiateurs

2- Toxine pertussique

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*Rfrences bibliographiques -ALIGON.D ,BONNEAU.J ,GARCIA .J ,GOMEZ.D , LE GOFF.D , Estimation des expositions de la population gnrale aux insecticides; organochlors , organophopshors et le Pyrthrinoides, Ecoles des Hautes Etudes en Sant Publique , 2010.-BEN YOUSSEF .S et BELGUITH .JIntroduction lEnseignement de Toxicologie , 2013.-COUILLARD.Y ,Cours contaminants organiques,TOXICOLOGIE ,2006-DERACHE.R , Toxicologie et scurit des aliments , Technique et Documentation, Lavoisier, 1986.-FOURNIER.E, Toxicologie , ditions ellipses, 1993. -MEGARBANE .B, Dcouverte de lintoxiqu&Syndromes toxiques, Universit Paris VII.-MENAGER .M.T , GARNIER .J, LAPLACE et al., Toxicologie nuclaire environnementale et humaine, Editions Lavoisier , 2009.-ORSIERE .T , SARI- MINODIER .I et BOTTA.A Elments de toxicologie ,2001.

J. Perrin , Tobacco consumption and benzo(a)pyrene-diol-epoxideDNA adducts in spermatozoa: in smokers, swim-up procedure selects spermatozoa with decreased DNA damage , Fertility and Sterility Volume 95, Issue 6 , Pages 2013-2017, May 2011.

Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M*

-ROHAUT J.L , L'action des toxiques, Document pour le site web biotechnologies de Crteil TOXICOLOGIE.-SAISSY J.M, M. RUTTIMANN , Intoxications par les organophosphors, Consensus d'actualisation SFAR - Mdecine d'urgence 1999. -THABETA.H , N. BRAHMI .N,KOURAICHI .N , ELGHORDB.H, AMAMOU.M, Intoxications par les pesticides organophosphors : nouveaux concepts , Ranimation (2009) 18, 633639.-VIAU .Ciau , TARDIF .R, Toxicologie, In Environnement et sant publique, Fondements et pratiques , pp 119-143 , 2003.-ZAYDOUN.S , PRINCIPAUX TYPES DE RISQUES.

Pr SLIMANI.M

****