Controverse

Pour ou contre l’utilisation du Rituximab

en 1ère intention dans les vascularites à ANCA?

Hélène VanquaethemNoémie Gensous

DES inter-régional 12 avril 2013

Pour commencer

un peu de clinique

C’est l’histoire de M. Maurice…

AEG fébrilePolyarthralgiesMyalgiesPurpura vasculaireÉpisclériteRhinite crouteuse

ANCA 1/1000Anti PR3 200 Biopsie cutanée

Pas d’atteinte -neurologique -rénale -pulmonaire -cardiaque

C’est l’histoire de M. Maurice…

HES

C’est l’histoire de M. Maurice…

HESx400

C’est l’histoire de M. Maurice…

HESx400

Granulomatose avec polyangéiteGranulomatose avec polyangéite

Quand M.Maurice joue avec ses corticoïdes

Traitement conventionnel: 5 bolus de solumedrol 500mg puis 6 bolus de Cyclophosphamide 600mg/m2+ corticoïdes 1mg/kg puis décroissance

Mauvaise observance de la corticothérapie -majoration de posologie -effet fin de dose à 3 sem.

Échec du traitement après 7 cures

• 7ème cure d’Endoxan, baisse de la corticothérapie : – Recrudescence de la symptomatologie ORL : douleurs de

l’hémiface, otalgie, dysphagie.– Atteinte neurologique : paralysie des paires crâniennes IX

et X droites. EMG en faveur d’une polyneuropathie axonale sensitive.

– Pré-cordialgies. IRM cardiaque : myocardite.– ANCA =1/500, anti PR3= 88

➜ Mise en place d’un traitement d’induction par Rituximab

4 perfusions à 1 semaine d’intervalle375 mg/m2

• Efficacité du traitement par Rituximab : – Amélioration des paresthésies; régression des paralysies IX

et X; disparition des précordialgies, des arthralgies.– Diminution du taux d’ANCA.– Décroissance de la corticothérapie.

• 1ère injection de Rituximab en entretien à 6 mois, mais refus du patient de la 2ème injection à un an.

• 2 mois plus tard : Nouvelle poussée de GPA : – Arthralgies, arthrites– Douleurs thoraciques– Douleurs neuropathiques– Réascension du taux d’ANCA avec anti-PR3 = 1400

➜ Reprise d’un traitement d’induction par Rituximab

Inclusion proposée dans le protocole MAINRITSAN 2.

Le traitement de M.Maurice

Solumédrol 500mg

Cyclophosphamide 600mg/m2

Rituximab 375mg/m2

c ANCAPR3

1/1000299

1/25030

1/5017

Sept 2011

Sept 2010

1/500 88

Vascularites à ANCA

Vascularites à ANCA

Polyangéite microscopique

Granulomatose avec polyangéite

Granulomatose éosinophilique

avec polyangéite

Mouthon L, Presse Med, 2012

Étiologie et pathogénie

Trigger : infectieux?

S.aureus

BGN/hLAMP2

expression accrue TLR2/4/9

Trigger : environnemental?

propylthiouracil,hydralazine,penicillamine

silice

Génétique?

HLA (DPB1x0401)

PTPN22

polymorphisme CTLA4

PRTN3 Flint J, Rheum Dis Clin North Am. 2010

Rôle central des PNN

PNN

-cible de la réaction auto-immune

-cellule immunomodulatrice

-cellule effectrice de la destruction

de l’endothélium

La NETose

NET: chromatine, PR3, MPO,...

présentation PR3+MPOKessenbrock K,Nat Med,2009

Pilsczek FH,J Immunol,2010

Sécrétion de cytokines: BAFF/BlyS

Formation du granulome

Ac anti-cytoplasme des PNN

ANCA -c-ANCA : PR3 -p-ANCA : MPO

Pathogénicité des ANCA

-MPO in vitro et in vivoXiao H,J Clin Invest,2002

-PR3 in vivoLittle MA, Blood,2005Pfister H,Blood,2004

Mécanismes pathogènes différents entre vascularites ANCA-PR3/MPO?

Pathogénicité des ANCA

PNN stimulés par TNFα, IL8, IL β, TGFβ

Expression membranaire MPO+PR3

Dégranulation des PNN

Activation/PNNRelargage de protéases, enzymes (PR3,

MPO, élastase…)Burst respiratoireProduction/cytokines chémotactiques

Falk RJ, Proc Natl Acad Sci USA,1990

Facteurs prédictifs de rechute:

-réascension des ANCA

-persistance des ANCA-PR3 après rémission

L’endothélium

Interactions PNN/CE facilitées par ANCA

-fixation aux récepteurs Fcγ à la surface des CE

-expression/libération cytokines

Dépôt de PR3 et MPO à la surface des CE

-induction apoptose

-détachement des CE

Adhésion PNN/paroi vasculaire (sélectine, LFA-1…)

CE+PR3: libération de chémotactiques des PNN et monocytes

Thrombose vasculaire

Formation du granulome

Interactions cellulaires LB, LT, DC, macrophages

Rôle des LT

Le complément, malgré tout

Complément normal mais…

activation/ANCA→

-amplification boucle inflammatoire

-atteinte rénale (voie alterne, C5)Huugen D,Kidney Int,2007

Xing GQ,J Clin Immunol,2009

Rodrigo C,Rheum Dis Clin North Am,2010

Rôle des lymphocytes B et T

Synthèse ANCA

Proportion LB activés circulants

BLySSchneeweis C, Clin Exp Rheum, 2010

LT dans granulomes

LT mémoires et pro-inflammatoires

LT-helper, LTreg,

Activité /IL2R, CD30 soluble

LTh17/ PR3Abdulahad WH,.Nephrology, 2009

Abdulahad WH,Arthritis Rheum, 2007Morgan MD,Immunology,2010

Lymphocyte B et vascularites à ANCARôle exact des lymphocytes B dans la physiopathologie

incomplètement élucidé.

Lepse N et al. 2011

• L’efficacité du cyclophosphamide est en partie liée aux effets sur les lymphocytes B:

– Cupps et al. J Immunol. 1982– Zhu et al. J Clin Invest. 1987

– Patients avec vascularite quiescente, traités par CYC par voie orale.

– Suppression de la prolifération lymphocytaire B avec les mitogènes SAC (Staphylococcus aureus Cowan strain I) et anti-µ, comparativement aux sujets sains.

– Perturbation de la différenciation lymphocytaire B.– Retour à une fonction lymphocytaire B normale à l’arrêt du traitement

par CYC.

• Proportion de lymphocytes B activés dans le sang périphérique corrélée à l’activité des vascularites :

– Popa et al. J Allergy Clin Immunol, 1999.

– Expression des marqueurs d’activation: CD38 pour les Ly B ; CD25 et HLA-DR pour les Ly T CD4+ et CD8+.

– Taux sériques d’ANCA et du récepteur soluble à l’IL-2.

– Taux de lymphocytes B activés CD38bright plus élevé chez les patients avec GPA active que chez les patients en rémission (p< 0,05) ou chez les sujets sains contrôles (p<0,05).

– Taux de lymphocytes T CD4+/CD8+ activés plus élevé chez les patients avec vascularite active ou en rémission que chez les sujets sains.

– Pas de corrélation entre les marqueurs d’activité et les taux d’ANCA ou de récepteur soluble à l’IL2.

• Les taux de cytokines activatrices des lymphocytes B sont corrélés à l’activité de la vascularite à ANCA:

– Krumbholz et al. J Autoimmun. 2005

– Mesure des taux sériques de BAFF (B-cell activating factor of the TNF family) par ELISA chez 46 patients avec GPA et 62 sujets sains.

– Taux de BAFF significativement plus élevés chez les sujets avec GPA comparativement aux sujets sains : mediane = 3,95 ng/mL vs 2,38 ng/mL (p= 0,009).

- Sanders J et al. Ann Rheum Dis 2006.

- Taux plasmatiques de BAFF plus élevés chez les sujets malades que chez les contrôles.

- Schneeweis C et al. Clin Exp Rheumatol 2010.

- Taux de BAFF significativement plus élevés chez les patients avec GPA mais pas chez les patients avec micropolyangéite ou granulomatose éosinophilique avec polyangéite.

• Présence d’un nombre important de lymphocytes B dans les granulomes :

– Voswinkel J et al. Ann Rheum Dis 2006

– 6 patients avec GPA (formes localisées/généralisées; actives/quiescentes; ANCA +/-). Biopsies endonasales.

– Infiltrat de lymphocytes B au sein des granulomes(6 patients/6). 30% des cellules.Pas d’infiltrat B significatif dans le tissu contrôle.– Association à des cellules PR3 +.

– Etudes des gènes VH des Ig : mutations pour des aa chargés négativement au niveau du site de liaison favorisant l’affinité pour PR3, chargé positivement.

• Rôle physiopathologique central : précurseurs des plasmocytes sécrétant les ANCA.

• Mais pas uniquement!

– Khan A et al. Int J Rheumatol 2010 : Efficacité du Rituximab dans une GPA ANCA - avec atteintes ORL et pulmonaire, résistante au traitement par cyclophosphamide chez une patiente de 20 ans.

– Thomasson G et al. Rheumatol 2012 : Pas de corrélation forte entre le titre des ANCA et la survenue de poussées ultérieures.

– Cellules présentatrices d’antigènes– Production de cytokines– Interaction avec lymphocytes T

• Cellules présentatrices d’antigènes :

– Steinmetz O et al. Kidney Int 2008

– Etude phénotypique des Ly B dans des PBR au cours de vascularites à ANCA (et lupus).

– Marquage anti-CD20 et anti-CMHII– Le CMH de classe II est abondamment exprimé par les Ly B.

– Phénotype mature, non producteur d’Ac– Organisation en structures lymphoïdes intrarénales

• Inefficacité de la régulation lymphocytaire B:

– Bunch D et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013

– Etude phénotypique lymphocytaire B chez 54 patients avec vascularite à ANCA active ou en rémission. Suivi sur 4-99 mois.

– Taux de lymphocytes B CD5+ abaissé chez les sujets avec vascularite active, comparativement aux sujets avec vascularite quiescente ou sujets contrôles.

– Corrélation au risque de rechute.

Les études

RITUXVAS et RAVE

Intérêt du Rituximab?• Traitement d’attaque standard des formes sévères, depuis les années 70:

– Cyclophosphamide + Corticoïdes

• Diminution importante de la mortalité liée aux vascularites et augmentation de la survie.

• Traitements lourds, longs; avec complications infectieuses, malignes; complications de la corticothérapie au long cours; entraînant une morbi-mortalité non négligeable.

• Echec de traitement pour certains patients.

• Intérêt d’une nouvelle molécule : obtenir une meilleure efficacité et/ou une meilleure tolérance.

• Nombreuses séries traitées avec succès par Rituximab :

– Specks U et al. Arthritis Rheum 2001.– Efficacité d’un traitement par Rituximab chez un patient avec GPA, en

échec du cyclophosphamide, de l’azathioprine, du mycophénolate mofetil. Utilisation en induction et en entretien.

– Keogh K et al. Arthritis Rheum 2005.– 11 patients avec vascularites à ANCA +, avec échec ou contre-indication du cyclophosphamide, toustraités avec succès par Rituximab. Profil de tolérance bon.

– Keogh K et al. Am J Respir Crit Care Med 2006.

– Essai prospectif ouvert.– 10 patients avec vascularite à ANCA+ (anti-PR3) sévère, en échec ou

avec contre-indication au cyclophosphamide.– Corticothérapie orale à 1mg/kg/jr + Rituximab 4 perfusions

hebdomadaires à 375 mg/m2.

– Score BVAS/WG médian initial à 6 (5-10).– Rémission complète obtenue pour tousles patients à 3 mois. BVAS/WG = 0.

RITUXVAS

• Etude européenne et australienne

• Essai randomisé• Multicentrique (8 centres)• Ouvert• 2 groupes parallèles• Analyse en intention de traiter

Objectif principal : Evaluer la réponse thérapeutique et les taux d’effets secondaires sévères, avec un schéma basé sur le Rituximab, comparé à un schéma basé sur le

Cyclophosphamide, dans le traitement d’induction des patients avec vascularite sévère associée aux ANCA, récemment diagnostiquée.

Critères d’inclusion / Randomisation

• Diagnostic récent d’une vascularite associée aux ANCA.

• Positivité des ANCA.

• Atteinte rénale prouvée : glomérulonéphrite nécrosante à la PBR; cylindres hématiques, hématurie > 30 GR/champ à l’analyse du sédiment urinaire.

• Pas de limite d’âge supérieur.

• Randomisation 3:1

• Possibilité avant l’inclusion d’avoir reçu jusqu’à 2g de méthylprednisolone IV ou d’avoir eu des échanges plasmatiques, selon la gravité du tableau.

Traitements• 2 groupes après randomisation :

– Bolus de méthylprednisolone (posologie = 1g)– Puis corticothérapie orale à 1mg/kg/jour initialement avec décroissance par la suite jusqu’à 5 mg à 6 mois

• Groupe Rituximab : – Rituximab, 4 perfusions, à une semaine d’intervalle. 375 mg/m2.– Cyclophosphamide, à la première et la troisième semaine. 15 mg/kg.– Pas d’azathioprine pour le maintien de la rémission.

• Groupe contrôle : – Cyclophosphamide IV pendant 3 à 6 mois.– Entretien par azathioprine PO 2mg/kg.

• En cas de rechute : possibilité de traitement par l’autre molécule.

Critères de jugement• Critères de jugement principaux : A 12 mois

– Obtention d’une rémission soutenue (définie comme l’absence d’activité de la maladie avec BVAS = 0 depuis au moins 6 mois)

– Taux d’effets indésirables sévères

• Critères de jugement secondaires: – Durée pour l’obtention de la rémission– Changement dans le BVAS entre 0 et 3 mois– Modification du débit de filtration glomérulaire– Dose de corticoïdes– Questionnaire SF-36 entre 0 et 12 mois– Score du Vasculitis Damage Index entre 0 et 12 mois– Effets secondaires sérieux– Infections– Décès

Population de l’étude

• 44 patients inclus dans l’étude entre juin 2006 et juin 2007.

Population de l’étude

Résultats

• Critère de jugement principal : Rémission soutenue

– 76% des patients dans le groupe Rituximab (25/33).– 82% dans le groupe contrôle (9/11).– p= 0,68.

– 7 patients décédés. – 1 patient dans le groupe Rituximab sans rémission complète à 5 mois,

nécessitant d’être re-traité par Rituximab.– 2 patients (un dans chaque groupe) ayant présenté une rechute dans les 6

premiers mois après la rémission initiale.

Résultats

• Critère de jugement principal : Effets secondaires sévères

– Groupe Rituximab : 31 effets secondaires sévères chez 14 patients. 42%.– Groupe contrôle : 12 effets secondaires sévères chez 4 patients. 36%.

Résultats

• Critère de jugement principal : Effets secondaires sévères

– Taux d’incidence dans le groupe Rituximab : 1 par patient-année.– Groupe contrôle : 1,10 par patient-année.– p = 0,77

Résultats

• Critère de jugement secondaire: Taux d’infections– 19 infections chez 12 patients dans le groupe Rituximab. 36%.Taux d’incidence = 0,66 par patient-année.– 7 infections chez 3 patients dans le groupe contrôle. 27%.Taux d’incidence = 0,6 par patient-année.

• Critère de jugement secondaire: Décès- 6 décès dans le groupe Rituximab. 18%.- 2 décès dans le groupe contrôle. 18%.- Causes de décès : infections, maladie cardiovasculaire, complication

de l’IRC

Résultats

• Critère de jugement secondaire: Doses de corticoïdes

- 96% des patients du groupe Rituximab et 89% des patients du groupe contrôle recevaient 5mg par jour de prednisolone à 9 mois.

- A 12 mois, dose moyenne = 0,071 mg/kg/jr dansle groupe Rituximab et 0,082 dans le groupe contrôle. p= 0,78.

RAVE

Stone JH, N Engl J Med, 2010

RAVE

Etude multicentrique – randomisée – double aveugle– non infériorité

Objectif primaire: rémission sans corticothérapie à 6 mois

Schéma de l’étude

Methylprednisolone 1g

Rituximab 375mg/m2

Azathioprine 2mg/kg

Cyclophosphamide PO 2mg/kg

RITUX GROUP

CONTROLGROUP

Critères d’inclusion/exclusion

Critères d’inclusion

-granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique AVEC ANCA-PR3/MPO -manifestations sévères ou BVAS ≥3 -au diagnostic ou en rechute

Critères d’exclusion

- granulomatose avec polyangéite éosinophilique -hémorragie alvéolaire/VM -poussée avec créatinine ≥350µM

-traitement antérieur par Rituximab

Objectifs

À 6 mois

Objectif primaire, à 6 mois– BVAS/WG=0– Pas de corticothérapie

Objectifs secondaires– Nombre de poussées– BVAS/WG=0 + cortico ≤10mg/j– Dose cumulée de corticoïdes– Nombre d’événements

indésirables– SF-36

Poussée

Augmentation BVAS/WG≥1

En cas de poussée sévère: changement de

bras

Randomisation/inclusion

RésultatsGroupe Rituximab Groupe contrôle

objectif secondaire: BVAS=0 et CTC<10mg/j

p=0,10

52/98: 53%

61/98: 62%

63/99: 64%

70/99: 71%

objectif primaire

p<0,001

Patients en rechute à l’inclusion

Après ajustement selon

-le type d’ANCA

-le type d’atteinte

34/51: 67% 21/50: 42%

objectif primaire

p<0,01

Analyse en sous-groupes

Pas de supériorité du Rituximab vs Cyclophosphamide

Granulomatose avec polyangéiteHémorragie alvéolaireAtteinte rénale sévère

Paramètres biologiques

Négativation des ANCA47% vs 24% (p=0.004) ANCA-PR3 (p<0.001)ANCA-MPO non significatif

Diminution du taux des CD19+ circulant

Effets secondaires

≥1 ES prédéfinisCyclo > Ritux (p=0.01)

Effets secondaires

≥1 ES prédéfinisCyclo > Ritux (p=0.01)

Après 6 mois:

4 néoplasie dans le groupe Rituximab

(groupe contrôle:1)

Débat (cordial)

Manque de données

à long terme (6 mois!)

sur le type de manifestations

Taux de mortalité élevé/Rituximab

Risque néoplasiquenon significatifCyclophosphamide PO

Fertilité: pas d’impact

si cyclophosphamide <6g

Facteurs prédictifs de rechute:

hémorragie alvéolaire

atteinte rénale sévèreHogan SL, Ann Intern Med, 2005

Seror R, Ann Rheum Dis, 2010

Manque d’information/patients rechuteurs

• Nombreuses études démontrant l’efficacité du Rituximab, dont 2 essais thérapeutiques randomisés ne mettant pas en évidence de différence par rapport au traitement de référence .

• Intérêt chez les sujets jeunes pour préserver la fertilité.

• Intérêt chez les patients rechuteurs.

• Option thérapeutique à envisager chez les patients avec vascularite afin de diminuer les doses de cyclophosphamide reçues.

• Bon profil de tolérance du traitement par Rituximab.• Fleischmann R et al. Semin Arthritis Rheum 2009. : Sécurité de l’utilisation du

Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et autres pathologies autoimmunes.

Traitement d’entretien : Etude MAINRITSAN

• MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCAassociated vasculitides (essai ouvert, randomisé)

• Terminé en octobre 2012. Résultats présentés à l’ACR 2012.

• 117 patients de 18 à 75 ans avec vascularites associées aux ANCA, en rémission après traitement d’induction (pour 1ère poussée ou rechute).

• Rituximab en entretien : perfusion à J1-J15 puis tous les 6 mois pendant 18 mois. Posologie de 500 mg.

• Azathioprine en entretien: 2 mg/kg pendant 22 mois.

• Critère de jugement principal : Nombre de rechutes majeures à 28 mois de l’inclusion.

– 15 cas dans le groupe AZA (25,4%) contre 3 dans le groupe RTX (5,2%).

• Le Rituximab est supérieur à l’azathioprine pour maintenir la rémission au cours des vascularites associées aux ANCA, avec une posologie réduite.

« Take home message »

Garder le Cyclophosphamide pour les formes sévères de vascularites à ANCA

Privilégier le Rituximab pour:

les patients jeunes

les formes peu sévères

les rechuteurs

Entretien?

tous les 6 mois

selon les marqueurs biologiques (CD 19, ANCA,…)

→ MAINRITSAN 2 (NCT01731561 )

Besoin de recommandations

place du Rituximab dans l’arsenal thérapeutique

mesures associées (vaccination, antibioprophylaxie,…)

Et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite?

Ce qui reste à faire:le Rituximab oui mais…