Utilisation du rituximab dans les maladies auto-immunes (hors … · 2016. 7. 21. · Juin 2012...

Evidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts

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Prise en charge pratique des patients sous rituximab1

Vascularites systémiques

Le rituximab ouvre l'ère de l'immunothérapie dans certaines vascularites systémiquesassociées aux ANCA (anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) et aux cryoglobuliné-mies. Nous n’aborderons pas les autres vascularites pour lesquelles le nombre de patientstraités à ce jour par rituximab est très faible.Les vascularites associées aux ANCA comprennent la granulomatose avec polyangéite(GPA, anciennement granulomatose de Wegener), la micropolyangéite (MPA), le syndromede Churg-Strauss (SCS) et la glomérulonéphrite nécrosante à croissants.

Le rituximab provoque chez les patients atteints de vascularite systémique une déplétionlymphocytaire B CD20+. Le lymphocyte B joue un rôle clé dans la physiopathologie des vas-cularites associées aux cryoglobulinémies ou associées aux ANCA. Il intervient dans la pro-duction des anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes T naïfs. Lelymphocyte B régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T. Il inter-vient enfin dans la production de cytokines pro-inflammatoires. Le rituximab agit ainsi à lafois directement sur les lymphocytes B et indirectement sur les lymphocytes T activés dontil diminue la proportion.

Une déplétion lymphocytaire B périphérique complète est habituellement obtenue chez plusde 2/3 des patients ayant une vascularite traités par rituximab. L'intensité de la déplétionlymphocytaire ne semble pas être dépendante de la dose administrée de rituximab. LesANCA et la cryoglobulinémie ne sont pas considérés comme des marqueurs d'efficacité durituximab, même s’ils diminuent ou disparaissent le plus souvent chez les patients répon-deurs.

1- Vascularites associées aux ANCA

Etudes ouvertes et registres de patientsL'analyse de la littérature permet de retrouver plus de 360 cas de vascularites associéesaux ANCA traités par rituximab dans des séries ouvertes ou cohortes de patients atteintsde vascularites réfractaires (1-27).

Etudes prospectives contrôléesDeux études prospectives randomisées (RAVE et RITUXVAS) ont permis de montrer que lerituximab avait une efficacité comparable au traitement de référence qu’est le cyclophos-phamide en traitement d’induction des vascularites associées aux ANCA (28, 29).

Rationnel

Données cliniques

Utilisation du rituximab dans les maladies auto-immunes (hors PR)

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Prise en charge pratique des patients sous rituximab 2

Plus de 500 patients ont ainsi été traités dans le cadre d’une étude ouverte ou d’un essaicontrôlé dont 3/4 avec une GPA et 1/5 avec une MPA (30). La moitié avait une atteinterénale et 96% des ANCA. Une rémission partielle ou complète a été obtenue avec le rituxi-mab dans plus de 80% des cas. La présence ou l’absence d’ANCA ou leur sous-type nesemblait pas influencer le taux de réponse.

Deux essais randomisés contrôlés avec un traitement d’induction par le rituximab ont rap-porté des taux de rémission similaires à ceux obtenus par le traitement de référence qu’estle cyclophosphamide (28, 29). La durée de suivi rapportée dans ces études était courte,de 12 et 6 mois, respectivement. Dans l’étude européenne RITUXVAS ayant inclus 44patients, une rémission complète a été obtenue chez 82% des patients traités par le rituxi-mab (avec 2 perfusions initiales de cyclophosphamide) et chez 91% de ceux traités par per-fusions de cyclophosphamide (différence non significative) (28). Dans l’étude américaineen double insu RAVE qui a inclus 197 patients, 64% des patients qui ont reçu le rituximabétaient en rémission sans corticoïdes à 6 mois versus 54% de ceux traités par le cyclo-phosphamide oral (critère principal sans différence significative) (29). Il n’y a pas eu nonplus de différence significative de tolérance et le nombre de décès observé est identiquedans les deux bras dans ces deux études. Les données préliminaires de suivi de l’étudeRITUXVAS confirmeraient l’absence de différence évidente d’efficacité et de tolérance entreles deux modalités thérapeutiques à 2 ans (31). De même, les données préliminaires desuivi à 18 mois de l’étude RAVE ne montreraient pas de différence significative en termede taux de rémission ni de tolérance entre les patients uniquement traités par une cure derituximab et ceux ayant reçu un traitement d’induction de 3 à 6 mois de cyclophosphamidesuivi d’un traitement d’entretien par un an d’azathioprine (32). Dans cette dernière étude,dans laquelle les corticoïdes étaient diminués rapidement pour être interrompus à 6 moisde traitement, on note une proportion élevée de rechutes à 12 et 18 mois.

Le rituximab, qui a une autorisation de mise sur le marché en France depuis 2006 dans laPR, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en avril 2011 aux USA pour la GPA etla MPA. Cependant, ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé en Europe.

Un groupe d’experts britanniques a récemment publié des recommandations sur l’emploidu rituximab dans les vascularites associées aux ANCA à l’occasion d’un travail financé parune firme pharmaceutique (30).

Le rituximab est aussi efficace à court terme que le cyclophosphamide dans le traitementd’induction en première intention des vascularites associées aux ANCA (30). Néanmoins,des données d’efficacité et de tolérance sur le moyen et long terme mais aussi médico-économiques sont nécessaires.

Recommandations

Quel patient peut-on traiter par rituximab pour une vascularite systémiqueassociée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ?

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Prise en charge pratique des patients sous rituximab

l Le rituximab est une alternative possible comme traitement d’induction lorsqu’il estsouhaitable d’éviter le recours au cyclophosphamide, notamment en présence d’uneintolérance au cyclophosphamide ou en cas de risque important d’infertilité.

Les formes réfractaires affectent 20 à 30% des patients atteints de vascularite associéeaux ANCA. Dans l’étude RAVE, dans un sous groupe de patients en rechute et ayant déjàreçu antérieurement du cyclophosphamide, le rituximab a permis d’obtenir un taux deréponse significativement supérieur au cyclophosphamide (les patients avaient été strati-fiés à la randomisation selon l’existence ou non d’un traitement antérieur par le cyclophos-phamide) (29).Les autres données en faveur de l’utilisation du rituximab en traitement de rattrapage desvascularites associées aux ANCA sont issues de petites séries non contrôlées de la litté-rature regroupant plus de 230 patients (1-14, 17-27, 33). De façon globale, chez cespatients avec vascularite réfractaire, une rémission complète ou partielle est rapportéedans plus de 80% des cas (30).

Le rituximab est un traitement d’induction efficace des vascularites associées aux ANCAréfractaires et/ou récidivantes (30).

l Le rituximab peut être recommandé comme traitement d’induction après :- Echec d’un traitement conventionnel bien conduit par le cyclophosphamide (vasculariteréfractaire) ou en cas d’intolérance au cyclophosphamide.

- Rechute systémique survenant à distance d’une mise en rémission obtenue par lecyclophosphamide (vascularite récidivante).

Au cours des granulomes rétro-orbitaires de la GPA, une étude initiale a rapporté un faibletaux de réponse mais les patients avaient été traités par un schéma allégé mensuel derituximab (1). L’analyse des données ultérieures de la littérature permet de comptabiliserdans les études ouvertes ou de cohorte une vingtaine de patients avec une atteinte granu-lomateuse oculaire ou ORL et avec des taux de rémission de plus de 80% (30).Certains patients non répondeurs à une première cure de rituximab peuvent obtenir unerémission complète après une seconde cure (17).Le rituximab est un traitement d’induction efficace des formes granulomateuses réfrac-taires de vascularites associées aux ANCA (30).

l Le rituximab peut être recommandé, après échec d’un traitement conventionnel, aucours d’une GPA avec des manifestations granulomateuses sévères.Par ailleurs, dans la mesure où ces manifestations granulomateuses pourraient mettreplus de temps (de l’ordre de 3 à 6 mois) pour répondre au traitement que les manifes-

Quel patient peut-on traiter par rituximab pour une vascularite systémiqueassociée aux ANCA réfractaire et/ou rechute ?

Quel patient peut-on traiter par rituximab pour une GPA avec des manifestations granulomateuses (pseudo-tumeur orbitaire, granulome ORL) ?

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tations de vascularite, certains auteurs suggèrent de ne parler de résistance au rituximabqu’après la réalisation d’au moins deux cures de rituximab et un suivi d’au moins 6 mois(2, 17).

Les données concernant les patients avec angéite de Churg-Strauss sont encore moinsnombreuses puisque l’analyse de la littérature permet de ne colliger qu’une vingtaine decas traités par le rituximab dans une douzaine d’études différentes (11, 14, 21, 24, 27,30, 34-39). Dans deux observations, la survenue d’un bronchospasme sévère lors de laperfusion de rituximab a soulevé la possibilité d’une réaction d’hypersensibilité favoriséepar le rituximab (34).Le taux de réponse chez les patients atteints de SCS réfractaire et/ou récidivant sembleidentique à celui obtenu au cours des autres vascularites (30).

l Le rituximab peut être considéré comme traitement d’induction, après échec des trai-tements conventionnels, au cours du syndrome de Churg-Strauss avec critères desévérité.

Dans la plupart des études et notamment au cours des deux essais contrôlés internatio-naux, le rituximab a été administré selon le schéma utilisé en hématologie (4 perfusionsde 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle) mais certains auteurs ont aussi administré lerituximab selon le schéma utilisé dans la PR (2 perfusions de 1g à une semaine d’inter-valle).Une étude rétrospective comportant 58 patients a comparé les 2 schémas d’administra-tion et observé un similaire taux de rémission (81 et 75%, respectivement) et de déplétionlymphocytaire B (11).

l Les deux schémas d’administration du rituximab semblent avoir une efficacité compa-rable pour induire une rémission même s’ils n’ont pas été formellement comparés ; lesdeux modalités peuvent être recommandées.

Les rechutes sont fréquentes et une surveillance appropriée doit donc être instaurée. Letaux de rechute varie de façon importante selon les études.Dans l’étude comportant le plus grand effectif avec un suivi analysable, une rechute estsurvenue chez 57% des 49 patients ayant été mis en rémission complète grâce au rituxi-mab avec un délai médian de rechute estimé à un an (11).

Quel patient peut-on traiter par rituximab pour un syndrome de Churg-Strauss ?

Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de vascularite systémique associée aux ANCA ?

Faut-il réadministrer le rituximab de façon systématique ou en cas de rechute uniquement au cours des vascularites associées aux ANCA ?

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Dans l’étude RITUXVAS, le taux de rechute à un an était de 15% versus 10% pour lespatients traités par le cyclophosphamide (28).Dans le suivi de l’étude RAVE à 18 mois, le nombre important de rechutes chez les patientstraités par une seule cure de rituximab (64%) mais aussi chez ceux traités classiquementpar 3 à 6 mois de cyclophosphamide suivi d’un an d’azathioprine (69%), alors qu’ils avaientinterrompu la corticothérapie à 6 mois selon le protocole, plaide fortement contre unschéma d’arrêt précoce de la corticothérapie (32).

Aucun biomarqueur ne peut être utilisé en pratique pour prédire de façon suffisamment fia-ble une rechute.Une déplétion lymphocytaire B a été obtenue sous rituximab chez l’immense majorité despatients atteints de vascularite associée aux ANCA. Même si dans une étude, 48% desrechutes sont survenues avant reconstitution de cette population (11) confirmant les don-nées d’études antérieures (18, 25), les données de la littérature restent discordantes pourapprécier la chronologie entre la reconstitution lymphocytaire B et une rechute.Les rechutes ont été volontiers précédées par une augmentation du titre des ANCA (13,25). Néanmoins, la majorité des rechutes est survenue sans modification évidente du titredes ANCA (11). Le sous-type des ANCA, leur cible ou leur taux ne semble pas un facteurprédictif de rechute (11).

Un centre a renouvelé de façon systématique les cures de rituximab chez les patientsatteints de vascularite, sans attendre une rechute clinique et sans tenir compte du taux deslymphocytes B ni des ANCA. Ce protocole est apparu efficace pour la prévention desrechutes et sans majoration apparente de la toxicité (40). Le taux de rechute était de 10%chez les patients qui recevaient des cures semestrielles de 1g de rituximab pendant 2 anset de 73% pour ceux qui n’avaient pas été retraités de façon systématique par le rituximab.Néanmoins cette attitude de retraitement systématique reste discutée. Les données préli-minaires de suivi à 18 mois de l’étude RAVE ne semblent pas montrer de différence entrele taux de rechute des patients qui n’avaient été traités que par une cure de rituximab sanstraitement d’entretien et ceux qui avaient été traités classiquement par le cyclophospha-mide relayé après l’obtention de la rémission par l’azathioprine pendant 12 mois (32).

l Il est possible de répéter le rituximab en cas de rechute survenant à distance d’unerémission induite par le rituximab. Un retraitement systématique après 6 mois peutaussi être considéré pour réduire le taux de rechutes.Des études complémentaires sont nécessaires comparant l’intérêt d’un retraitement sys-tématique de rituximab pour éviter les rechutes et d’un retraitement uniquement en casde rechutes.

l Si le taux résiduel de lymphocytes B circulants ne détermine pas la possibilité de retrai-ter, en revanche l'existence d'une neutropénie tardive < 1500 ou surtout 1000 élé-ments/mm3 ou l'existence d'une lymphopénie CD4 < 200 éléments liée au traitementimmunosuppresseur associé doivent faire reconsidérer l'indication.Les retraitements en cas de rechute suivent habituellement le schéma thérapeutique ini-tial, c'est-à-dire le plus souvent 1g de rituximab à J1 et J14 avec la même prémédica-tion (méthylprednisolone, antihistaminique et paracétamol). Les retraitements systéma-tiques pour tenter de prévenir la rechute comportent entre 500 mg et 1g de rituximab

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chaque semestre pendant 12 à 18 mois. Cependant, la meilleure stratégie de retraite-ment n'est à ce jour pas connue.

La fréquence d'apparition des anticorps anti-chimériques (HACA) sous rituximab est del'ordre de 10% au cours de la PR. Au cours des vascularites systémiques, cette fré-quence n'est pas connue. Il n'y a pas d'élément actuel permettant de préciser si cettefréquence augmente chez les patients atteints de vascularite systémique en cas deretraitement. L'impact de ces HACA sur l'efficacité et la tolérance lors des traitementsrépétés n'est pas connu dans les vascularites systémiques.

Il n’y a aucun argument pour affirmer qu’il y ait un bénéfice à l’administration de cyclophos-phamide en association au rituximab dans les vascularites associées aux ANCA. Les deuxmodalités ont été employées dans les études. Dans l’étude RITUXVAS, les patients ontreçus 2 perfusions initiales de cyclophosphamide (15 mg/kg) en association aux premièresperfusions de rituximab alors que ce n’était pas le cas dans l’étude RAVE (28, 29).

l L’administration systématique du cyclophosphamide en association au rituximab n’estpas recommandée. Néanmoins, cette option thérapeutique peut être considérée encas de vascularite sévère, rapidement progressive, menaçant le pronostic vital ou unefonction vitale comme par exemple dans une glomérulonéphrite rapidement progres-sive afin d’obtenir le plus rapidement possible le contrôle de la vascularite.Une augmentation de la fréquence des infections sévères est probable en cas d’adjonc-tion de cyclophosphamide au rituximab, comme au cours de la PR.

2- Vascularites associées aux cryoglobulinémies

L’efficacité du rituximab dans les vascularites associées à une cryoglobulinémie repose surles données de plus de 175 cas parmi lesquels environ 75% de cryoglobulinémies mixtesassociées à une infection par le VHC (virus de l’hépatite C) et 25% de cryoglobulinémiesmixtes essentielles (41-53). La majorité de ces données est issue d’études non contrôléesou de cas cliniques. L’efficacité du rituximab dans le traitement des vascularites associéesaux cryoglobulinémies mixtes a surtout été rapportée dans les formes sévères, souventréfractaires aux échanges plasmatiques et aux traitements antiviraux.Deux essais thérapeutiques randomisés contrôlés en ouvert ont été réalisés chez despatients atteints de vascularite cryoglobulinémique associée au VHC et qui auraient été enéchec du traitement antiviral ou chez lesquels ce traitement n’aurait pas été acceptableselon le médecin en charge du patient (52, 53). Le premier essai a randomisé un traite-ment par le rituximab (1g à deux semaines d’intervalle) avec ou sans faible corticothérapieet le meilleur traitement immunosuppresseur conventionnel (corticoïdes, cyclophospha-

Faut-il associer du cyclophosphamide au rituximab dans le traitement d’induction des vascularites associées aux ANCA ?

Quelle est l'efficacité du rituximab dans les vascularites associées aux cryoglobulinémies ?

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mide, azathioprine ou échanges plasmatiques) selon le médecin (52). Les résultats sont àprendre avec du recul car les patients atteints d'hépatite C n'ont pas reçu de traitementantiviral bien que ce traitement doive être considéré en première intention en cas de cryo-globulinémie liée au VHC en l’absence de critères de sévérité et de contre-indication (51).Récemment, une seconde étude également très encourageante a été publiée, mais com-porte un petit effectif (53).De façon globale, une efficacité sur les signes cliniques de vascularite est obtenue lorsd’un traitement par le rituximab chez environ 80 à 90% des patients ayant une vasculariteen rapport avec une cryoglobulinémie (43). On observe une rémission complète dans envi-ron 50 à 83% des cas, et une rémission partielle dans environ 25 à 50% des cas. Uneréponse de plus d’un an est le plus souvent observée (51). Une rechute de vascularite estobservée dans 40% des cas environ (43).Une déplétion B survient dans la très grande majorité des cas. Le rituximab diminue éga-lement la concentration de la cryoglobuline et du facteur rhumatoïde et augmente le tauxdu C4 (51). Par ailleurs, il permet la restauration de certaines anomalies immunes liées àla cryoglobuline (44, 51).

Des recommandations italiennes sur le traitement des cryoglobulinémies mixtes associéesau VHC ont été récemment publiées incluant le rituximab (51).

l Le rituximab peut être proposé dans les vascularites cryoglobulinémiques :• Dans les formes associées à une infection par le VHC en cas d’échec du traitement

antiviral.• Dans les formes associées à une infection par le VHC, en association au traitement

antiviral, s’il existe une glomérulonéphrite ou des symptômes invalidants comme desulcères de jambe ou une neuropathie périphérique, dans le but d’obtenir une rémis-sion plus rapide et plus fréquente qu’avec le seul traitement antiviral. Le rituximabpourrait dans cette indication avoir un effet d’épargne des corticoïdes.

• Dans les cryoglobulinémies mixtes essentielles, lorsqu’un traitement corticoïde et/ouimmunosuppresseur ne permet pas de contrôler l’évolution des lésions de vascularite,à fortiori s’il existe un lymphome B associé.

Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration du rituxi-mab dans les vascularites systémiques associées aux cryoglobulinémies.La très grande majorité des patients publiés dans la littérature ont reçu 4 perfusions de375 mg/m2. Il a été décrit un risque de précipitation entre la cryoglobuline et le rituximab

Recommandations

Quel patient atteint de vascularite associée à une cryoglobulinémiepeut-on traiter par rituximab ?

Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de vascularitesystémique associée à une cryoglobulinémie ?

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lorsqu’il était utilisé en perfusions de 1g avec possibilité d’aggravation des signes de vas-cularite (54). Récemment, il a été proposé de diminuer la dose à 250 mg/m2 en perfusionintraveineuse répétée 2 fois à une semaine d'intervalle dans les vascularites associéesaux cryoglobulinémies dans une étude portant sur six patients (42).

l Selon les cas, les cures peuvent être réalisées en 4 perfusions (375 mg/m2/semainependant 4 semaines consécutives), ou en 2 perfusions (1g x 2 à 15 j d’intervalle) sansou avec immunosuppresseurs.

l Cependant, chez les malades ayant un fort cryocrite, le risque de précipitation entrela cryoglobuline et le rituximab incite à recommander des doses plus faibles que 1gde rituximab par perfusion.

l Dans environ 75% des cas, la vascularite est secondaire à une infection par le virusVHC. Dans cette situation, le rituximab est proposé dans des situations d’échec du trai-tement antiviral, en particulier lorsque les corticoïdes et/ou les échanges plasmatiquesen association au traitement antiviral n’ont pas une efficacité suffisante. Il n’y a pas lieud’y associer un traitement immunosuppresseur, qui serait délétère.

l Lorsqu’il s’agit d’une cryoglobulinémie mixte essentielle, une corticothérapie sera leplus souvent associée.

l Dans les cas où la cryoglobulinémie est associée à un lymphome, le rituximab pourraéventuellement être associé à une chimiothérapie conventionnelle adaptée au type delymphome.

Il n’y a pas suffisamment de données dans la littérature pour apprécier l’intérêt d’un retrai-tement systématique éventuel par rituximab des patients ayant une vascularite systémiqueassociée à une cryoglobulinémie. Certains auteurs ont retraité les patients en rechute,d'autres ont proposé des cures d'entretien systématique tous les 6 mois. Un retraitementpar le rituximab après une rechute s’est révélé efficace dans la majorité des cas (51).

En se basant sur l'expérience qui reste à ce jour limitée, on peut émettre les recommanda-tions suivantes :

l Il n’est pas recommandé de proposer des cures séquentielles régulières de rituximaben l'absence de rechute clinique. Néanmoins, en cas de glomérulonéphrite sévère oude vascularite abdominale au cours d’une cryoglobulinémies associées au VHC, un trai-tement d’entretien par rituximab peut être considéré (51).

Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le cas d'untraitement par rituximab au cours des vascularites associées à une cryoglobuline ?

Peut-on retraiter des patients atteints de vascularite associée à une cryoglobulinémie ayant eu une cure de rituximab ?

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l Des patients ayant obtenu une rémission complète et rechutant après 6 mois peuventêtre des candidats à un retraitement si les polynucléaires et les IgG sont à un tauxnormal. Une substitution par immunoglobulines intraveineuses peut être discutée chezles patients ayant une hypogammaglobulinémie et des infections bactériennes récur-rentes et/ou sévères lors d’une rechute de vascularite ayant initialement bien réponduau rituximab, et pour qui les alternatives thérapeutiques comporteraient un risque impor-tant.

l Si le taux résiduel de lymphocytes B circulants ne détermine pas la possibilité de retrai-ter, en revanche l'existence d'une neutropénie tardive < 1500 ou surtout 1000 élé-ments/mm3 ou l'existence d'une lymphopénie CD4 < 200 éléments/mm3 liée au trai-tement immunosuppresseur associé doivent faire reconsidérer l'indication.Les retraitements suivent habituellement le schéma thérapeutique initial, c'est-à-dire leplus souvent 1g de rituximab à J1 et J14 avec la même prémédication (méthylpredniso-lone, antihistaminique et paracétamol). Cependant, la meilleure stratégie de retraitementn'est à ce jour pas connue.

l Il n’y a pas de donnée permettant de dire s’il faut retraiter des patients chez qui lacryoglobulinémie réapparaît alors qu’ils n’ont pas de signe d’évolutivité clinique de leurmaladie.La fréquence d'apparition des anticorps anti-chimériques (HACA) sous rituximab est del'ordre de 10% au cours de la PR. Au cours des vascularites systémiques, cette fré-quence n'est pas connue. Il n'y a pas d'élément actuel permettant de préciser si cettefréquence augmente chez les patients atteints de vascularite systémique en cas deretraitement. L'impact de ces HACA sur l'efficacité et la tolérance lors des traitementsrépétés n'est pas connu dans les vascularites systémiques.

Une augmentation de la charge virale du VHC est possible lors d’un traitement par lerituximab (41, 42, 45) sans pour autant qu’il y ait des arguments à ce jour pour évoquerdes conséquences hépatiques délétères du rituximab ou de la réactivation du VHC (47,51).

l En plus du suivi biologique commun aux vascularites associées aux ANCA et aux cryo-globulines détaillé dans le chapitre suivant, la mesure de la charge virale et des fonc-tions hépatiques doit être surveillé régulièrement (51).

Quelles sont les données de surveillance particulière aux patients traités par lerituximab pour une vascularite cryoglobulinémique associée au VHC ?

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3- Recommandations communes aux vascularites systémiquesassociées aux ANCA et aux cryoglobulinémies

l Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémo-gramme, un dosage pondéral des immunoglobulines et un phénotypage des lympho-cytes T (CD3, CD4, CD8) et B (CD19) circulants pour dépister des patients qui pour-raient avoir un risque infectieux augmenté. D’autre part, les vaccinations notammentcontre le pneumocoque doivent être à jour (voir fiche "Vaccination"). Il n’y a pas de pré-cautions d’emploi spécifiques aux vascularites mais la fréquente immunosuppressionpréalable des patients, souvent plus profonde que celle des patients atteints de PR,incite à identifier les patients hypogammaglobulinémiques et ceux ayant un taux deCD4+ inférieur à 200/mm3 comme étant à haut risque infectieux.

l L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayantun taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3. La décision de mise sous rituximab doit dansce cas se faire après avoir bien pesé le rapport bénéfices/risques.

l En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3),la prudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP – résumé carac-téristiques produit).

L’efficacité est jugée sur la disparition des signes cliniques, de la protéinurie et de l’héma-turie, la normalisation de la clairance de la créatinine, la disparition des ANCA ou de la cryo-globulinémie, ainsi que sur la disparition des lésions granulomateuses dans les vascula-rites ANCA positives. Le calcul du score d’activité spécifique, le Birmingham vasculitis acti-vity score (BVAS) permet d’évaluer l’évolutivité, un score > 3 traduisant une maladie active,et un BVAS à zéro une rémission complète.

Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulo-cytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plu-sieurs mois après la cure. Une neutropénie peut aussi être très précoce dans les 8 jourssuivant la première perfusion. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement élu-cidé, mais l'excès de BAFF/Blys survenant après traitement par rituximab pourrait, par unmécanisme compétitif, venir gêner le développement de la lignée granulocytaire médullaire(55).La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que les

Comment évaluer l'efficacité du rituximab chez les patients atteints de vasculariteassociée aux ANCA ou à une cryoglobulinémie ?

L'utilisation du rituximab au cours des vascularites associées aux ANCA ou à une cryoglobulinémie nécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?

En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de vascularite associée auxANCA ou à une cryoglobulinémie, quelles sont les précautions à prendre ?

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patients ont habituellement un long passé d'utilisation d'immunosuppresseurs et sont biensouvent traités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosup-presseurs associés augmentent le risque de cytopénie.

l On peut recommander un contrôle de la numération formule à J0, J15, J30 et une foispar mois après la 1ère administration du rituximab et durant au moins 3 mois.

Si le suivi des populations de lymphocytes B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de laPR, il est vivement conseillé au cours des vascularites systémiques.

l Nous recommandons une mesure du taux des lymphocytes T (CD3, CD4 et CD8) et B(CD19) à J0 et au minimum à six mois.Le contrôle de la population lymphocytaire CD19+ est particulièrement important chezles patients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immunosup-pression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chezces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le trimé-thoprime-sulfaméthoxazole comme cela est proposé sous cyclophosphamide (recomman-dations d'experts).

l La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéralest vivement recommandée au cours des vascularites ANCA-positives et des vascula-rites des cryoglobulinémies, comme au cours de la PR. En effet, un certain nombre depatients (10% environ au cours de la PR) peuvent avoir une diminution significative dutaux des immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure et concomitante d'immuno-suppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer le risque d'hypogammaglo-bulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plus haut risque infectieux.

La tolérance du rituximab chez les patients atteints de vascularite systémique est glo-balement bonne, les effets indésirables le plus souvent rapportés sont infectieux à typed'infections des voies respiratoires, d'herpès et de zona, de candidose, plus rarementde neutropénie ou de pancytopénie. Les effets secondaires rapportés sont peu nom-breux.

Le rituximab étant un anticorps monoclonal chimérique, peuvent survenir des réactionsgénérales de type maladie sérique (apparition d'anticorps anti-chimériques HACA) habi-tuellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Lerisque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immé-diates qui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusionà type de fièvre, d'arthromyalgies, de frissons. Elles sont le témoin d'une décharge cyto-kinique et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'ex-prime habituellement par des arthralgies et de la fièvre survenant après le 3ème jour. Encas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadmi-nistration du médicament. En cas de réadministration du rituximab, les signes de mala-

Quelle est la tolérance du rituximab chez les patients atteints de vascularite systémique associée aux ANCA ou à une cryoglobulinémie ?

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die sérique peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décoursimmédiat de la perfusion.

Il est à noter que de rares cas de vascularites induites par le rituximab ont été rappor-tés. Il s’agissait en règle de vascularites leucocytoclasiques. Le mécanisme suspectéest celui d’une maladie sérique.

Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 1 cas a été rapportéà ce jour chez un patient traité par rituximab pour une vascularite, et 3 cas chez despatients lupiques traités par rituximab. Dans une mise au point récente, 4 cas de LEMPont été rapportés chez des patients atteints de vascularite (GPA) non traités au préala-ble par rituximab et 23 cas de LEMP chez des patients atteints de lupus non traités aupréalable par rituximab (56). Depuis, un autre cas de GPA ayant développé une LEMP aété rapporté (57). Les patients étaient tous sous traitement immunosuppresseur et/oucorticoïde lors des premiers signes cliniques. Cette infection à virus JC est favoriséepar l'intensité de l'immunosuppression. Les patients ayant reçu de fortes doses d'im-munosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseur prolongé préalablement àl'administration du rituximab vont justifier un suivi régulier des lymphocytes T CD4+.Chez les patients infectés par le VIH, le risque de leucoencéphalopathie multifocale estplus important pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins des cas ontété rapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux de lympho-cytes T CD4 > 200/mm3.

l Une grande prudence dans la discussion de l’indication du rituximab est donc néces-saire chez les patients atteint de vascularites systémiques avec un taux de lympho-cytes T CD4 < 200/mm3.

Lupus érythémateux systémique

Le rituximab provoque chez les patients lupiques une déplétion lymphocytaire B CD20+. Lelymphocyte B a un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie. Il intervient dans laproduction des auto-anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes Tnaïfs, il régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T, et intervientdans la production de différentes cytokines. Le rituximab agirait ainsi indirectement sur leslymphocytes T activés et pourrait favoriser l'augmentation transitoire de certains lympho-cytes T régulateurs (58).

Etudes ouvertes et registres de patients

L'analyse de la littérature permet de retrouver près de 800 cas de lupus érythémateux sys-témique traités par rituximab dans des séries ouvertes ou registres de patients atteints delupus réfractaire, avec des résultats plutôt encourageants (58-79).Chez plus de 3/4 des patients lupiques, une déplétion lymphocytaire B est obtenue dans

Rationnel

Données cliniques

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les 1 à 3 mois suivant la mise en route du traitement, coïncidant habituellement avec laréponse clinique.

Une revue systématique réalisée sur l’ensemble des études ouvertes publiées entre 2002et 2007 a rapporté les résultats d’efficacité et de tolérance chez 188 patients traités parrituximab pour un lupus systémique sévère et réfractaire (80). Une amélioration significa-tive d’au moins une manifestation lupique a été observée chez 91% d’entre eux et sur lacentaine de patients avec atteinte rénale, 91% ont eu une réponse thérapeutique sousrituximab.

L'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique réfractaire a surtout étérapportée chez des patients ayant une atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V del'OMS), en cas de cytopénies auto-immunes sévères et réfractaires, chez les patients ayantune atteinte du système nerveux central sévère et réfractaire. Le bénéfice du rituximab aaussi été rapporté en cas de sérites, d’atteintes articulaires, ou d’atteintes cutanéessévères.Dans le registre français AIR, 136 patients consécutifs ont été inclus avec un lupus systé-mique traité par le rituximab dans la vraie vie (74). Une réponse globale selon le scoreSELENA-SLEDAI a été observée dans 71% des cas. Il n’a pas été observé de différencesignificative de réponse entre les patients traités par rituximab en monothérapie et ceuxchez qui le rituximab était associé à un autre traitement immunosuppresseur. Une amélio-ration articulaire, cutanée ou rénale a été constatée chez environ 70% des patients. Uneréponse hématologique est survenue chez 88% des patients. En cas de rechute aprèsréponse initiale, le renouvellement du traitement par le rituximab a permis une améliorationdans 91% des cas. Dans la vraie vie, le taux d’infections sévères était de 6,6 pour 100patient-années.

Etudes prospectives contrôlées

Par contre, deux études prospectives randomisées n’ont pas permis de démontrer l'effica-cité du rituximab au cours du lupus érythémateux systémique et de la néphrite lupique (81,82).

L’étude randomisée contre placebo en double aveugle, EXPLORER, a évalué l’efficacité etla tolérance du rituximab dans le lupus systémique actif sans atteinte rénale (81). Les 257patients inclus dans cette étude devaient avoir au moins une activité importante dans undes domaines du BILAG (A) ou une activité moyennement importante dans deux domainesd’activité du score BILAG (B) mais pas d’atteinte rénale ni neurologique. Le critère principalde jugement était un score composite de réponse clinique majeure ou partielle prenant encompte le BILAG. Les patients étaient randomisés pour recevoir initialement et à 6 mois durituximab (1 g, à 2 semaines d’intervalle) ou du placebo. En plus, les patients recevaientde la prednisone qui était augmentée pendant 10 semaines (0,5 mg/kg/j, 0,75 mg/kg/jou 1 mg/kg/j) selon la valeur à l’admission du score BILAG et de la corticothérapie. Lespatients devaient continuer leur traitement immunosuppresseur administré en monothéra-pie avant le rituximab (azathioprine, mycophénolate mofétil ou méthotrexate). Cette étuden’a montré aucune supériorité du rituximab par rapport au placebo pour le critère principalde jugement ni pour les critères secondaires (aire sur la courbe du BILAG pendant 52

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semaines, moyenne du score BILAG sur 52 semaines, pourcentage de patients avec BILAGau plus C dans tous les domaines à 24 semaines, délai médian de rechute). Il n’y a paseu non plus de différence significative dans le profil de tolérance entre les 2 groupes. Lesseuls éléments en faveur du rituximab étaient une meilleure réponse selon le critère prin-cipal de jugement dans le sous groupe de patients afro-américains et hispaniques qui ontsouvent des lupus de moins bon pronostic (analyse pré-spécifiée). De plus, une diminutionsignificative des anticorps anti-ADN natifs et une augmentation des fractions C3 et C4 ducomplément étaient observées dans le groupe rituximab par rapport au groupe placebo.Cette étude a été critiquée sur plusieurs points d’autant que ses résultats décevants sem-blaient en désaccord avec les données des études ouvertes et l’avis des experts. Les cri-tiques principales portent sur l’importance du traitement associé immunosuppresseur etde la corticothérapie ayant pu réduire les possibilités d’observer une différence entre les 2groupes de patients dont la majorité n’avaient qu’une atteinte cutanéo-muqueuse ou mus-culo-articulaire et sur la pertinence clinique du score composite d’efficacité utilisé intégrantle BILAG.

L’étude LUNAR est une étude randomisée en double aveugle qui a inclus 144 patientsatteints de néphrite lupique de classe III ou IV traités par rituximab ou placebo en associa-tion au mycophénolate mofétil (82). Le protocole de traitement par le rituximab était com-parable à celui de l’étude précédente. Cette étude ne montre de différence significativeentre les 2 groupes pour aucun des critères principal ou secondaires d’efficacité, bien qu’ily ait plus de répondeurs dans le groupe traité par rituximab (57%) que dans le groupecontrôle (46%) à 1 an. De même, les résultats obtenus dans le sous groupe de patientsafro-américains et hispaniques étaient meilleurs mais sans atteindre la significativité.

Les recommandations de l’EULAR sur la prise en charge thérapeutique du lupus systé-mique, rédigées en 2007, précisent que des études de petite taille non contrôlées avec unsuivi court suggèrent que jusqu’à 50% des patients ayant un lupus réfractaire au cyclophos-phamide pourraient avoir une réponse cliniquement significative au rituximab (83).Les recommandations de l’EULAR sur la prise en charge thérapeutique des manifestationsneuro-psychiatriques du lupus systémique, rédigées en 2010, citent le rituximab commeayant été essayé dans des cas sévères résistants à un traitement immunosuppresseurconventionnel (84).Le protocole national de diagnostic et de soins, publié en 2010, précise que dans des situa-tions d’échec ou d’intolérance des traitements d’induction reconnus (cyclophosphamide,mycophénolate mofétil) des études non contrôlées laissent supposer l’intérêt du rituximabdans le traitement d’induction (85). L’administration du rituximab dans cette situation esttemporairement acceptable, après avis du centre de référence ou d’un centre de compé-tences (centres des maladies auto-immunes et systémiques, en particulier les centres pourle lupus).

Recommandations officielles

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Si le rituximab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 en Francepour la PR, ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé dans le lupus érythémateux sys-témique.

Sur la base des données précédentes, les indications du rituximab dans le lupus érythé-mateux systémique reposent uniquement sur des avis d'experts :l Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-

témique avec atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V avec prolifération de l'OMS)réfractaire à un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs (cyclophospha-mide et/ou mycophénolate mofétil).

l Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-témique avec cytopénie auto-immune sévère (purpura thrombopénique auto-immun ouanémie hémolytique auto-immune).

l Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-témique avec atteinte grave du système nerveux central réfractaire aux traitementsconventionnels associant corticoïdes et cyclophosphamide.

l Le rituximab peut être une alternative thérapeutique dans les formes articulaires réfrac-taires, les atteintes cutanées sévères et réfractaires ne répondant pas à l'associationcorticoïdes et immunosuppresseurs. Le rituximab peut aussi être une alternative théra-peutique en cas de lupus érythémateux systémique avec atteinte viscérale grave ayantune contre-indication au cyclophosphamide.

l Le rituximab pourrait aussi être une alternative thérapeutique dans les formes de lupusérythémateux systémique avec un seuil élevé de corticodépendance, quelles que soientles situations cliniques ou viscérales. Les études devront déterminer si le rituximab peutpermettre une épargne cortisonique.

Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration du rituxi-mab dans le lupus érythémateux systémique. Selon les cas, les cures peuvent être réali-sées soit en 2 (1 g x 2 à 15 jours d’intervalle) ou en 4 perfusions (375 mg/m2/semaine,4 semaines consécutives), sans ou avec immunosuppresseurs. Dans les formes rénalesréfractaires, l'association rituximab et cyclophosphamide pourrait être utile car cette asso-ciation apparaît efficace et bien tolérée (59, 62, 65, 72, 76, 78).

Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateux systémique ?

Quel patient lupique peut-on traiter par rituximab ?

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Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme,un dosage pondéral des immunoglobulines et un phénotypage des lymphocytes T (CD3,CD4, CD8) et B (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir unrisque infectieux augmenté. D’autre part, les vaccinations doivent être à jour (voir fiche"Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques au lupus mais la fré-quente immunosuppression préalable des patients, souvent plus profonde que celledes patients atteints de PR, incite à identifier les patients hypogammaglobulinémiqueset ceux ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 comme étant à haut risque infec-tieux.

Les cas de lupus érythémateux systémiques traités par rituximab rapportés dans la lit-térature concernent toujours des formes réfractaires aux traitements conventionnels,c'est-à-dire à un traitement associant corticoïdes et au moins une ligne d'immunosup-presseurs parmi les médicaments suivants : cyclophosphamide, azathioprine, mycophé-nolate mofétil, acide mycophénolique et méthotrexate. Selon les cas, le traitementimmunosuppresseur était arrêté ou maintenu. Certains auteurs proposent de traiter lespatients ayant une atteinte rénale sévère de classe III ou IV de l'OMS résistante au trai-tement conventionnel associant corticoïdes et cyclophosphamide par l'associationrituximab (375 mg/m2 à J2, J9, J16 et J23), cyclophosphamide en bolus IV (2 perfusionsde 0,5 g/m2 à J1 et J23) et corticothérapie à fortes doses (59). Ce schéma thérapeu-tique est apparu efficace et bien toléré. D’autres équipes associent le rituximab et lecyclophosphamide selon un autre schéma (65, 72, 76, 78). Il n'y a cependant encoreaucun consensus concernant l'association rituximab et cyclophosphamide. Certainspatients ont été traités avec succès avec des corticoïdes et du rituximab seul (66, 67,69, 70, 75, 79).Une courte étude randomisée ouverte a comparé l’administration de rituximab en asso-ciation au cyclophosphamide et de rituximab seul chez une dizaine de patients atteintsde néphrite lupique (64). Aucun bénéfice n’a pu être montré chez les patients ayant reçul’association des traitements par rapport à ceux traités par rituximab seul. En cas decontre-indication au cyclophosphamide, d'autres immunosuppresseurs peuvent se dis-cuter en association, particulièrement l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.

Un bon nombre de séries publiées ont démontré l'efficacité du rituximab dans le lupusérythémateux systémique sur la base des scores d'activité SLEDAI et BILAG. Dans d'au-tres cas, l'efficacité du rituximab a été jugée sur l'évolution du taux de la protéinurie,ou en cas de cytopénie auto-immune sur l'évolution du taux de plaquettes ou du tauxd'hémoglobine.

Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le casd’un traitement par rituximab au cours du lupus érythémateux systémique ?

Comment évaluer l’efficacité du rituximab chez les patients lupiques ?

En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateuxsystémique, quelles sont les précautions à prendre avant traitement ?

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On observe habituellement sous rituximab une diminution du titre des anticorps anti-ADN natifs. En revanche, il n'y a le plus souvent pas de modification du titre des anti-corps anti-nucléaires solubles (ENA) tels que les anti-SSA, SSB, anti-Sm, et anti-RNP.

Une déplétion lymphocytaire B complète est habituellement obtenue chez plus de 2/3des patients. L'intensité de la déplétion lymphocytaire ne semble pas être dépendantede la dose administrée par cure. Lorsqu'une déplétion lymphocytaire B complète estobtenue (0 lymphocyte B CD19+/mm3 à l'immunophénotypage conventionnel), elle estobtenue avant le 3ème mois. La durée médiane de la déplétion est de l'ordre de 4 à 7mois (extrêmes : 2-20 mois) (60, 62, 64, 68, 72, 78). Les patients ayant les taux de CD19 les plus élevés avant rituximab (62, 63) ou surtoutceux ayant obtenu une déplétion lymphocytaire B complète sont habituellement meil-leurs répondeurs que les autres (61, 66, 79).

Le meilleur facteur prédictif de rechute après traitement par rituximab serait la présenceinitiale d'anticorps antinucléaires solubles (ENA) (60). Ces anticorps pourraient être pro-duits par des cellules lymphoplasmocytaires de plus longue durée de vie reflétant uneauto-réactivité plus marquée. Certaines populations lymphocytaires autoréactives pour-raient être plus sensibles au rituximab que d'autres. D'autre part les patients ayant untaux bas de composant C3 avant traitement par rituximab sont plus à risque de rechuteaprès traitement. Il n'y a cependant pas de corrélation stricte entre la durée de la déplé-tion lymphocytaire obtenue et le risque de rechute (69). D’autres études ne retrouventaucun paramètre prédictif de rechute lors de l’introduction du rituximab (71).

Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée gra-nulocytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voireplusieurs mois après la cure. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairementélucidé, mais l'excès de Blys (B lymphocyte stimulator) survenant après traitement parrituximab pourrait, par un mécanisme compétitif, venir gêner le développement de lalignée granulocytaire médullaire.

En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3), laprudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP). La surveillancede la numération formule est recommandée après traitement par rituximab, en particu-lier en cas de traitement immunosuppresseur associé.

La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que lespatients ont souvent un long passé sous immunosuppresseurs et qu’ils sont fréquem-ment traités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosup-presseurs associés augmentent le risque de cytopénie. Nous recommandons de contrô-ler la numération formule à J0, J30 et une fois par mois après la 1ère administration durituximab et durant au moins 3 mois.

L’utilisation du rituximab au cours du lupus érythémateux systémique nécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?

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Si le suivi de la population lymphocytaire B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours dela PR, il est conseillé au cours du lupus érythémateux systémique de contrôler à J0 etJ180 et chez les patients qui ne seraient pas répondeurs au 3ème mois afin de détermi-ner s'il s'agit d'un patient n'ayant pas une déplétion lymphocytaire complète. Uncontrôle des populations lymphocytaires T et B (CD19+) peut aussi être utile chez lespatients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immunosup-pression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chezces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le trimé-thoprime sulfaméthoxazole comme au cours des vascularites sous cyclophosphamide(recommandations d'experts). L'utilisation du rituximab doit être particulièrement pru-dente chez les patients ayant une lymphopénie T initiale. La décision de mise sousrituximab doit dans ce cas se faire après avoir bien évalué le rapport bénéfices/risques.

La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéralest recommandée comme au cours de la PR. En effet, un certain nombre de patients(10% environ au cours de la PR) peuvent avoir une diminution significative du taux desimmunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure et concomitante d'immunosuppres-seurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer le risque d'hypogammaglobuliné-mie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plus haut risque infectieux.

La tolérance du rituximab chez les patients atteints de lupus érythémateux systémiqueest globalement bonne. Les effets indésirables le plus souvent rapportés sont desinfections des voies respiratoires, un herpès, un zona, une candidose, et plus rarementune neutropénie ou une pancytopénie.

Comme le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique, des réactions généralespeuvent survenir de type maladie sérique (apparition d'anticorps antichimériques HACA)habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Lerisque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immé-diates qui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusionà type de fièvre, d'arthromyalgies, de frissons qui sont le témoin d'une décharge cyto-kinique et ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'ex-prime habituellement par des arthralgies, de la fièvre survenant après le 3ème jour. Encas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadmi-nistration du médicament. En cas de réintroduction du rituximab, les signes de maladiesérique peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours immédiatde la perfusion.Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 3 cas ont été rappor-tés à ce jour chez des patients lupiques traités par rituximab (86). Dans une mise aupoint récente, 23 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de lupusnon traité au préalable par rituximab (87). Des cas de LEMP sans traitement par rituxi-mab préalable ont aussi été rapportés au cours des vascularites, de la PR, des myopa-thies inflammatoires et de la sclérodermie systémique. La plupart des patients étaitsous traitement immunosuppresseur et/ou corticoïde lors des premiers signes cli-

Quelle est la tolérance du rituximab chez le patient atteint de lupus érythémateux systémique ?

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niques. Cette infection à virus JC est favorisée par l'intensité de l'immunosuppression.Les patients ayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immu-nosuppresseur prolongé préalablement à l'administration du rituximab vont justifier unsuivi régulier des lymphocytes T CD4+. Chez les patients infectés par le VIH, le risquede LEMP est plus important pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoinsdes cas ont été rapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des tauxde lymphocytes T CD4 > 200/mm3. L'utilisation du rituximab doit être prudente chez lespatients lupiques ayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3.

Il y a peu de données dans la littérature concernant le retraitement par rituximab despatients lupiques. Quelques patients lupiques ont pu recevoir plusieurs cures com-plètes de rituximab (69, 78). Les délais de retraitement variaient selon les patientsentre 3 et 13 mois. Les patients répondeurs après une 1ère cure étaient habituellementrépondeurs après une seconde cure. La tolérance était globalement bonne sans aug-mentation ni du risque infectieux ni du risque de maladie sérique par rapport à une sim-ple cure. Les protocoles de retraitement varient selon les patients et selon les publica-tions : 4 perfusions à 375 mg/m2, 2 perfusions de 1 g voire parfois 2 perfusions de500 mg. La corticothérapie est toujours associée, parfois les immunosuppresseurs. Siquelques auteurs ont retraité des patients en rechute, d'autres ont proposé des curesd'entretien systématiques.

La décision de retraitement au cours du lupus érythémateux systémique doit bien fairepeser le rapport bénéfices/risques, surtout s'il existe une lymphopénie T profonde <200 CD4/mm3. L'indication d'un retraitement doit aussi s’apprécier selon la sévéritéde la rechute et après avoir envisagé et discuté les autres alternatives thérapeutiquespossibles.

Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant répondu àun premier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai supérieur à 24semaines après la 1ère perfusion chez des patients répondant aux critères suivants :● l Absence de développement d'effet indésirable contre-indiquant l'utilisation du produit● l Réapparition de signes d’activité significatifs de la maladie (BILAG A)● l Et/ou persistance d’une activité résiduelle de la maladie (BILAG A pour une

atteinte viscérale grave devenant BILAG B)● l Normalité du taux d’immunoglobulines● l Taux de lymphocytes T CD4 ≥ 100/mm3

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Peut-on retraiter des patients lupiques ayant eu une cure de rituximab ?

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