UTILISATION DU RITUXIMAB PAR VOIE SOUS-CUTANEE DANS LE ...
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1 N° UNIVERSITÉ CLERMONT AUVERGNE UFR DE MÉDECINE ET DES PROFESSIONS PARAMÉDICALES THÈSE D’EXERCICE pour le DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE par ATENZA Alba Présentée et soutenue publiquement le 28/02/2020 UTILISATION DU RITUXIMAB PAR VOIE SOUS-CUTANEE DANS LE TRAITEMENT DES SYNDROMES NEPHROTIQUES IDIOPATHIQUES A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES ET DE LA HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE PRIMITIVE CHEZ L’ADULTE : ETUDE PILOTE Directeur de thèse : Mme TAMAIN Mathilde, Docteur, CH Vichy, Service de Néphrologie. Président du jury : Mme HENG Anne Elisabeth, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand. Membres du jury : Mr DETEIX Patrice, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mr KEMENY Jean Louis, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mme SAUTON Valérie, Professeur, UFR de Pharmacie Mr PEIRERA Bruno, Biostatisticien, CHU Clermont-Ferrand
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N°
UNIVERSITÉ CLERMONT AUVERGNE
UFR DE MÉDECINE ET DES PROFESSIONS PARAMÉDICALES
THÈSE D’EXERCICE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE
par
ATENZA Alba
Présentée et soutenue publiquement le 28/02/2020
UTILISATION DU RITUXIMAB PAR VOIE SOUS-CUTANEE DANS LE TRAITEMENT DES
SYNDROMES NEPHROTIQUES IDIOPATHIQUES A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES ET DE LA HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE PRIMITIVE CHEZ
L’ADULTE : ETUDE PILOTE
Directeur de thèse : Mme TAMAIN Mathilde, Docteur, CH Vichy, Service de Néphrologie. Président du jury : Mme HENG Anne Elisabeth, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand. Membres du jury : Mr DETEIX Patrice, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mr KEMENY Jean Louis, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mme SAUTON Valérie, Professeur, UFR de Pharmacie Mr PEIRERA Bruno, Biostatisticien, CHU Clermont-Ferrand
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N°
UNIVERSITÉ CLERMONT AUVERGNE
UFR DE MÉDECINE ET DES PROFESSIONS PARAMÉDICALES
THÈSE D’EXERCICE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE
par
ATENZA Alba
Présentée et soutenue publiquement le 28/02/2020
UTILISATION DU RITUXIMAB PAR VOIE SOUS-CUTANEE DANS LE TRAITEMENT DES
SYNDROMES NEPHROTIQUES IDIOPATHIQUES A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES ET DE LA HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE PRIMITIVE CHEZ
L’ADULTE : ETUDE PILOTE
Directeur de thèse : Mme TAMAIN Mathilde, Docteur, CH Vichy, Service de Néphrologie. Président du jury : Mme HENG Anne Elisabeth, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand. Membres du jury : Mr DETEIX Patrice, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mr KEMENY Jean Louis, Professeur, UFR de Médecine et des Professions Paramédicales de Clermont-Ferrand Mme SAUTON Valérie, Professeur, UFR de Pharmacie Mr PEIRERA Bruno, Biostatisticien, CHU Clermont-Ferrand
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DESTINEES AUX MEMBRES DU JURY
Madame le Professeur Anne Elisabeth HENG,
Votre disponibilité, votre accessibilité et votre écoute ont été pour moi déterminantes
dans mon évolution professionnelle, et je tiens à vous remercier vivement d’avoir
accepté la présidence de cette thèse.
A ma directrice de thèse, Madame le Docteur Mathilde TAMAIN,
Ce sujet de thèse te doit beaucoup, notre complicité professionnelle et personnelle
m’a permis de travailler avec toi dans la bonne humeur et la rigueur nécessaire à tout
travail de thèse.
Merci pour tes encouragements, merci pour ce compagnonnage qui m’a
particulièrement marquée.
Monsieur le Professeur Patrice DETEIX,
Dans le monde scientifique nous reconnaissons les grands professeurs par leurs
disponibilités, leurs capacités d’écoute, leurs lectures attentives et critiques. Je tiens à
exprimer ici toute ma reconnaissance.
Monsieur le Professeur Jean Louis KEMENY,
Je vous remercie chaleureusement pour avoir accepter si promptement de faire parti
de mon jury de thèse. Merci pour votre disponibilité et votre bienveillance. La
pédagogie dont vous faites preuve tous les vendredis matin est et restera appréciée
de tous.
Madame le Professeur Valérie SAUTOU,
Merci d’avoir accepté d’être membre de mon jury. Mon sujet de thèse méritait une
collaboration entre pharmaciens et médecins, vous apportez ici j’en suis certaine ce
regard interdisciplinaire.
Monsieur Bruno PEREIRA,
Votre connaissance aigüe de la biostatistique, votre maîtrise parfaite du numérique
m’ont éclairé et permis de produire des résultats probants. Je vous remercie
chaudement pour vos nombreuses explications et votre implication pour
l’aboutissement de ce travail.
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DEDICACES PERSONNELLES
Merci à ma famille et mes amis :
A mes parents qui m’ont transmis les valeurs cardinales comme l’engagement, la
rigueur, le courage et la générosité. Merci de m’avoir soutenue et encouragée durant
ces longues années d’études, toujours présents dans les moments les plus difficiles.
A ma sœur Lisa pour ses précieux conseils, son aide, sa compétence en anglais tout
cela sans compter son temps.
A Cyril mon compagnon de vie, qui par son amour m’a toujours accompagné en ayant
un regard décalé et relatif, il a toujours trouvé les mots justes pour maîtriser mon
stress. A ma petite Julia qui est arrivée au moment idoine et qui m’apporte chaque jour
beaucoup de bonheur.
A Marion, Clémence, Amélie et Morgane, des amies de toujours, de belles personnes
qui savent pratiquer l’altérité avec beaucoup d’hédonisme.
Au cours de ces six années d’externat on se forge une amitié solide, une tranche de
vie intense, Lucie et Manon sont les protagonistes toujours bienveillantes de cette belle
aventure.
A Michel et Julien qui ont transformé la PACES en une réussite heureuse. Nous étions
un « trouple » complice et fraternel.
A Camille Lanaret et Clémence Deville, plus que des co-internes, au cours de ces
quatre dernières années, vous êtes devenues des amies et des collègues estimées.
Pour former un médecin, l’internat demeure un moment fort, tant professionnellement
que personnellement, je tiens à saluer et remercier vivement tous mes co-internes de
stages : Marion, Camille.D, Aurore/ Noémie/ Melissa, Lara, Emily/ Benjamin, Vianney,
Raphael, Morgane, Rémi / JC/ Emily, Clara, Jordan/ Juliette, Valentin, Clément,
Christina/ Cécile, Alexandre, Youcef, Mack/ et tous ceux que j’oublie : merci pour tous
ces bons moments de solidarité et de partage.
Au Docteur Aurélien TIPLE, merci pour ta pédagogie active, bienveillante, tu trouves
toujours le temps pour expliquer l’essentiel en toute exhaustivité.
Une mention toute particulière au Docteur Cyril GARROUSTE, merci pour ta
disponibilité, ton soutien et ton implication dans ma formation de future néphrologue.
Avec toute mon affection.
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Table des matières
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES............................................................................................ 14
TABLEAUX ...................................................................................................................................... 14
FIGURES ......................................................................................................................................... 14
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................ 15
INTRODUCTION ................................................................................................................................ 16
MATERIELS ET METHODES .......................................................................................................... 18
Méta-analyse ................................................................................................................................... 18
a) Critères d’inclusion des études ......................................................................................... 18
b) Critère d’inclusion des patients ......................................................................................... 18
c) Critères de jugement .......................................................................................................... 18
d) Définitions 9 .......................................................................................................................... 18
e) Stratégie de recherche des articles dans la littérature .................................................. 19
f) Evaluation de la qualité des études : ............................................................................... 20
Patients traités par RTX au sein du service de Néphrologie du CHU de Clermont-Ferrand
........................................................................................................................................................... 20
a) Critères d’inclusion ............................................................................................................. 21
b) Critères de jugement .......................................................................................................... 21
c) Modalités d’administration du traitement ........................................................................ 21
d) Données recueillies ............................................................................................................ 22
Analyse statistique .......................................................................................................................... 23
RESULTATS ....................................................................................................................................... 24
Méta-analyse ................................................................................................................................... 24
a) Caractéristiques des études (Tableaux Ia, Ib et Ic) ....................................................... 24
b) Caractéristiques des patients (Tableau III) ..................................................................... 25
c) Rémission complète (Tableau II ; Figures 1a,1b,1c) ..................................................... 25
d) Rechute (Tableau II ; Figures 2 et 3a) ............................................................................. 25
e) Traitement concomitant par corticoïdes .......................................................................... 26
Etude rétrospective de l’utilisation du RTX par voie IV dans notre centre (Tableaux II et III)
........................................................................................................................................................... 26
a) Caractéristiques des patients (Tableau II et III) ............................................................. 26
b) Rémission complète (Tableau III) .................................................................................... 27
c) Rechute (Tableau III, Figure 3c) ....................................................................................... 27
d) Traitement concomitant ..................................................................................................... 27
Etude rétrospective de l’utilisation du RTX par voie SC dans notre centre : (Tableaux II et
IV) ...................................................................................................................................................... 28
a) Caractéristiques des patients (Tableaux II et IV) ........................................................... 28
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b) Rémission complète (Tableau II) ...................................................................................... 28
c) Rechute (Tableau II, Fig 3c) ............................................................................................. 29
d) Déplétion CD19/CD20 ....................................................................................................... 29
e) Traitement concomitant ..................................................................................................... 30
DISCUSION ......................................................................................................................................... 30
CONCLUSION .................................................................................................................................... 34
Tableau I a : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives de la
méta-analyse ....................................................................................................................................... 35
Tableau I b : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études rétrospectives de la
méta analyse ....................................................................................................................................... 36
Tableau I c : Caractéristiques, résultats et évaluation de la qualité des cases reports ........... 37
Tableau II : Efficacité du traitement par rituximab dans le traitement des SNLGM et HSFP
chez l’adulte ......................................................................................................................................... 38
Tableau III : Etude des patients traités par rituximab par voie intraveineuse ........................... 39
Tableau IV : Etude des patients traités par rituximab par voie sous cutanée ........................... 40
Figure 1 Taux de rémission complète après traitement par RTX IV ........................................... 42
1a. Etudes prospectives ................................................................................................................ 42
1b : Etudes rétrospectives avec cases reports .......................................................................... 43
1c : Etudes rétrospectives sans cases reports .............................................................................. 43
Figure 2 : Taux de rechute après traitement par RTX IV ............................................................. 44
2a. Etudes prospectives ................................................................................................................ 44
2b Etudes rétrospectives avec case report ................................................................................ 45
2c Etudes rétrospectives hors case report ................................................................................. 45
Figure 3 : Délai avant rechute ........................................................................................................... 46
3a : Comparaison RTX IV dans études prospectives, rétrospectives et RTX SC ................ 46
3b Comparaison RTX IV et RTX SC............................................................................................ 46
3c Comparaison RTX IV patients clermontois et RTX SC ....................................................... 47
REFERENCES .................................................................................................................................... 48
SERMENT D'HIPPOCRATE ...................................................................................................................... 53
14
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES TABLEAUX
Tableau I a : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives
de la méta-analyse
Tableau I b : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études rétrospectives
de la méta-analyse
Tableau I c : Caractéristiques, résultats et évaluation de la qualité des cases reports
Tableau II : Efficacité du traitement par rituximab dans le traitement des SNLGM et
HSFP chez l’adulte
Tableau III : Etude des patients traités par rituximab par voie intraveineuse
Tableau IV : Etude des patients traités par rituximab par voie sous cutanée
FIGURES
Figure 1 Taux de rémission complète après traitement par RTX IV 1a. Etudes
prospectives 1b Etudes rétrospectives avec case report 1c Etudes rétrospectives hors
case report
Figure 2 : Taux de rechute après traitement par RTX IV 2a. Etudes prospectives 2b
Etudes rétrospectives avec case report 2c Etudes rétrospectives hors case report
Figure 3 : Délai avant rechute 3a : Comparaison RTX IV dans études prospectives,
rétrospectives et RTX SC 3b Comparaison RTX IV et RTX SC.3c Comparaison RTX
IV patients clermontois et RTX SC
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LISTE DES ABREVIATIONS
ASM : sphingomyélinase acide
CKD EPI: chronic kidney disease epidemiology collaboration
Ciclo : ciclosporine
CYC : cyclophosphamide
DFG : débit de filtration glomérulaire
HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive
ICN : inhibiteurs de calcineurines
IV : intraveineux
MDRD: modification of diet in renal disease
MMF : mycophénolate mofetil
SC : sous cutané
SNI : syndrome néphrotique idiopathique
SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes
RC : rémission complète
RP : rémission partielle
RTX : rituximab
VIH : virus immunodéficience acquise
VHB : virus hépatite B
VHC : virus hépatite C
SMPDL3b : protéine sphingomyéline phosphodiestérase acide like 3b
TTT : traitement
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INTRODUCTION
Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) représente 25 à 30% des
néphropathies glomérulaires de l’adulte et comprend principalement deux entités : le
syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes (SNLGM) et la hyalinose
segmentaire et focale primitive (HSFP).1 Les mécanismes physiopathologiques du SNI
sont incomplètement élucidés, mais il est admis qu’il existe une hyperperméabilité de
la barrière de filtration glomérulaire avec une altération podocytaire qui peut être
d’origine génétique ou dysimmunitaire.2 3 Les hypothèses pathogéniques explicatives
de l’origine dysimmunitaire sont une dysfonction des lymphocytes T 4,5 mais également
des lymphocytes B 6,7 et l’existence d’un facteur de perméabilité circulant.8
Le traitement de première intention du SNI chez l’adulte est la corticothérapie
par voie orale.9 Environ 80 % des patients avec SNLGM et 50 % des patients avec
HSFP sont corticosensibles.1 Toutefois il existe un risque de rechute dans les deux
tiers des cas lors de la décroissance ou de l’arrêt des corticoïdes.1 Dans ces situations
ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux corticoïdes, il est possible d’utiliser
en seconde intention un traitement immunosuppresseur parmi les inhibiteurs de
calcineurine (ICN), le cyclophosphamide (CYC), ou le mycophénolate mofetil (MMF).9
Environ 15 % des patients avec SNLGM et 50% des patients avec HSFP sont
corticorésistants.1 Dans cette situation, des traitements de fond immunosuppresseurs
(ICN, CYP ou MMF) permettent parfois d’obtenir une rémission qu’elle soit complète
(RC) ou partielle (RP). L’inefficacité des traitements immunosuppresseurs doit faire
suspecter une étiologie génétique.9
Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre les
CD20 qui permet la déplétion des lymphocytes B.10 Son efficacité a été initialement
montrée dans le traitement des hémopathies lymphoïdes puis dans le traitement de
17
certaines maladies de système avec une bonne tolérance et peu d'effets
indésirables.11,12,13, 14.
Des études prospectives contrôlées randomisées ont montré l’efficacité du RTX
chez l’enfant dans le traitement des SNI corticodépendants ou avec rechute
fréquente.15,16,17,18 Son utilisation a également été rapportée dans les SNI pédiatriques
en cas de cortico-résistance et dans les SNI de l’adulte. 19,20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 Toutefois,
il n’existe pas d ‘étude prospective contrôlée randomisée permettant de définir la place
du RTX dans l’arsenal thérapeutique du SNI de l’adulte.
L’utilisation du rituximab par voie sous-cutanée (SC) a été étudiée en
hématologie dans le traitement des lymphomes B folliculaires et des lymphomes diffus
à grandes cellules B. Le RTX par voie SC semble aussi efficace avec un temps
d’administration réduit et une meilleure satisfaction du patient.27,28,29 Il n’existe aucune
donnée sur l’utilisation du RTX par voie SC dans le traitement des SNI.
L’objectif de notre étude pilote était d’évaluer l’efficacité du traitement par RTX
par voie SC dans le traitement du SNI chez 15 patients adultes. Afin de comparer les
données d’efficacité des patients traités par voie SC à ceux traités par voie IV, nous
avons au préalable conduit une méta-analyse pour préciser l’efficacité du traitement
par RTX par voie IV dans les SNI de l’adulte.
18
MATERIELS ET METHODES
Méta-analyse
Nous avons réalisé une méta-analyse afin de définir le taux de rémission
complète, le taux de rechute et le délai avant rechute après un traitement par RTX par
voie IV dans le traitement du SNLGM et de la HSFP de l’adulte.
a) Critères d’inclusion des études
Etaient éligibles les essais contrôlés randomisés, les études observationnelles
et les case report évaluant l’efficacité du RTX par voie IV dans le traitement des
SNLGM ou des HSFP chez l’adulte. Neuf études ont été publiées par l’équipe de Tokyo
Women's Medical University. Il ne nous a pas été pas possible d’évaluer si des patients
étaient inclus de manière redondante dans ces études. Nous avons donc réalisé une
analyse de sensibilité en excluant ces 9 études afin de vérifier l’absence de biais sur
les résultats.
b) Critère d’inclusion des patients
Nous avons inclus les patients de plus de 18 ans présentant un SNLGM ou une
HSFP traités par RTX par voie IV dans les données de la littérature et au sein du
service de Néphrologie de Clermont-Ferrand de juin 2011 à juillet 2019.
Ont été exclus les patients de moins de 18 ans et/ou présentant une cause
secondaire au syndrome néphrotique.
c) Critères de jugement
Le critère de jugement principal était le taux de rémission complète.
Les critères de jugements secondaires étaient le taux de rechute, le délai avant rechute
et la possibilité de sevrage des corticoïdes associés.
d) Définitions 9
La rémission complète était définie par une réduction de la protéinurie
19
<0,3g/jour associée à une créatinine plasmatique normale et une albumine >35g/l. 9
La rémission partielle était définie par la réduction de la protéinurie de 0,3 à
3,5g/jour ou une baisse de la protéinurie de plus de 50% associée à une créatinine
plasmatique stable (changement de <25%). 9
La corticodépendance était définie par la présence de deux rechutes pendant
la décroissance ou dans les 2 semaines après la fin de la corticothérapie. 9
La corticorésistance était définie par la persistance d'une protéinurie malgré une
corticothérapie de 1mg/kg/jour pendant plus de 4 mois. 9
La rechute était définie par une réapparition ou par une augmentation de plus
de 25% de la protéinurie après obtention d’une rémission.1
e) Stratégie de recherche des articles dans la littérature
Nous avons réalisé une recherche exhaustive de l’ensemble des articles de la
littérature publiés sur les bases de données PubMed, Cochrane, Central, Embase,
Google Scholar et Science Direct de décembre 2006 à mars 2019 à partir des mots
clés suivants : « Rituximab », « anti CD20 anticorps » associé à « syndrome
néphrotique idiopathique », « hyalinose segmentaire et focale », « lésions
glomérulaires minimes » et « adulte ».
Nous avons limité notre recherche aux articles rédigés en anglais et français. Le type
d’étude n‘était pas discriminant. Nous n’avons pas imposé de limite concernant
l’origine ethnique. Une recherche manuelle complémentaire a été conduite afin
d’identifier des articles qui auraient pu être omis par la recherche informatique.
Alba Atenza et Mathilde Tamain ont mené le processus de recherche, collecté
les abstracts et évalué indépendamment l’éligibilité des articles à la méta-analyse
selon les critères d’inclusion et ont extrait les données suivantes : caractéristiques de
l’étude (nom de famille du premier auteur, année de publication), schéma de l’étude,
20
caractéristiques des participants (critères d’éligibilité, données cliniques et biologiques
soit l’âge, le sexe, la maladie rénale initiale, les antécédents de prise
d’immunosuppresseurs et de corticoïdes, le statut corticodépendant ou résistant, le
schéma d’administration du RTX, la protéinurie initiale), indicateurs de résultat
(rémission complète ou partielle, rechute, délai avant rechute, possibilité ou non d’arrêt
des corticoïdes et des traitements immunosuppresseurs et si oui, délai avant leur arrêt)
et de suivi ( le nombre de perdu de vue, la durée de suivi) .
f) Evaluation de la qualité des études :
Il n’existe pas d’échelle appropriée pour évaluer la qualité des études
observationnelles à un groupe.30 Nous avons détaillé dans les tableaux Ia et Ib le
niveau de preuve des études selon l’annexe B de SIGN 50 (Scottish Intercollegiate
Guidlines Network) 30
L’échelle de David J Pierson31 a été utilisée pour l’évaluation de la qualité des
cases reports à partir de 5 items (documentation, unicité, valeur pédagogique,
objectivité, interprétation) ; permettant de donner un score de 0 (qualité médiocre) à
10 ( très bonne qualité). (Tableau II)
Patients traités par RTX au sein du service de Néphrologie du CHU de
Clermont-Ferrand
L’objectif de notre étude était d’évaluer l’efficacité du traitement par RTX par
voie SC dans le traitement du SNLGM et de la HSFP chez l’adulte. Nous avons
comparé les données d’efficacité du traitement par RTX par voie SC à celles du
traitement par RTX par voie IV préalablement définies par notre méta-analyse.
21
a) Critères d’inclusion
Ont été inclus les patients de plus de 18 ans traités par du RTX pour une
première poussée ou une rechute d’un SNLGM ou HSFP au sein du service de
néphrologie du CHU de Clermont-Ferrand de juin 2011 à juillet 2019.
Ont été exclus les patients présentant des infections systémiques ou une cause
secondaire au syndrome néphrotiques : sérologies VIH, VHB, VHC positives, maladies
systémiques, néoplasies ou hémopathies associées. Les patients traités pour une
récurrence du syndrome néphrotique après transplantation rénale ont été également
exclus.
Cette étude a été approuvée par le comité de recherche éthique (« Comité de
protection des Personnes Sud-Est VI »)
Deux groupes ont été réalisés : le groupe des patients traités par RTX par voie
IV dont les données ont été intégrées à la méta-analyse et le groupe des patients
traités par RTX par voie SC.
b) Critères de jugement
Le critère de jugement principal était le taux de rémission complète.
Les critères de jugements secondaires étaient le taux de rechute, le délai avant
rechute et la possibilité de sevrage des corticoïdes associés.
c) Modalités d’administration du traitement
Le choix de la voie d’administration IV ou SC était au libre choix du néphrologue
en charge du patient.
- RTX par voie IV
Le schéma d'administration (posologie et fréquence) était au libre choix du
néphrologue en charge du patient. Afin de minimiser les réactions liées à l'injection,
la perfusion IV était précédée par : cetirizine 10mg, méthylprednisolone 60 mg et 1
22
gramme de paracétamol. En cas de première injection, le débit initial était de
50ml/heure puis augmenté de 50ml toutes les demi-heures jusqu’à 400ml/heure. Pour
les perfusions suivantes, le débit initial était débuté à 100ml/h puis augmenté de 100ml
toutes les demi-heures jusqu’à 400ml/heure. En cas de réaction allergique non grave,
la perfusion était suspendue jusqu’à disparition des symptômes puis reprise à un débit
plus faible. En cas de réaction allergique grave, la perfusion était interrompue.
- RTX par voie SC
Le choix de l’administration SC était laissé au choix du patient après
information.
Les patients n'ayant jamais reçu de traitement par RTX auparavant recevaient
initialement une injection de RTX par voie IB à la posologie de 375mg/m2. Puis les
injections suivantes se faisaient par voie SC au niveau de l’abdomen à la posologie
de 1400 mg. Le nombre d’injections était guidé par l’efficacité du traitement et le taux
de CD19/CD20 (réinjection si >10/µl avec un maximum de 3 injections). Chaque
injection était espacée de 10 jours.
d) Données recueillies
- Données cliniques :
L'âge du patient au moment du diagnostic, l’âge au moment du traitement par
rituximab, le sexe, le type de pathologie SNLGM ou HSFP, la surface corporelle, les
résultats anatomopathologiques, le bilan étiologique initial, les traitements
immunosuppresseurs antérieurs ou associés, l’utilisation antérieure du RTX par voie
IV et son schéma d’administration, le nombre de rechutes antérieures, le délai depuis
la dernière rechute, le statut cortico sensible ou cortico résistant, la nécessité d’une
épuration extrarénale, la présence d’une insuffisance rénale aigue, la présence de
corticoïde et/ou de traitement immunosuppresseurs associés et leur délai de sevrage,
23
ont été recueillis.
- Données biologiques :
La protéinurie (g/24h ou en g/g de créatininurie), la créatinine plasmatique
(µmol/l) associée à une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par chronic
kidney disease epidemiology collaboration (CKD EPI)32 ou Modification of Diet in Renal
Disease 4 (MDRD4)33 (ml/min/1,73m2), l’albuminémie (g/l) ont été recueillies au
moment du traitement par RTX (M0), puis à M1, M3, M9 et M12.
Les taux de CD19 et CD20 plasmatiques (/µl) étaient recueillis si 3 semaines
après la première injection de RTX (M0) puis à M1, M3, M6, M9 et M12 pour les
patients traités par voie SC.
La concentration plasmatique de RTX (µg/ml), la présence ou non d'anticorps
anti-RTX (ng/ml) étaient également recueillis au moment du traitement par RTX (M0)
puis à M1, M3, M6, M9 et M12.
Analyse statistique
L'analyse statistique a été effectuée avec le logiciel Stata (version 13,
StataCorp, College Station, USA). Les caractéristiques de chacune des études
considérées dans le cadre de cette méta-analyse ont été résumées et présentées sous
la forme de moyennes ± écart-type et nombre (%). Des modèles à effets aléatoires
(approche de DerSimonian et Laird) ont été considérés afin d’estimer le taux de
rémission et le taux de rechute, et les intervalles de confiance à 95%, dans un contexte
de méta-analyse de données non individuelles. L'hétérogénéité statistique entre les
essais a été évaluée par l'examen des forest plot, des intervalles de confiance et du
test d’hétérogénéité reposant sur le critère le plus couramment utilisé pour mesurer
l'importance de l'hétérogénéité entre les études à savoir la statistique I². La valeur de
24
I² est comprise entre 0 % et 100 % et est généralement considérée comme suit : faible
si I²<25 %, modeste si I²>25 % et I²<50 % et élevée si I²>50%. Des analyses de
sensibilité ont été proposées pour étudier les estimations des taux de rémission et de
rechute, en retirant des études au regard de leur qualité méthodologique (notamment
si un doute existait quant à l’utilisation des mêmes patients pour différents articles).
Dans un second temps, une méta-analyse de données individuelles a été réalisée pour
étudier la survenue de rechute, considérée comme une donnée censurée. Lorsque les
données n’étaient pas disponibles, les auteurs ont été contactés ou une estimation a
été proposée, au regard des informations renseignées dans les articles. L’estimation
a considérée l’approche de Kaplan-Meier, et le modèle marginal de Cox a été mis en
œuvre pour effectuer les analyses comparatives (IV vs. SC, en considérant le type
d’étude : prospective ou rétrospective) prenant en compte l’effet aléatoire étude.
Quand approprié, la correction du risque d’erreur de 1ère espèce de Sidak a été
appliquée afin de prendre en compte les comparaisons multiples.
RESULTATS
Méta-analyse
a) Caractéristiques des études (Tableaux Ia, Ib et Ic)
Nous avons identifié 37 études : 11 études observationnelles prospectives, 12
études observationnelles rétrospectives et 14 cases reports. Neuf études avaient été
publiées par la même équipe (Tokyo Women's Medical University) et des redondances
de patient ne pouvaient être exclues. Nous avons donc réalisé une analyse de
sensibilité en excluant ces 9 études afin de vérifier l’absence de biais sur les résultats.
Les caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives sont
présentés dans le Tableau Ia, des études rétrospectives dans le Tableau Ib et les
25
caractéristiques, résultats et l’évaluation de la qualité des case report sont présentés
dans le tableau Ic.
b) Caractéristiques des patients (Tableau III)
Au total, 444 patients ont été inclus : 286 hommes (68%), 134 femmes (32%) et
24 dont le sexe n'était pas précisé. Trois cent soixante-quinze patients (84%) étaient
atteints de SNLGM et 69 patients (16%) d'HSFP. Trois cent soixante-cinq patients
(82%) étaient cortico sensibles, 43 patients (18%) était cortico résistants, et la réponse
aux corticoïdes n’était pas connue chez 36 patients.
c) Rémission complète (Tableau II ; Figures 1a,1b,1c)
Quatre-vingt-quatre pour cent des patients ont obtenu une rémission complète
après le traitement par RTX dans les études prospectives (95% CI [0,64-0,97] ;
I2=0,88) (Fig. 1a), 88% dans les études rétrospectives comprenant les cases reports
(95% CI [0,73-0,99] ; I2=0,72) (Fig. 1b), et 79% dans les études rétrospectives hors
cases report (95% CI [0,71-0,86] ; I2=0,26) (Fig. 1c). L’analyse de sensibilité excluant
les études de l’équipe Tokyo Women's Medical University, a retrouvé dans les études
prospectives et rétrospectives incluant les cases reports une rémission complète
respectivement chez 70% (95% CI [0,41-0,93]) et 85% (95% CI [0,69-0,96]) des
patients.
Plus le nombre de patients atteints d’HSF était important dans les études moins
le taux de rémission complète était haut, quel que soit le statut cortico-dépendant ou
résistant. (p=0,035 dans les études prospectives, p=0,091 dans les études
rétrospectives)
d) Rechute (Tableau II ; Figures 2 et 3a) Vingt-cinq pour cent des patients ont rechuté dans les études prospectives
(95% CI [0,17-0,33] ; I2=0,12) (Fig. 2a), 25% dans les études rétrospectives
26
comprenant les cases reports (95% CI [0,13-0,38] ; I2=0,31) (Fig. 2b), et 31% dans les
études rétrospectives hors case report (95% CI [0,21-0,41] ; I2=0,5) (Fig. 2c).
L’analyse de sensibilité excluant les études de l’équipe Tokyo Women's Medical
University, a retrouvé dans les études prospectives et rétrospectives incluant les cases
reports une rechute respectivement chez 32 % (95% CI [0,20-0,45]) et 26% (95% CI
[0,14-0,39]) des patients.
Concernant les patients ayant rechuté, le délai médian avant rechute était de
12 mois [7 ;19], dans les études prospectives et de 12.8 mois dans les études
rétrospectives [8,5 ; 22]. (Fig. 3a)
e) Traitement concomitant par corticoïdes
Dans les études prospectives, 196 patients sur 207 (94,6%) avaient une
corticothérapie concomitante initiale, stoppée lors du suivi chez 76,5% des patients.
Dans les études rétrospectives, 212 patients sur 262 (81%) avaient une
corticothérapie concomitante initiale stoppée lors du suivi chez 65% des patients. Les
données quant à l’arrêt ou non de la corticothérapie étant manquantes pour 8 patients.
Etude rétrospective de l’utilisation du RTX par voie IV dans notre centre
(Tableaux II et III)
a) Caractéristiques des patients (Tableau II et III)
Vingt-six patients (8 femmes et 18 hommes) ont été traités par RTX par voie IV.
L'âge médian lors de l'injection de RTX était de 49 ans [22 ;56].
Le suivi médian était de 29.5 mois [10 ;49]. Dix-sept patients (65%) étaient
atteints de SNLGM et 9 (35%) d'HSFP. Dix-huit patients étaient corticosensibles
(69%), 4 étaient cortico résistants (15,5%) et pour 4 patients la réponse à la
corticothérapie n’était pas connue.
27
La créatinine plasmatique médiane initiale était 92.15µmol/l [68,3 ; 126] et le
DFG estimé médian initial était 78.55 ml/min/1.73m2 [52 ;90]. La protéinurie médiane
initiale au moment de l'injection de était de 3,19 g/g [0,08 ; 5,18].
Les données individuelles (caractéristiques des patients, schéma
d’administration du RTX, efficacité du traitement) sont présentées dans le tableau III.
b) Rémission complète (Tableau III)
Soixante-treize pour cent des patients ont obtenu une rémission complète après
traitement par RTX IV (95% CI [0,54 0,86]).
c) Rechute (Tableau III, Figure 3c)
Trente pour cent des patients ont présenté une rechute (95% CI [0,16-0,51]).,
dans un délai médian de 16 mois [15 ; 21]. (Fig. 3c)
d) Traitement concomitant
Vingt patients (76,9%) avaient une corticothérapie concomitante initiale. Elle a
pu être arrêtée chez 19 patients (95%) après une durée moyenne de 71,3 jours.
Onze patients (42%) avaient initialement un traitement immunosuppresseur
associé autre que corticoïdes : ciclosporine (9 patients), tacrolimus (1 patient) et
MMF (1 patient). Dix patients (90,9%) ont pu l'arrêter.
28
Etude rétrospective de l’utilisation du RTX par voie SC dans notre centre :
(Tableaux II et IV)
a) Caractéristiques des patients (Tableaux II et IV)
Quinze patients (5 femmes et 10 hommes) ont reçu un traitement par du RTX
par voie SC. Le suivi médian était de 23 mois [18 ;33]. L'âge médian lors de l'injection
de RTX était de 38 ans [23 ; 61]. Douze patients (80%) étaient atteints de SNLGM et
3 patients (20%) d'HSFP. Dix patients (66%) étaient corticosensibles, 4 patients (26%)
étaient cortico résistants et la réponse à la corticothérapie n’était pas connue chez 1
patient.
La créatinine plasmatique médiane initiale était 79µmol/l [67 ; 96.1] et le DFG
estimé médian initial était 101ml/min/m2 [67,8 ; 125]. La protéinurie médiane initiale
était de 2.81 g/g [2,03 ; 7.33].
Un seul patient a été traité pour une première poussée de la maladie. Les
quatorze autres patients avaient déjà rechuté antérieurement, sept d’entre eux (46,6%)
avaient été traités par du RTX par voie IV. Les patients avaient une moyenne de 7,21
rechutes antérieures (1 à 21 rechutes). Le délai médian depuis la dernière rechute
était de 23 mois [13 ; 29].
En moyenne les patients ont reçu 2483 mg (1950 à 4200mg) de RTX cumulé
(IV et SC). Deux patients ont développé des anticorps anti-RTX à M9 après l’injection
de RTX par voie SC. Un de ces deux patients a rechuté précocement à M9 mais une
nouvelle cure de RTX par voie SC a permis d’obtenir une rémission maintenue de plus
de 12 mois.
b) Rémission complète (Tableau II)
Quatre-vingt-six pour cent des patients ont obtenu une rémission complète
après le traitement par RTX par voie SC (95% CI [0,59-0,98]). Deux patients étaient
29
non répondeurs : un patient atteint d’HSFP corticorésistante et un autre de SNLGM
corticorésistante.
c) Rechute (Tableau II, Fig 3c)
Cinq patients (38%) ont présenté une rechute (95% CI [0,13 ; 0,68]) dans un
délai médian de 12 mois [9 ; 12]. (Fig.3c) Parmi ces 5 patients, 3 avaient été traités
antérieurement par du RTX par voie IV. Le délai avant rechute après le traitement par
RTX par voie SC était de 12 mois pour le premier patient contre 15 mois après un
traitement par RTX par voie IV, 9 mois pour le second patient contre 24 mois après un
traitement par RTX par voie IV, 21 mois pour le troisième patient contre 44 mois après
un traitement par RTX par voie IV. Le second patient a rechuté à nouveau 6 mois après
une nouvelle cure de RTX IV.
Un patient traité pour la première fois par RTX a rechuté 9 mois après l’injection
de RTX par voie SC, mais a obtenu une rémission complète sans rechute à la fin du
suivi de 24 mois après une nouvelle cure de RTX par voie SC.
d) Déplétion CD19/CD20 (tableau IV)
Les 15 patients ont eu une déplétion des CD19 et CD20 (<10/µl) après le
traitement par RTX par voie SC. Chez 6 patients cette déplétion a été obtenue après
une injection de RTX par voie IV suivie d’une injection de RTX par voie SC (patients
2,4,8,9,13 et 15). Chez 2 patients cette déplétion a été obtenue après une injection
de RTX par voie IV suivie de deux injections de RTX par voie SC (patients 3 et 12).
Chez 4 patients cette déplétion a été obtenue après deux injections de RTX par voie
SC (patients 1,5,6 et 7). Chez 2 patients cette déplétion a été obtenue après une seule
injection de RTX par voie SC (patients 10 et 14). Chez 1 patients, la déplétion en CD19
et CD20 a été obtenu après trois injections (patient 11). Chez les patients ayant
rechuté lors du suivi, les CD19 et CD20 étaient à nouveau détectables (>10/µl) au
30
moment de la rechute.
e) Traitement concomitant
Huit patients (53%) avaient une corticothérapie concomitante initiale. Celle-ci a
pu être stoppée chez tous les patients dans un délai moyen de 141 jours (14 à 365
jours).
Trois patients avaient un traitement immunosuppresseur par inhibiteur des
anticalcineurines initialement, associé à une corticothérapie chez deux patients et seul
chez 1 patient. Celui-ci a pu être stoppé chez tous les patients lors du suivi.
DISCUSION
Notre méta-analyse a mis en évidence une bonne efficacité du traitement par
RTX par voie IV dans le traitement des SNLGM et des HSFP de l’adulte. Le RTX
permet une déplétion des lymphocytes B via trois mécanismes: cytotoxicité cellulaire
médiée par les anticorps, cytotoxicité dépendante du complément et induction de
l'apoptose.10 Il a été également démontré qu’il se lie à la protéine sphingomyéline
phosphodiestérase acide like 3b (SMPDL3b) dans les podocytes glomérulaires et
régule l'activité de la sphingomyélinase acide (ASM), stabilisant le cytosquelette
d'actine et empêchant l'apoptose des podocytes.34,35 Ces mécanismes d’action
justifient ainsi son utilisation dans le traitement des glomérulopathies avec une origine
dysimmunitaire. Si aucun essai prospectif contrôlé randomisé n’a évalué l’efficacité du
traitement par RTX dans le traitement du SNI chez l’adulte, plusieurs études non
contrôlées rétrospectives, et prospectives ont montré son efficacité dans le traitement
des SNLGM et dans une moindre mesure dans la HSFP de l’adulte.20,21,22,23,24,25,26
Dans les recommandations françaises de l’adulte de novembre 2014 et dans les
31
révisions des recommandations internationales (KDIGO : Kidney Disease: Improving
Global Outcomes), le RTX est recommandé dans les SNLGM corticodépendants de
l’adulte au même titre que les ICN, le CYC, et le MMF; et son utilisation est citée dans
le traitement de la HSFP.36,37
L’utilisation du RTX dans les SNI a été étudiée de manière plus approfondie en
pédiatrie, où son efficacité a été rapportée dans le traitement des SNI
corticodépendants ou avec rechute fréquente en permettant une épargne des
corticoïdes dans des essais contrôlés randomisés.15,16,17,18 Son utilisation a également
été rapportée dans les cas de SNI avec cortico-résistance de l’enfant.19,38 Les
recommandations françaises pédiatriques d’avril 2016 proposent l’utilisation précoce
du RTX dans les SNI corticodépendant de l’enfant.39 Le traitement par RTX peut
favoriser le sevrage de la corticothérapie et/ou des traitements immunosuppresseurs
associés, qui ont pu être stoppés dans la majorité des cas après l’injection de RTX.
Ceci est intéressant car le taux élevé de rechute dans le SNI implique une prise
prolongée et répétée de corticoïdes et de traitements immunosuppresseurs à l’origine
de multiples effets secondaires (retard de croissance, diabète, développement de
cancer, ostéoporose, gonadotoxicité, néphrotoxicité des ICN).40,41
Le traitement par RTX semble toutefois moins efficace chez les patients atteints
d’HSFP. Ceci est cohérent avec les données de la littérature et peut-être expliqué par
l’existence de HSFP d’origine génétique ou secondaire inclus dans ces études et ne
répondent pas aux traitements immunosuppresseurs.42,43
Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté suite à l’utilisation du RTX dans
notre étude. Les effets indésirables du RTX rapportés sont des en rapport avec un
relargage cytokinique (fièvre, asthénie, céphalée, nausées),une
hypogammaglobulinémie et plus rarement des complications infectieuses (réactivation
32
du virus de l'hépatite B, pneumocystoses et LEMP à JC virus.).44,45,46,47,48
Les limites de notre méta-analyse sont la qualité des études incluses qui étaient
pour la plupart des études observationnelles, une hétérogénéité des indications et des
modalités de traitement ainsi que la présence de données manquantes. En effet
certains patients étaient inclus en rémission, d’autres en rechute. De plus la réponse
à la corticothérapie n’était pas toujours précisée. Le taux de rechute a pu être sous-
estimé par une durée de suivi insuffisante dans certaines études. Qui plus est, 9 études
de la même équipe ont été inclus dans la méta-analyse avec potentiellement la
présence de patient doublons. Cependant, une analyse de sensibilité a été réalisée et
n’a pas trouvé de différence significative dans le taux de rémission, et de rechute et le
délai avant rechute en excluant ces études de l’analyse.
Notre étude est la première à avoir étudié l’efficacité du RTX par voie SC dans
le traitement des SNLGM et des HSFP chez l’adulte. Le RTX par voie SC semble aussi
efficace que le RTX par voie IV avec un taux de rémission complète, un taux de rechute
et un délai médian avant rechute équivalents. Seulement 2 patients n’ont pas répondu
au traitement par RTX par voie SC. L’origine dysimmunitaire du SNI peut être discutée
chez ces patients : le premier présentait une HSF cortico-résistante et le deuxième
une SNLGM cortico-résistante mais avec une ponction biopsie rénale non contributive
par manque de matériel. Cette efficacité équivalente du RTX par voie SC a été
préalablement mise en évidence en hématologie dans le traitement des lymphomes B
folliculaires et des lymphomes diffus à grand cellules.28 La voie SC permettait d’obtenir
des concentrations sériques du RTX équivalentes à la voie IV. 27
Le RTX par voie SC a permis d’obtenir une déplétion satisfaisante des CD19 et
CD20 avec de 1 à 3 injections selon les patients. Le monitorage des CD19 et CD20
33
peut-être utile dans la décision de réinjection de RTX afin d’optimiser son
efficacité.49,26,50
Le traitement par RTX par voie SC a été très bien toléré dans notre étude. Ceci
a également été constaté en hématologie avec un taux d’effets secondaires équivalent
à la voie IV.28 Deux patients ont développé des anticorps anti-rituximab mais n’ayant
pas entravé l’efficacité du traitement par RTX.
La satisfaction du patient semble meilleure pour cette voie d’administration
d’après une étude en cours de réalisation par les pharmaciens de notre centre, comme
ceci a été également rapporté en hématologie.29 Elle apporte un net gain de temps
puisqu’il s’administre en 4 à 5 min seulement.
En outre, cette voie d’administration peut s’avérer intéressante lorsqu’il existe
des problématiques d’accès vasculaires ce qui est fréquent en néphrologie.
Les limites de notre étude étaient l’effectif restreint avec des indications de
traitement hétérogènes : SNLGM ou HSFP, corticosensible ou corticoresistant,
première poussée ou rechute. De plus, certains patients n’ont pas été traités
exclusivement par voie SC puisque nous avons suivi le protocole réalisé en
hématologie qui préconise une première injection par voie IV afin de tester la tolérance.
Néanmoins nous disposions de nombreuses données avec un suivi prolongé.
34
CONCLUSION
Le RTX est un traitement intéressant dans les SNI de l’adulte puisqu’il induit
dans une grande majorité des cas une rémission complète prolongée, et peut ainsi
favoriser une épargne des corticoïdes et des traitements immunosuppresseurs
notamment des anti-calcineurines. Son utilisation est sûre avec peu d’effets
secondaires rapportés. Son administration par voie SC semble être une alternative
efficace et bien tolérée à la voie IV, avec l’avantage d’être plus simple de réalisation.
35
Tableau I a : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études prospectives de la méta-analyse
Etudes prospectives Nb de patients
Age médian (Mois)
Protéinurie initiale médiane (g/g)
Rémission complète n
(%)
Rechute n (%)
Suivi médian (Mois)
Niveau de
preuve
H.Sugiura et al, 201123
14 26,5 [24 ;38]
3, ± 3,4(0,1-10,3) 9 (64) 1 (7) 6 [6 ; 6] 3
E.Hoxha et al, 201150
6 22,5 [20 ;32]
2,83 [1,48 ; 7,29] 5 (83) 3 (50) 17.5 [12 ;21] 3
T.Takei et al, 201251
25 26 [20 ;39] 2,5±3,5 25(100) 4 (16) 12 [12 ;12] 3
T.Kisner et al, 201252
5 47 [32 ;50] 3,25 [1,292 ; 4,297] 2 (40) 2 (40) 8 [3 ;22] 3
A.Bruchfeld et al, 201421
16 36 [28 ; 49] 3.092 [1,0075 ;7.805] 13 (81) 7 (43) 43.5 [16,5 ;57.5] 3
Y.Iwabuchi et al, 201424
25 25[21 ;36] 0 [0.12 ;3.53] 25 (100) 8 (32) 41 [39 ;46] 3
Y.Miyabe et al, 201553
54 28,2+/-10,4 1, ±0,3 54 (100) 12 (22) 24 3
E.Papakrivopoulou et al, 201625
15 27 (18-46) 0,043 ± 0,0237 15 (100) 5 (33) 20 [17 ;31] 3
D.Roccatello et al, 201743
8 61.5 [51 ;70.5] 3,9 [3,7 ; 7] 0 (0) 0 (0) 29, ± 8,8(24-42) 3
H.Ren et al, 201754
15 25 (16-54) 1,567 (0,048-5,758) 13 (86) 2 (13) 8 (3-36) 3
R.Ramachandran et al, 201955 24 24,29+/-9,10(17-48)
0,23 [0,23 ;0,23] 18 (75) 8 (33) 30,58±9,24 3
36
Tableau I b : Caractéristiques, résultats et niveau de preuve des études rétrospectives de la méta analyse
Etudes rétrospectives Nb
de patients
Age médian (Mois)
Protéinurie initiale médiane (g/g)
Rémission complète n
(%)
Rechute n (%)
Suivi médian (Mois)
Niveau de
preuve
G.Fernandez-Fresnedo et al, 200956
8 26 [19,5 ; 42.5] 12,8 [10,9 ; 16,25] 0 (0) 0 (0) 14,5 [12 ; 21] 3
W.Y.Kong et al, 201157
11 36 [25 ;56] nd 7 (63) 3 (27) 19 [13 ; 44] 3
H.Munyentwali et al, 201320
17 23 [19 ;33] 0,84 [0,10 ; 2,78] 17 (100) 6(35) 22,5 [19,1 ; 34.5] 3
J.Guitard et al, 201458
41 26 (15-83) 1,3(0-23) 32 (78) 18 (56) 44(6-82) 3
C.King et al, 201659
13 23 (19-83) 0,585 (0-3,81) 12 (92) 7 (53) 20 (6-85) 3
L.C.Brown et al, 201722
10 53.5 [25 ;63] 6,455 [3,67 ;8,28] 9 (90) 2 (20) 39,5 [32 ;46] 3
I.DaSilva et al, 201760
26 25±19 (1,3-67) 0,769 [0,037 ; 2,714] 21 (80) 4 (15) 14±9 3
R.Fenoglio et al, 201861
6 63,5 [59 ; 72] 7,6 [5,5 ; 22] 5 (83) 0 (0) 21[9 ; 34] 3
T.Katsuno et al, 201862
8 43 [30 ; 49.5] 0,95 [0,15 ;0,415] 8 (100) 3 (37) 13,9 [11,65 ; 19,95] 3
I.R.Rao et al, 201749
5 34 [20 ; 35] 3,62 [3,6 ;4] 5 (100) 1(20) 18 [8 ; 18] 3
Y.Iwabuchi et al, 201863
51 30,6±9,9 0,09 (0-0,78) 51 (100) nd 24 3
F.B.Cortazar et al, 201826 20 53.5[37 ;63] 8,7[5,3 ;15,65] 12 (60) 4(20) 35[26,5 ;57.5] 3
37
Tableau I c : Caractéristiques, résultats et évaluation de la qualité des cases reports
Etudes Nb de
patients Age médian
(Mois) Protéinurie initiale
(g/g) Rémission complète (Oui, non)
Rechute (Oui, non)
Suivi médian (Mois)
Qualité des
études
H.Francois et al, 200764
1 22 O N 28 9
J.M.Hofstra et al, 200765
1 20 10 N N 4 7
T.Yang et al, 200866
1 40 5,22 O N 12 8
Y.Sawara et al, 200967
1 23 15 O N 12 9
N.Kurosu et al, 200968
1 23 4 O N 12 8
A.Beco et al, 200969
1 19 0,17 O N 12 8
A.Ochi et al, 201170
4 25,5 [23 ; 26,5] 8,15 [5,05 ; 11,4] O :2/4 O :2/4 21,5 [10,5 ;31,5] 6
N.Amemyiya et al, 201171 1 27 O O 30 9
A.Kronbichler et al, 201272
5 31 [26 ;32] 0,042 [0,027 ;6.135] O :5/5 O : 1/5 20 [20 ;29] 9
M.Marasà et al, 201473
1 22 4,5 O O 48 7
I.M.Rood et al, 201574
1 65 6 N O 33 7
R.Ramachandran et al, 201375
1 19 4 N N 18 8
G.W.Leng et al, 201876
1 21 1,5 O O 24 7
M.Yamazaki et al, 201977 1 41 0 O N 24 9
Abréviations : N : non, O : oui
38
Tableau II : Efficacité du traitement par rituximab dans le traitement des SNLGM et HSFP chez l’adulte
RTX IV méta analyse RTX IV étude RTX SC étude
Nb de patient (n) 444 26 15
SNLGM / HSFP, n (%) 375 (84%) / 69(15%) 17(65%) / 9(34%) 12(80%) / 3(20%)
Corticodépendant / Corticorésistant, n (%) 365(82%) / 43(9%) 19(73%) / 4(15%) 10(66%) / 4(26%)
Age médian (années) nd 49 [22 ;56] 38 [23 ; 61]
Protéinurie médiane initiale (g/g) nd 3,19 [0,08 ; 5,18]. 2.81 [2,03 ; 7.33]
Créatininémie médiane initiale (µmol/l) nd 92.15 [68,3 ; 126] 79 [67 ; 96.1]
Taux de RC Prospectives : 0,84 Rétrospectives : 0,88
0,73 0,86
Taux de rechute Prospectives et rétrospectives : 0,25 0,30 0,38
Délai médian de rechute (mois) Prospectives :12 [7 ;19] Rétrospectives : 12.8 [8,5 ; 22]
16 [15 ; 21] 12 [9 ; 12]
Patients avec CTC concomitante initiale n (%)
Prospectives :196 (94,68) Rétrospectives : 212 (81)
20 (77)
8 (53)
Patients avec poursuite CTC après RTX, n (%) Prospectives : 46 (22) Rétrospectives : 79 (30)
1 (4) 0
Abréviations : CTC : corticothérapie, RC : rémission complète, RTX : rituximab, SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaire minimes, HSFP : hyalinose
segmentaire et focale primitive
39
Tableau III : Etude des patients traités par rituximab par voie intraveineuse
N°
patient Age /
Sexe Pathologie Statut
CTC Ttt associés
initiaux Schéma RTX Dose
cumulée mg
Protéinurie
initiale g/g Réponse Ttt
associés
en fin de
suivi
Rechute Délai de
rechute`
(mois)
Suivi
(mois)
1 18 / H LGM CS CT60mg 375mg/m2 x2 1200 0 RC - O 11 49 2 51 / F LGM CS CT30mg 1gx2 2000 9,71 RC - N 1 3 91 / H HSF CS CT15mg 1gr 1000 3,6 RC - N 47 4 19 / H LGM CS CT80mg 375mg/m2 x2 1600 19,7 RC - N 35 5 36 / F LGM CS CT5mg+ ciclo 1grx2 2000 0 RC - N 48 6 57 / H LGM CS CT80mg + ciclo 1gr 1000 0,22 RC N 6 7 48 / H LGM CS CT20mg 1grx2 2000 4,82 NR CT 5mg 10 8 53 / H HSF ciclo 1grx2 2000 4,89 RP - O 15 52 9 56 / F HSF CS CT60mg 375mg/m2 x2 1300 3,42 RC - N 11 10 58 / F HSF CR 375mg/m2 x3 1800 11,88 NR - 30 11 22 / H LGM CR CT40mg + MMF 1gx2 2000 0,2 RC - O 18 88 12 66 / H HSF CR CT20mg 1gx2 2000 5,18 RP - O 15 83 13 51 / F LGM CS 375mg/m2 x2 1200 12,5 RC - O 28 29 14 53 / H HSF CS CT5mg 375mg/m2 x2 1350 4,14 RC - N 61 15 66 / H HSF 500mgx2 1000 5,41 NR - 14 16 20 / H HSF CT75mg +ciclo 1gr 1000 3,38 RC - N 2 17 47 / H LGM CS CT80mg+ ciclo 1grx2 2000 1,9 RC - O 16 100 18 19 / H LGM CS CT2,5mg +ciclo 375mg/m2 x2 1500 0,68 RP - N 24 19 50 / H HSF CR CT60mg 375mg/m2x4 3000 3 RP ciclo O 21 63 20 19 / F LGM CS CT5mg 375mg/m2 x2 1200 0,08 RC - N 36 21 62 / H LGM CS 375mg/m2 x2 1800 1,65 RC - N 7 22 17 / H LGM CS CT60mg 1grx2 2000 8 RC - N 8 23 33 / H LGM CS CT10mg+ciclo 375mg/m2 x2 1200 0,08 RC - N 10 24 53 / F LGM CS CT50mg+ciclo 375mg/m2 x2 1200 0,08 RC - N 24 25 22 / F LGM CS CT60mg 375mg/m2 x2 1200 0 RC - N 36 26 27 / H LGM CS Tacrolimus 1gr 1000 0 RC - N 3
Abréviations ; F : féminin M : Masculin, SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaire minimes, HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive. CS :
corticosensible, CR : corticorésistant. RC : rémission complète. RP : rémission partielle. NR : non répondeur. O : oui, N : non. Ciclo : ciclosporine.RTX : rituximab, MMF :
mycophenolate mofetil, Ttt : traitement
40
Tableau IV : Etude des patients traités par rituximab par voie sous cutanée
Abréviations : SNLGM : syndrome néphrotique à lésions glomérulaire minimes, HSFP : hyalinose segmentaire et focale primitive CS : corticosensible, CR : corticorésistant.
RC : rémission complète. RP : rémission partielle. NR : non répondeur. O : oui, N : non. Ciclo : ciclosporine, tacro : tacrolimus
N°
patient
Age/Sexe Pathologie Statut
CTC
Ttt associés
initiaux
Schéma RTX Dose
cumulée
mg
Protéinurie
initiale
g/g
Réponse Ttt
associés
fin de
suivi
Rechute Délai de
rechute
Suivi
(mois)
1 22/ H LGM CS CT 60mg 1400mg SC x2 2800 14,76 RC - O 12 33
2 37 / H LGM CR CT80mg + ciclo 700mg IV+1400mg SC 2100 2,34 RC - N 34
3 55 / F LGM CS CT50mg 500mg IV+1400mg SC x2 3300 7,33 RC - O 12 28
4 23/H LGM CS CT80mg 600mg IV+1400mg SC 2000 17,52 RC - N 27
5 52 /H LGM CR 1400mg SC x2 2800 1,48 RC - O 21 23
6 30 / H LGM CS CT20mg 1400mg SC x2 2800 6,63 RC - N 19
7 21 / F LGM CS 1400mg SC x2 2800 1,46 RC - O 9 19
8 38 /H LGM CR CT5mg + ciclo 800mg IV+1400mg SC 2200 2,81 NR - 21
9 94 / F LGM CS CT30mg 550mg IV+1400mg SC 1950 6,37 RC - N 18
10 67 / F HSF CS 1400mg SC 1400 2,03 RC - N 33
11 33 / H HSF CR 1400mg SC x3 4200 2,58 NR - 33
12 47 / F HSF - ciclo 600mg IV+1400mg SC x 2 3400 8,33 RC - O 9 30
13 19 /H LGM CS 600mg IV+1400mg SC 2000 2,76 RC - N 12
14 73 / H LGM CS 1400mg SC 1400 0,89 RC - N 12
15 61 / H LGM CS CT60mg 700mg IV+1400mg SC 2100 6,82 RC - N 15
41
42
Figure 1 Taux de rémission complète après traitement par RTX IV
1a. Etudes prospectives
43
1b : Etudes rétrospectives avec cases reports
1c : Etudes rétrospectives sans cases reports
44
Figure 2 : Taux de rechute après traitement par RTX IV
2a. Etudes prospectives
45
2b Etudes rétrospectives avec case report
2c Etudes rétrospectives hors case report
46
Figure 3 : Délai avant rechute 3a : Comparaison RTX IV dans études prospectives, rétrospectives et RTX SC
3b Comparaison RTX IV et RTX SC
p = 0,32
p = 0,7
47
3c Comparaison RTX IV patients clermontois et RTX SC
p = 0,67
48
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53
(Conseil national de l’ordre des médecins)
SERMENT D'HIPPOCRATE
Au moment d’être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune
discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les
protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances
contre les lois de l’humanité.
J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis(e) dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.
Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j’y manque.
54
SERMENT D'HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette FACULTE et de mes chers CONDISCIPLES, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'Honneur et de la Probité dans l'exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et je n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail. Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes MAÎTRES, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.
Que les HOMMES m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'OPPROBRE et méprisé de mes confrères si j'y manque.
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Utilisation Du Rituximab Par Voie Sous-Cutanee Dans Le Traitement Des Syndromes Nephrotiques Idiopathiques A Lesions Glomerulaires Minimes Et De La Hyalinose Segmentaire Et Focale Primitive Chez
l’adulte : Etude Pilote Résumé : CONTEXTE Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) de l’adulte est traité en première intention par une corticothérapie parfois prolongée. Le rituximab (RXT) semble être une alternative intéressante. Son administration par voie sous-cutanée (SC) s’est développée en hématologie. OBJECTIF Evaluer l’efficacité du RTX en IV dans le SNI de l’adulte à l’aide d’une méta-analyse. Puis comparer son efficacité par voie SC dans le traitement du SNI. METHODE Nous avons réalisé une méta-analyse pour définir le taux de rémission complète (RC), de rechute et le délai avant rechute du RTX IV dans le SNI de l’adulte, dont 26 patients inclus du service de néphrologie de Clermont-Ferrand. Nous avons ensuite évalué l’efficacité du RTX par voie SC dans le traitement du SNI sur ces mêmes critères chez 15 patients du service de néphrologie de Clermont-Ferrand. RESULTATS Le taux de RC était 0,84 dans les études prospectives (95% CI [0,64-0,97] ; I2=0,88), 0,88 dans les rétrospectives (95% CI [0,73-0,99] ; I2=0,72), 0,73 (95% CI [0,54 0,86]) chez les patients clermontois traités par voie IV et 0,86 (95% CI [0,59-0,98]) chez ceux traités par voie SC. Le taux de rechute était 0,25 (95% CI [0,13-0,38] ; I2=0,31) dans les études prospectives et rétrospectives, 0,30 (95% CI [0,16-0,51]) chez les patients clermontois traités par voie IV et 0,38 (95% CI [0,13 ; 0,68]) chez ceux traités par voie SC. Le délai médian avant rechute était 12 mois [7 ;19] dans les études prospectives, 12.8 mois [8,5 ; 22] dans les rétrospectives,16 mois [15 ; 21] chez les patients clermontois traités par voie IV et 12 mois [9 ; 12] chez ceux traités par voie SC. CONCLUSION Le RTX est un traitement efficace du SNI de l’adulte. La voie SC est une alternative efficace et bien tolérée à la voie IV, avec une réalisation plus simple.
Mots-clés :
- Rituximab sous cutané - Méta-analyse
- Syndromes néphrotiques idiopathiques - Hyalinose segmentaire et focale primitive
- Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes
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