DLFT-SLA

Comment évaluer les troubles comportementaux et du langage

dans la SLA? Prévalence dans la SLA/L’annonce

d’une maladie double/Outils d’évaluation

P Couratier DIUMA2

Plan -  Introduction -  Qu’est ce que la SLA? -  Arguments pour un continuum entre la

SLA et les DLFT -  Comment évaluer les troubles cognitifs/

psychocomportementaux -  Modalités d’annonce -  Conclusion

SLA : maladie à expression motrice

ü  Atteinte clinique et EMG du MNC et du MNP dans ≠ territoires

ü  Caractère évolutif ü  Absence de marqueur

biologique

CCritères diagnostiques

Expression phénotypique hétérogène

Données épidémiologiques (1) ü  La plus fréquente des maladies du

motoneurone ü  Incidence : 2,5/100 000

ü  Augmente avec l’âge

0

2

4

6

8

10

12

14

25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+

Scotland Piemonte (Northern Italy) Ireland Puglia (Southern Italy)

Incidence/100000

Years

Données épidémiologiques(2) ü  Sex ratio: 1,5H/F ü Mortalité : paralysies extensives

ü  Décès par insuffisance respiratoire (75%) ü  Durée de survie médiane : 24 mois après le

diagnostic ü  Déclineurs rapides/lents

ü  Facteurs péjoratifs ü  Age de début tardif ü  Délai diagnostic court Forme à début bulbaire ü  Insuffisance respiratoire précoce ü  Dénutrition ü  Présence de troubles cognitifs

Formes sporadiques/familiales

ü  90% de formes sporadiques ü  10% de formes familiales

ü  4 gènes majeurs ü  SOD1 ü  TARDP ü  FUS ü  C90RF72 (40% des SLAF, 5% des formes

sporadiques ü  75% des formes génétiques

Wechsler IS, Davison C. (1932). Amyotrophic lateral sclerosis with mentals symptoms : a clinicopathologic study. Arch Neurol Psychiatr, 27: 858-880

Cas anatomopathologique SLA et démence frontale

A : inclusion ubiquitine + dans un neurone moteur de la corne antérieure

B : Inclusions Ubiquitine + intraneuronale dans le gyrus denté de l’hippocampe

Une inclusion Ub+ correspond à une proteine « anormale » qui s’accumule et sur laquelle se fixent des molécules d’ubiquitine. Les anticorps dirigés contre l’ubiquitine permettent donc de reconnaître les accumulations de protéines « anormales ». Au cours de la SLA, ces inclusions ub+ ont la particularité d’être négatives pour la protéine tau et pour la synucleine Positives pour TDP43 et d’être localisées dans le corps cellulaire du neurone.

(A) SLA et DFT représente un continuum qui représentent les extrêmes avec un spectre clinique de chevauchement.

(B) Inclusions pathologiques : inclusions de protéines TDP-43 et FUS/TLS au cours de la SLA et de la DFT.

Un chevauchement clinique, génétique et neuropathologique

Continuum SLA/DLFT

SLAci SLAbv SLA-DFT ü  10 % des patients atteints de SLA

développent une DLFT ü  DFT +++ ü  Formes langagières beaucoup plus rares ü  Formes à début bulbaire

ü  40 à 50% des patients SLA développent des troubles cognitifs et ou comportementaux

ü  15% des patients atteints de DFT développent une maladie du MN

From: Neurobehavioral Features in Frontotemporal Dementia With Amyotrophic Lateral Sclerosis

Arch Neurol. 2010;67(7):826-830. doi:10.1001/archneurol.2010.146

Demographic Data of bvFTD and FTD/ALS Groups

From: Neurobehavioral Features in Frontotemporal Dementia With Amyotrophic Lateral Sclerosis

Arch Neurol. 2010;67(7):826-830. doi:10.1001/archneurol.2010.146

Survival curves in patients with behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD group) and patients with FTD who developed amyotrophic lateral sclerosis (FTD/ALS group). A, Kaplan-Meier survival curve from symptom onset to death in the bvFTD and FTD/ALS groups (P < .001). B, Kaplan-Meier survival curve from diagnosis to death in the bvFTD and FTD/ALS groups (P < .001).

Profil cognitif et comportemental des formes mutées C9ORF72

ü  Formes plus précoces ü  ATCD familiaux +++ ü Durée de survie plus courte ü  Plus de SLA/DFT (50%) vs 12% ü  Prévalence des formes comportementales ü  Atteinte des fonctions exécutives identique ü  Prévalence des atteintes non exécutives ü  Prévalence des signes psychotiques

Date of download: 5/25/2016 Copyright © 2016 American Medical Association. All rights reserved.

From: Neurobehavioral Features in Frontotemporal Dementia With Amyotrophic Lateral Sclerosis

Arch Neurol. 2010;67(7):826-830. doi:10.1001/archneurol.2010.146

Psychotic Symptoms in 9 Patients With FTD/ALSTable Title:

Date of download: 5/25/2016 Copyright © 2016 American Medical Association. All rights reserved.

From: Neurobehavioral Features in Frontotemporal Dementia With Amyotrophic Lateral Sclerosis

Arch Neurol. 2010;67(7):826-830. doi:10.1001/archneurol.2010.146

Summary of Onset Symptoms in bvFTD vs FTD/ALS GroupsTable Title:

Comment évaluer les troubles cognitifs et ou

comportementaux

SLA SLA-DLFT DLFT-MN DLFT

Proposition de révision des critères diagnostiques de Neary (1998)

de DFT comportementale par le FTDC [Piguet et al, 2011]

diagnostic possible de DFT comportementale si le patient présente au moins 3 traits cliniques

Désinhibition comportementale précoce apathie/inertie précoce perte de sympathie/empathie comportements persévératifs/compulsifs/ritualisés hyperoralité/changement d’habitudes alimentaires dysfonction exécutive avec préservation relative des performances

mnésiques épisodiques et visuo-spatiales

diagnostic probable : DFT possible + déclin fonctionnel + neuro-imagerie compatible

diagnostic certain : anatomopathologie ou mutation génétique connue

Consensus criteria for diagnosis of cognitive and behavioural syndromes related to amyotrophic lateral

sclerosis and their potential limitations

Relevant background characteristics for assessment of cognitive impairment

intellectual ability; bulbar dysfunction; motor weakness; neurological comorbidities; systemic disorders (eg, diabetes, hypothyroidism); drug effects (eg, substance use, narcotic analgesics, psychotropics); psychiatric disorders (eg, severe anxiety or depression, psychosis); respiratory dysfunction (measured by forced vital capacity, maximum i nspiratory force, nocturnal oximetry or carbon dioxide readings); disrupted sleep; delirium; pain; fatigue; low motivation to undertake tests

Background characteristics to be taken into account in diagnosis of behavioural impairment

Psychiatric disorders;

Psychological reaction to diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis;

Premorbid diagnosis of personality disorder;

Pseudobulbar affect/emotional lability/pathological laughing and

crying should be differentiated from depression.

Amyotrophic lateral sclerosis–cognitive impairment

Patient should have impaired scores (ie, ≤5th percentile) on standardised neuropsychological tests

compared with age-matched and education-matched norms,

on two or more separate neuropsychological tests that are sensitive to executive dysfunction; domains other than executive functions should be assessed

Amyotrophic lateral sclerosis–behavioural impairment

Patient should meet two or more non-overlapping supportive diagnostic features from established criteria for behavioural variant frontotemporal dementia111 and 112 (presence of only one feature might lead to overdiagnosis); presence of two behavioural abnormalities necessitates support obtained from two or more sources selected from interview or observation of the patient, report from a carer, or structured interview or questionnaire; reports from family or friends are essential; need to clarify that changes in behaviour should be new, disabling, and not better accounted for by physical limitations that result from the disease.

Les outils d’évaluation

Description Forces Faiblesses Penn State screen exam C Flaherty-Craig, P Eslinger, B Stephens, Z Simmons A rapid screening battery to identify frontal dysfunction in patients with ALS Neurology, 67 (2006), pp. 2070–2072

Neurobehavioural cognitive status examination, letter and category fluency, and the American National Adult Reading Test

Multidomain assessment; includes premorbid functions

Developed for other neurological disorders; not designed or modified for physical disability; not formally validated

Screening assessment for cognitive impairment in ALS

PH Gordon, Y Wang, C Doorish, et al. A screening assessment of cognitive impairment in patients with ALS Amyotroph Lateral Scler, 8 (2007), pp. 362–365

Verbal fluency and frontal behaviour inventory

Brief; verbal fluency is particularly sensitive to cognitive impairment

Only one cognitive subtest (fluency); not adapted for physical disability; not formally validated

Written verbal fluency S Abrahams, PN Leigh, A Harvey, GN Vythelingum, D Grise, LH Goldstein Verbal fluency and executive dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

Neuropsychologia, 38 (2000), pp. 734–747

Verbal fluency with motor control condition producing verbal fluency index

Designed to accommodate motor slowing; sensitive to frontal lobe dysfunction; validated with brain imaging

Only one cognitive test; needs further validation and normative data

Frontal Assessment Battery B Dubois, A Slachevsky, I Litvan, B Pillon The FAB: a frontal assessment battery at bedside Neurology, 55 (2000), pp. 1621–1626

Brief six-item screen

Brief; sensitive in patients with severe cognitive impairment

Investigated in a small sample of patients; not designed for patients with physical disability; assesses only one cognitive domain

Amyotrophic lateral sclerosis–frontotemporal dementia questionnaire J Raaphorst, E Beeldman, B Schmand, et al. The ALS-FTD-Q: a new screening tool for behavioral disturbances in ALS Neurology, 79 (2012), pp. 1377–1383

Behavioural screen, informant based

Developed for amyotrophic lateral sclerosis; good construct and clinical validity

Further validation data not yet available

Frontal Systems Behaviour Scale J Grace, PF Malloy Frontal systems behavior scale, Psychological Assessment Resources, Florida (2002)

Behavioural screen (patient and carer); three subscales (apathy, disinhibition, executive dysfunction)

Determines change in behaviour from before illness to after onset

Not designed for ALS; overlapping with physical symptoms particularly for apathy scale; potentially exaggerates behavioural change

Frontal Behaviour Inventory A Kertesz, W Davidson, H Fox Frontal behavioral inventory: diagnostic criteria for frontal lobe dementia Can J Neurol Sci, 24 (1997), pp. 29–36

Carer interviewed about patients' behaviour and personality change; two subscales—negative behaviour and disinhibition; modified version120 is a self-complete measure*

Sensitive to subtypes of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis–frontotemporal dementia

Not designed for amyotrophic lateral sclerosis (items overlap with physical symptoms)

Neuropsychiatric Inventory JL Cummings, M Mega, K Gray, S Rosenberg-Thompson, DA Carusi, J Gornbein The neuropsychiatric inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia Neurology, 44 (1994), pp. 2308–2314

Carer-completed questionnaire with 12 neuropsychiatric domains

Used widely in other neurological groups; sensitive to moderate and severe dementia

Not designed for amyotrophic lateral sclerosis (items overlap with physical symptoms)

ECAS : Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS ScreenEdinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen

(http://www.era.lib.ed.ac.uk/handle/1842/6592)

ü  The ECAS, a 15–20-min screen, includes

ü  an ALS-Specific score ü  executive functions / 48

ü  Fluency /24

ü  Language / 28

ü  an ALS Non-specific score ü  memory / 24

ü  visuospatial functions /12 ü  a carer behaviour screen of five domains characteristic of

frontotemporal dementia (FTD). Total Behaviour/5; Psychosis/3 ü  Behavioural disinhibition

ü  Apathy or inertia

ü  Loss of sympathy or empathy

ü  Perseverative, stereotyped, compulsive or ritualistic

ü  Hyperorality or altered food

Fonctions exécutives

ü Dysfonctionnement exécutif : prédominant ü  Fluence verbale est sensible pour détecter

une atteinte cognitive au cours de la SLA ü  Dysfonction cortex dorosolatéral ü  Utilisation de tests de fluence verbale et non

verbale : index de fluences (déficit moteur et dysarthrie)

ü  Atteinte sémantique plus fréquente SLA/DFT ü  Corrélation avec test de fixation occulaire ü  Corrélation entre le Stroop et sccades lentes

(formes bulbaires)

Mémoire de travail

ü  Intérêt des potentiels évoqués cognitifs ü  Altération du contrôle central exécutif de

la mémoire de travail

Langage

ü  Probablement sous-évalué ü  Pas toujours corrélé à une atteinte des FE ü  Altération des verbes/noms plus

prévalents SLA-aphasie et DFT/SLA que APP

ü Dysorthographie : prédictif d’une atteinte fronto-temporale

Figure 1. ECAS subdomains: frequency of abnormal performance in ALS patients across each cognitive domain.

Published in: Sharon Abrahams; Judith Newton; Elaine Niven; Jennifer Foley; Thomas H. Bak; Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 2014, 15, 9-14. DOI: 10.3109/21678421.2013.805784 Copyright © 2014 Informa Healthcare

ECAS

Figure 2. Behaviour domains: frequency of behavioural impairment.

Published in: Sharon Abrahams; Judith Newton; Elaine Niven; Jennifer Foley; Thomas H. Bak; Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 2014, 15, 9-14. DOI: 10.3109/21678421.2013.805784 Copyright © 2014 Informa Healthcare

ECAS

Imagerie cognitive

Atteinte du cortex frontal dorsolatéral et médial frontal

IRMf et PET

ü  Verbal fluency deficits have been specifically investigated with functional MRI and PET activation paradigms : ü  Cortex frontal dorsolatéral et gyrus cingulaire

ant ü  PET has also shown a correlation between

reduced flumazenil uptake gyrus frontal inf and verbal fluency : réduction des récepteurs GABA

Reductions in blood-oxygen-level-dependent activation during letter fluency in patients with amyotrophic lateral sclerosis Areas of abnormal functional MRI activation include bilateral regions of the dorsolateral prefrontal cortex (Brodmann area 46), and regions of the left inferior frontal gyrus (Brodmann area 44) and medial prefrontal and anterior cingulate cortices (Brodmann area 32). Reproduced from Brain, with permission.

Reductions in white matter density in patients with amyotrophic lateral sclerosis who have deficits in verbal fluency but are not demented Association fibres in frontal and temporal regions are extensively implicated. Reproduced from the Journal of Neurology, with permission. 19

Réduction des volumes de SB en fronto-temporal

Reduced regional volumes of binding of flumazenil correlates with scores on a test of object naming Regions include the middle and inferior frontal gyri (Brodmann areas 44 and 45, including Broca's area), which have been identified as focuses of pathological changes. Reproduced from Amytrophic Lateral Sclerosis, with permission

Modalités d’annonce : double pathologie

ü  Rare en début d’évolution

ü  Valeur de l’information délivrée

ü  Expliciter les symptômes ü  Déculpabiliser l’aidant ü  Informer les professionnels de santé

ü  En tenir compte pour les directives anticipées

ü  Conséquence pour les apparentés :

ü  Diagnostic pré-symtomatique des patients C9ORF72 (PrevDemals)

Conséquences

ü  L’hyperlabilité émotionnelle n’est pas corrélée à un déficit cognitif

ü  Facteurs confondants +++

ü  Dépression ü  Etat respiratoire (hypoxie nocturne)

ü  Effets des tts (IRS, tricycliques)

ü  Prise de décision

ü  Altération de la cognition sociale

ü  Patient autocentré, difficultés à ressentir les émotions d’autrui

ü  Valeur de l’information délivrée

Conclusion

ü  Troubles cognitifs font partie intégrante de la SLA

ü  Atteinte exécutive mais aussi langage et cognition sociale

ü  Grande hétérogénéité ü  Sous-évalués en pratique clinique

ü  Tests de dépistage et les bilans cognitifs doivent tenir compte du déficit moteur : ECAS +++

ü  Intérêt de dépister les troubles comportementaux ++

ü  Charge de l’aidant

ü  Les conséquences sur la prise de décision et la prise en charge sont majeures

ü  Qualité de l’information

ü  Outils utilisés