Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des...
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Colloque post-gradué SMIA
Anne Henry, Pharmacienne Clinicienne Dr. Yok Ai Que, MD, PhD,
Service de Pharmacie Service de Médecine Intensive Adulte
CHUV, Lausanne
Importance du TDM des anti-infectieux chez les patients brûlés
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapénèmes 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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INTRODUCTION Statistiques brûlés Suisses
OFSP sur diagnostics déclarés
0
50
100
150
200
250 Nbre d’hospitalisation pour brûlures en CH 2007
2006
2005
2004
Nbr
e de
pat
ient
s
Classes d’âge des patients
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INTRODUCTION Statistiques brûlés CHUV - CB
Rapport Annuel SMIA 2011
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BRULURES ET SEPSIS Morbidité - Mortalité
Bloemsma GC. Burns 34:1103, 2008
Centre des Brûlés Rotterdam 1996-2006 1905 patients Mortalité 94 / 1905 = 4.9% 65% avec MOF Dont 98% SIRS Et 46% sepsis prouvée
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49%
13% 33% 36%
Fitzwater J., J Trauma 2003 54:959-66
CRITERES D’INCLUSION • Dallas, TX • 1998 – 2000 • TBSA > 20%
BRULURES ET SEPSIS Morbidité - Mortalité
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BRULURES ET SEPSIS Facteurs de risque du sepsis chez les brûles
FACTEURS DE RISQUE : 1. AGE > 50 ans 2. Inhalation 3. TBSA > 30%
Fitzwater J., J Trauma 2003 54:959-66
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BRULURES ET SEPSIS Taux d’infections nosocomiales
Taux d’infections nosocomiales : 32.4 par 1000 j patient – J7 : 30.5 % – J 14 : 39.2% – J 21 : 65.1%
Types d’infections nosocomiales – Plaies brûlées : 22.78 par 1000 j patient – Cathéter : 5.8 par 1000 j cathéter – VAP : 2.3 par 100 j ventilateurs
Wibbenmeyer, J burn Care Res 2006, 27:152-60
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BRULURES ET SEPSIS Microbiologie
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa Mayhall CG., CID 37:543, 2003
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BRULURES ET SEPSIS Microbiologie
Plaie stérile J1 – J2
Germes cutanés J2 – J7
Germes digestifs J5 – J7
Germes hospitaliers Germes multi-résistants J7 – J14 …
Staphylocoques
Entérobactéries Entérocoques
P. aeruginosa S. aureus
VRE
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BRULURES ET SEPSIS Take Home Messages
• Le sepsis est la cause majeure de : – MOF chez les patients sévèrement brûlés – mortalité chez les patients sévèrement brûlés – De décès après un long séjour en réanimation – Responsable d’une augmentation de la LOS
• Les infections les plus fréquentes sont : – Les infections de plaies – Les infections de cathéters
Cause actuelle majeure de morbidité et de mortalité Stratégies spécifiques sont nécessaires
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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PHARMACOCINETIQUE Particularité de la brûlure
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Days 3 -> 6 Days 0 -> 3
Burn Interstitium
Skin Q Low
Skin Q high
Blood vessel
Exsudat Evaporation Evaporation
Oedema
Extravasation
Skin
Permeability +++
PHARMACOCINETIQUE Modification de la perméabilité des capillaires
Reabsorption
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Hayasaki H et al, Br J Exper Pathol, 1964, 45: 419
PHARMACOCINETIQUE Modification de la perméabilité des capillaires
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Tissue oedema Exsudation Evaporation
Hypovolemia Hemoconcentration
PHARMACOCINETIQUE Modification de la perméabilité des capillaires
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Zawaki et al, Surg Gynecol Obstet, 1984, 139:867
PHARMACOCINETIQUE Oedemes et altérations de la perfusion locale
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Volume de distribution
PHARMACOCINETIQUE Modification de la perméabilité des capillaires
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60
80
100
120 61-95% TBSA 41-60% TBSA 21-40% TBSA 6-20% TBSA
Time (days)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Weight curves CHUV - N= 174 > 10 days
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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PHARMACOCINETIQUE (PK) Concepts
A : Absorption D : Distribution M : Métabolisme E : Elimination
Propriétés physicochimiques Liaisons protéiques
o Albumine (anions) o α1-glycoprotéine acide (cations)
VD = Qtité médicament organisme / Cplasm
Biodisponibilité Vitesse d’absorption Effets liés au médicament (taille, pKa,
liposolubilité, …) et au patient (pH gastr., vitesse vidange gastr., motilité intest., …) variabilité intra et interindividuelle
effets
Biotransformation Réactions
o phase I (oxydation) o phase II (conjuguaison)
Élimination rénale = voie principale o Filtration / sécrétion/ réabsorption glomérulaire
A
D M
E
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Steady-state (Css): atteint après ~ 4-5 demi-vies (T1/2) état d’équilibre
Taux d'accumulation:
o Administration d’une nouvelle dose alors qu’une fraction de la dose précédente est encore dans l’organisme
o Dépend seulement du rapport τ / T½ (intervalle posologique / demi-vie)
À une dose donnée, la concentration au pic
(Cmax) dépend surtout du volume de distribution (Vd) et de la vitesse d’absorption
À une dose et à un intervalle donnés,
la concentration résiduelle (Cmin) dépend surtout de la clairance (CL) et de la biodisponibilité
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
Con
cent
ratio
n (m
g/l)
PHARMACOCINETIQUE (PK) Concepts
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PHARMACOCINETIQUE (PK) Particularité des Antibiotiques
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
![Page 28: Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des …files.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha_presentation_2013... · TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation](https://reader031.fdocuments.fr/reader031/viewer/2022022611/5b98c74e09d3f253748ce196/html5/thumbnails/28.jpg)
3. PHARMACODYNAMIE (PD) Antibiotiques (AB)
Différentes classes d’AB: 1. AB « concentrations – dépendants » 2. AB « temps – dépendants »
Crit care med 2009; 37 (3): 840-851
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PHARMACODYNAMIE (PD) Antibiotiques « concentration-dépendants »
Bactéricidie proportionnelle à la concentration obtenue
Objectif: concentration la plus élevée possible (taux pic > 10x CMI)
Taux: o Pic efficacité du traitement o Résiduel toxicité
Administration discontinue
Intervalle T1/2
Classes Molécules
Cmax / CMI AUC / CMI
Aminoglycosides Fluoroquinolones Autres
Métronidazole Daptomycine Fosfomycine
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Rapide Activité concentration - dépendante
PHARMACODYNAMIE (PD) Antibiotiques « concentration-dépendants »
Figure 1: Effet bactéricide des aminoglycosides
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PHARMACODYNAMIE (PD) Antibiotiques « temps-dépendants »
La V bactéricidie ↑ avec la dose mais atteint un plateau
Élément déterminant = T > CMI
But = 100% T > CMI
Recommandations: 1) Perfusion continue (+ dose de charge) 2) Css = 4-5x la CMI
Durée avec Cefficaces > CMI (≠ ratio Cmax/CMI ou AUC/CMI) Taux résiduels Activité bactéricide relativement lente associations synergiques
Classes Molécules
T > CMIBetalactaminesGlycopeptides vancomycine, teicoplanineAutres Linezolide
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Que et al, CID, 1998, 177:146-54
PHARMACODYNAMIE (PD) Antibiotiques « temps-dépendants »
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Que et al, CID, 1998, 177:146-54
PHARMACODYNAMIE (PD) Antibiotiques « temps-dépendants »
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Principes généraux
Mesures des concentrations plasmatiques sous traitement Individualisation de la dose basée sur les taux plasmatiques en visant
un intervalle prédéfini ( ↔ méthode) o ↑ la probabilité d’atteindre des taux thérapeutiques o ↓ risque de toxicité
Médicaments « candidats »
o Administration sur le long terme (pathologies chroniques) o Administration à des patients gravement malades avec options
thérapeutiques limitées ( SMIA) o Variabilité PK inter-patient significative o Variabilité PK intra-patient basse o Relations concentration – efficacité / toxicité reproductibles
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N. Widmer et al. Rev Med Suisse,
2008
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Document TDM SMIA
Sous intranet SMIA Soins Directives SMIA Pharmacologie et médicaments Taux de médicaments au SMIA
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB Etude rétrospective
Méthode Patients brûlés AB systémiques à visée thérapeutique Période 2001-2011
1. Nb doses 2. Nb jours ttt 3. Dose cumulée [g] 4. Nb cures
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1. Evolution de l’utilisation des anti-infectieux Consommation = Données rapportées au nb total de patients brûlés par année
2. Traitement des patients Posologies = Données rapportées au nombre de patients traités par
molécule
Année Nb patients
2001 26
2002 23
2003 26
2004 32
2005 41
2006 36
2007 41
2008 33
2009 35
2010 38
2011 35
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB Buts de l’étude
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Characteristics Gender Male, n(%) 242 (66.1) Age Mean ± SD 44.9 ± 19.8 yrs TBSA < 20%, n (%) 199 (54)
20-40% , n (%) 104 (28) 40-60%, n (%) 34 (9) > 60%, n (%) 29 (8) Mean ± SD 24.5 ± 21.3 % Min (%) 0.0 Max (%) 98.0
Anti-infective agents therapy 230.0 (62.8) Outcome Alive, n (%) 331.0 (90.4) Length of stay in ICU Mean ± SD 20.2 ± 36.7 days
Min 1.0 Max 385.0
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB Démographie 2001 – 2011 (n=366)
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Molécules Nb cures 2001-2011
1 Amoxicilline / acide clav.
151
2 Pipéracilline / tazobactam
108
3 Vancomycine 104
4 Imipenem/ Cilastatine
93
5 Meropenem 85
6 Fluconazole 48
7 Amikacine 47
8 Ciprofloxacine 45
9 Céfépime 36
10 Métronidazole 18
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB (1) Molécules les plus utilisées
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Anti-infectieux dont l’utilisation augmente
Doses cumulées [g] / nb patients brûlés par année
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB (1) Utilisation des anti-infectieux chez patients brûlés
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Anti-infectieux dont l’utilisation diminue
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB (1) Utilisation des anti-infectieux chez patients brûlés
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Doses cumulées [g] / nb patients traités par année
Anti-infectieux dont la posologie ↑
Anti-infectieux dont la posologie ↓
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB (2) Utilisation des anti-infectieux chez patients brûlés
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Anti-infectieux dont la posologie ↑ mais la prescription ↓
Anti-infectieux dont la posologie ↓ mais la prescription ↑
UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES AU CB Conclusions
0.005.00
10.0015.0020.0025.0030.0035.0040.00
Dos
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1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
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imipenem - cilastatine
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
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2006 2007 2008 2009 2010 2011
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[g]
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
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• Fréquence
< 2007: 2 jours de délai Juin 2007: 1 jour / sem (HPLC) 2010: 4 jours / sem (HPLC – MS)
• Question : Impact sur la prescription ?
TDM en tps réel
IMPACT DU TDM SUR LES CARBAPENEMS Disponibilité du TDM au CHUV
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0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Som
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Evolution nb cures imipenem/cilastine et meropenem
imipenem - cilastine
meropenem
0.00
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0.30
0.40
0.50
0.60
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2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Som
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Evolution nb cures imipenem/cilastine et meropenem
imipenem -cilastine
meropenem
IMPACT DU TDM SUR LES CARBAPENEMS Modifications de la prescription
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IMPACT DU TDM SUR LES CARBAPENEMS Modifications de la posologie
![Page 51: Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des …files.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha_presentation_2013... · TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation](https://reader031.fdocuments.fr/reader031/viewer/2022022611/5b98c74e09d3f253748ce196/html5/thumbnails/51.jpg)
IMPACT DU TDM SUR LES CARBAPENEMS Modifications de la posologie de l’imipenem/cilastin
![Page 52: Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des …files.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha_presentation_2013... · TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation](https://reader031.fdocuments.fr/reader031/viewer/2022022611/5b98c74e09d3f253748ce196/html5/thumbnails/52.jpg)
IMPACT DU TDM SUR LES CARBAPENEMS Modifications de la posologie de l’imipenem/cilastin
![Page 53: Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des …files.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha_presentation_2013... · TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation](https://reader031.fdocuments.fr/reader031/viewer/2022022611/5b98c74e09d3f253748ce196/html5/thumbnails/53.jpg)
Imipenem Meropenem
IMPACT DU TDM SUR LES CARBAPENEMS Autres causes ?
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
![Page 55: Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des …files.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha_presentation_2013... · TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation](https://reader031.fdocuments.fr/reader031/viewer/2022022611/5b98c74e09d3f253748ce196/html5/thumbnails/55.jpg)
PERSPECTIVES Démarrage d’une Etude prospective
Quel impact du TDM systématisé chez les patients brûlés ? Peu de littérature, pas de recommandations au CB
Hypothèse: Patients brûlés traités par des doses d’anti-infectieux
souvent inadaptées Buts:
o Analyse prospective de l’impact de l’utilisation systématique du TDM sur la prescription des anti-infectieux
o Améliorer la pharmacothérapie chez cette population o Rédaction et mise en place de recommandations
posologiques pour les anti-infectieux
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TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation
1. Importance du sepsis chez les patients brûlés 2. Pharmacocinétique des Médicaments
• Caractéristiques particulières des brûlés • Concepts de base de pharmacocinétique
3. Pharmacodynamie des Antibiotiques • Pic ou résiduel ? • Utilisation du TDM au SMIA
4. Utilisation des antibiotiques au Centre des Brûlés • Prescription et Posologie 2001 - 2011
5. Impact du TDM sur la prescription des carbapenems 6. Perspectives : Etude prospective
• Rationnel de l’étude / Design de l’étude 7. Conclusions
![Page 57: Colloque post-gradué SMIA Importance du TDM des …files.chuv.ch/internet-docs/pha/enseignement/pha_presentation_2013... · TDM DES ANTI-INFECTIEUX & BRULES Plan de la Présentation](https://reader031.fdocuments.fr/reader031/viewer/2022022611/5b98c74e09d3f253748ce196/html5/thumbnails/57.jpg)
CONCLUSIONS Le TDM chez les patients brûlés
Prescription des anti-infectieux évolue o Profil de résistances o Changement de pratiques locales o Raisons économiques o …
• Résistance aux AB ↑
• Paramètres PK particuliers des brûlés TDM
• Transposition de la population brûlée population
générale ?
?
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CONCLUSIONS Remerciements
• Pharmacie: – Dr. Pierre Voirol – Pr. André Pannatier
• Centre des Brûlés: – Pr. Mette Berger – Dr. Philippe Eggimann
• Pharmacologie Clinique: – Dr. Laurent Decosterd
• Maladies Infectieuses: – Pr. Oscar Marchetti