Z00M sur le Bisphénol A

Colloque :

« Perturbateurs endocriniens:

quels impacts pour les publics fragiles,

quel rôle pour les professionnels?»

Dr Brigitte Simonot – Gynécologue – CRAPSE 59-62– RES

Saint Amand 04 juin 2013

Qu’est-ce que le bisphénol A ?

C’est une substance chimique utilisée dans la composition de certaines matières plastiques, principalement polycarbonate (65% des usages) et polyépoxy (30% des usages).

Où le trouve-t-on ?

• 1. Usages alimentaires : biberons, récipients plastiques pour micro-ondes, certaines bouteilles d’eau réutilisables, revêtement des boîtes de conserve et des cannettes de boisson. On le trouve dans les plastiques identifiés n°7 et, dans une moindre mesure, n° 3 et n° 6.

• 2. Usages non alimentaires : pare-choc, lunettes, CD, papier thermique, ciments dentaires, jouets bébé…

3 millions de tonnes

produites annuellement

Le Bisphénol A (BPA)

Comment est-on exposé au BPA ?

A plus de 95% par la voie alimentaire, par migration depuis plastiques, augmentée par la chaleur

Qui est exposé ?

93 % de la population américaine est imprégnée; les enfants sont plus imprégnés que les adultes.

On le trouve dans le lait, le sérum, la salive, le liquide amniotique, les urines.

Le Bisphénol A est-il stocké dans l’organisme ?

Très peu, mais retrouvé dans le tissu adipeux. Il est rapidement éliminé par les urines, l’exposition est donc chronique.

Impact sanitaire du BPA

«le BPA est suspecté d’être impliqué dans les grands problèmes de santé actuels : cancer du sein, cancer de la prostate, diabète de type 2 et obésité, atteinte de la reproduction, problèmes neuro-comportementaux, maladies cardio-vasculaires…. » Source : Reproductive Toxicology 24 (2007) 131–138

38 scientifiques (USA, Japon, Allemagne, Espagne, GB, Italie), Déclaration de la Conférence de Chapel Hill.

Revue « Nature » 2008

Le BPA est un perturbateur endocrinien

- Perturbe le métabolisme des hormones

- Entre en compétition avec les œstrogènes naturels

- Interfère avec des voies cellulaires du métabolisme

lipidique et de l’inflammation et modifie l’expression

de certains gènes

- Perturbe le métabolisme oxydatif (radicaux libres)

et les équilibres calciques cellulaires

BPA

hormone

vaisseau

cellule

œstradiol BPA

Analogie structurale

• 82 % études positives (96% sans études

sur rat CD-SD, souche peu sensible aux oestrogènes)

• 31 études Dose < DJA(EFSA/FDA) 50 µg/kg/j

115 études sur mammifères au 31/12/04

Vom Saal EHP 2005

Exposition souris génération F0 (1,2 et 2,4 μg/kg/j de 12éme j gestation à 21j post-natal F1) => Effets sur la spermatogénèse de la génération F3 (profils d'expression des récepteurs stéroïdiens) (Salian Life Sc 2009)

Imprégnation périnatale BPA chez le rat (<50µg/kg/j) responsable altérations fonction intestinale (perméabilité, immunité) chez la descendance femelle (Braniste et al. PNAS 2010)

BPA (25 et 250 μg/kg/j) + DMBA souris => cancer glandes mammaires (Jenkins EHP 2009)

BPA (50 µg/kg/j) Atteintes cérébrales (défaut de jonctions synaptiques) sur le singe de même nature que chez le rat (Leranth PNAS 2008)

Données expérimentales chez l’animal

Quelques extraits d’études récentes

Données épidémiologiques chez l’homme:

enfants 2 ans (USA): lien taux BPA urinaire maternel 16ème sem et troubles du comportement (Braun et al., EHP, 2009)

ouvriers exposés professionnellement (Chine) : exposition BPA et troubles de la sexualité (Li et al., Hum Repro, 2009)

femmes ménopausées : inflammation et stress oxydant (Yang et al. Environ Res, 2009)

adultes: étude nord-américaine NHANES, taux urinaire BPA associé au risque cardiovasculaire (+35%) (Lang IA et al. JAMA 2008; Melzer D et al. PlosOne 2010) et au diabète (Lang IA et al. JAMA 2008)

Quelques extraits d’études récentes

Braun et al. Prenatal Bisphenol A Exposure and Early Childhood Behavior.

EHP, 2009.

249 mères et leurs enfants de 2 ans, Cincinnati, USA.

Lien entre imprégnation maternelle en BPA mesurée à divers stades de la

grossesse (16ème , 26ème semaines et naissance) et troubles psychiques

évalués par le test BASC-2.

Résultats plus marqués pour la 16ème semaine chez les 2 sexes et

seulement pour les filles à la 26ème semaine.

Confirmation du lien entre exposition au BPA et troubles du comportement

largement documenté à partir de l’expérimentation animale (une

trentaine d’études chez le rongeur et le singe à des doses < DJA

européenne le + souvent 10µg/kg/j Cf synthèse dans Palanza et al Effects

of developmental exposure to bisphenol A on brain and behavior in mice

Environmental Research 108, 2,2008, pp 150-157 ).

Troubles du comportement chez l’Homme

Effets sur la sexualité chez l’homme

Ouvriers chinois exposés professionnellement au BPA

Exposition :

Air selon poste de travail : 2,16 15, 67 µg/m3 ;

Urine : Non Exposés: 1,2 ; Exposés 57,9 µg/g Créatinine

Effets :

« A dose-response relationship was observed with an

increasing level of cumulative BPA exposure associated

with a higher risk of sexual dysfunction ».

Li et al .Occupational exposure to bisphenol-A (BPA) and the risk of Self-Reported Male Sexual Dysfunction.Hum Reprod. 2009 Nov 10

Urinary Bisphenol A Concentrations and Implantation Failure among Women

Undergoing in Vitro Fertilization

Shelley Ehrlich, Paige L. Williams, Stacey A. Missmer, Jodi A. Flaws, Katharine F. Berry,

Antonia M. Calafat, Xiaoyun Ye, John C. Petrozza, Diane Wright, Russ Hauser

Environ Health Perspect. 2012 July; 120(7): 978–983

BPA et Fécondation in vitro

137 femmes de 18 à 45 ans traitées par le Massachusets General

Hospital Fertility Center

Lien entre exposition au BPA et succès de leur grossesse après FIV:

les implantations qui échouent sont liées aux taux les plus élevés de BPA dans les

urines

Ces effets sont observés pour une concentration moyenne de 1,53 µg/l,

taux nettement inférieur au taux d’imprégnation chez les femmes américaines

en âge de procréer: 1,97µg/l

Les chances de tomber enceinte sont divisées par 2 pour les femmes les

plus exposées , l’association étant encore plus forte chez les femmes plus âgées

et celles ayant subi de précédents échecs de FIV

Lang IA et al. JAMA. 2008; 300:1303-10.

Etude transversale NHANES (2003-2004), 1455 adultes (18-74 ans), dosage BPA urinaire

Données chez l’Homme: BPA, obésité

BPA ng/mL

P value P value

Pas d’association avec lipides sanguins mais association avec enzymes hépatiques

polluants chimiques perturbateurs endocriniens: dont le Bisphénol A

Obésité: une «pandémie» à composante

environnementale, aux conséquences sanitaires et

socioéconomiques graves!

• Nutrition (apport calorique, flore microbienne intestinale) • Sédentarité • Facteurs socio-économiques (stress, revenu, éducation...) • Facteurs génétiques

Les causes

Etude ObEpi (2009): en France, 32 % des plus de 18 ans - soit 14 millions de personnes - sont en surpoids ; et 14,5 % - soit 6,5 millions - répondent aux critères de l'obésité.

Les conséquences

Données obtenues à partir de cellules humaines in vitro:

Cellules glandes mammaires :

1) transformation néoplasique de cellules MCF-10F (Fernandez et al., CTP, 2009)

2) efficacité du traitement par le cisplatine (La Pensée et al. Cancer Lett., 2009)

Cellules placentaires : (Benachour, Tox. Appl. Pharmacol., 2009) apoptose + nécrose au niveau d’imprégnation mesuré dans le sérum de femmes enceintes hypertension de la femme enceinte (prééclampsie, restriction de la croissance intra-utérine et risque d’avortement) ?

Ovocyte (Granulosa) : Perturbation hormonale (Kwintkiewicz, EHP,2009)

BPA (0,23 µg/kg) cellule cancéreuse testiculaire humaine (séminone) (Bouskine EHP 2009)

Quelques extraits d’études récentes

Quelques extraits d’études récentes

L’exposition des testicules fœtaux humains au BPA réduit la production de

testosterone

Cela se produit avec des concentrations que l’on rencontre habituellement dans

l’organime et l’espèce humaine est beaucoup plus sensible au BPA que le rat et

la souris

Responsabilité dans l’augmentation des malformations congénitales chez le

garçon.

Présomption sur la chute de la production spermatique constatée depuis 50 ans

et sur le développement du cancer du testicule, premier type de cancer chez

l’adulte jeune.

Pr René Habert et al: INSERM Unité cellules souches et radiations , Plos One

17/12/12

Bisphénol A : Bulletin de veille scientifique

du Réseau Environnement Santé http://www.reseau-environnement-sante.fr/

BILAN GLOBAL DE LA VEILLE EFFECTUEE DEPUIS MAI 2009

Nombre d’études chez l’homme et l’animal

Montrant des effets : 319 (94 %)

• Chez l’animal : 200 dont 49 in vivo à une dose < DJA (EFSA)

• Chez l’homme : 119 (Effets sanitaires : 56 ; effets sur cellules in vitro : 63)

Ne montrant pas d’effets : 21 • Chez l’animal : 11

• Chez l’homme : 10

Quels risques ? DJA fixée par l’AESA 50 microgr/kg/j

Quelle DJA ?

Effets sur le comportement (Palanza ER 2008):

DMENO 10 µg/kg/j => DJA = 0,01 µg/kg/j (10 ng/kg/j)

Baisse production sperme et fertilité 0,2 µg/kg/j (Vom

Saal, TIH 1998) => DJA 0,2ng/kg/j

Altération glande mammaire foetale 0,025 µgr/kg/j

(Munoz-deToro, End 2005) => DJA 0,025 ng/kg/j

Effets in vitro à partir de 1pg/kg (Wozniak, EHP 2005)

= 0,001ng/kg

Effets toxico-biologiques du

BPA

Origines toxiques développementales des pathologies chez l’adulte

Endocrine-Disrupting Chemicals: An Endocrine Society Statement

Diamanti-Kandarakis E. et al. Endocrine Reviews. 2009

Vandenberg L.N. et al. Endocrine Reviews 2009

Importance de la fenêtre d’exposition dans le temps (périodes les plus sensibles:vie in utero,période post-natale, enfance). Programmation épigénétique

- Dissociation effets toxiques (effets aigus) de ceux de la perturbation endocrinienne (effets cellulaires subtils aux conséquences biologiques mesurables à moyen/long terme) - Les effets des fortes doses ne prédisent pas systématiquement la nature des effets des faibles doses = incertitude DJA

La dose fait le

poison

Pas si simple !

Conclusion: le BPA contribue aux bases

développementales des maladies chez l’enfant et

l’adulte

Exposition aux

Polluants (BPA)

Atteintes in utero,

malformations, SNC

Modifications irréversibles

Pathologies chez l’adulte Perturbations métabolisme,

reprotoxicité, cancérigène Obésité, diabète, MCV, cancers

baisse fertilité, cancers hormonaux

Sources:

Carpenter DO. Reviews on Environ Health,

2006,

Landrigan et al. Environ. Heath Perspect,

2003,

Diamanti-Kandarakis E et al. Endo. Rev 2009

Soto AM et al. Mol Cell Endocrinol. 2009

Aggravent, accélèrent des

pathologies sous-jacentes.

Interaction avec les gènes

Pathologies chez l’enfant Neurotoxicité

Allergies respiratoires

Pb apprentissage et troubles du

comportement

ETUDE BIOMONITORING BPA

menée par la Coordination régionale

des Professions de Santé Environnement

( CRAPSE 59-62 ) et par le Réseau

Environnement Santé ( RES )

ETUDE BIOMONITORING BPA

financée par le Conseil Régional

et l’Agence Régionale de Santé

du Nord Pas de Calais

Pollution Atmosphérique n°215 Juillet Septembre 2012

Etudier l’imprégnation du BPA chez

des adultes sains et évaluer la

diminution de cette imprégnation

par un changement de

comportement alimentaire.

OBJECTIF de l’ETUDE

PROTOCOLE (1/3)

48 patients recrutés par moitié dans 2centres investigateurs, à Saint Omer et à Somain

2 prélèvements urinaires à 7 jours d’intervalle , le 2ième prélèvement après eviction maximale du BPA

Eliminer les boissons contenues dans du

plastique contenant du BPA (les plastiques

identifiés n°7, 6, 3 ou sans numéro) ;

Eliminer les canettes de boisson et les boites

de conserves alimentaires ;

Faire réchauffer les plats au micro-onde

uniquement dans des matériaux de type verre

ou terre cuite ;

Ne pas utiliser les bouilloires électriques, les

filtres à café en plastique et du film plastique

alimentaire.-

PROTOCOLE (2/3)

• Les 96 prélèvements (1 prélèvement avant

éviction et 1 autre après éviction pour chacun

des 48 sujets) ont été congelés puis

acheminés vers le Laboratoire SYNLAB

UMWELTINSTITUT GmbH OKENSTRASSE

101 D – 77 652 OFFENBOURG où ils ont été

analysés

• L’analyse du BPA total est faite par la

technique de chromatographie en phase

gazeuse couplée à la spectrométrie de masse,

méthode utilisée aux Etats-Unis par le Center

For Disease Control.

PROTOCOLE (3/3)

Sur les 48 sujets inclus, 42 présentent au moins 1 fois un

taux de BPA supérieur ou égal à 0,5microgramme/litre.

Le taux d’imprégnation de la population étudiée est donc

de 87,5%, ce qui est très proche de l’imprégnation américaine

qui est de 93% (2).

La concentration de BPA s’étend entre 0,5 et 11,2

microgrammes/litre avec une concentration médiane de 2,88.

La distribution des concentrations montre une grande

variabilité au sein de la population étudiée suggérant différentes

sources potentielles et divers facteurs pouvant influencer ces

concentrations.

RESULTATS (1/2)

Sur les 48 sujets, seulement 6 ne s’ont pas

imprégnés (taux de BPA inférieur à

0,5microgramme/litre) et le restent après éviction.

18 sujets ont un taux de BPA qui baisse après

éviction, alors que la majorité des sujets, (i.e.,24 sujets)

a un taux de BPA qui augmente.

Contrairement à ce qui était attendu, l’éviction de

l’ingestion de BPA en évitant les sources habituellement

identifiées dans l’alimentation ne s’est pas traduite par

une chute d’imprégnation (p = 0,16) pour tous les

sujets.

RESULTATS (2/2)

L’une des hypothèses évoquées

est que les sources de BPA qui ont été

éliminées ne constituent qu’une partie

des sources quotidiennes très variées

d’exposition et ne représentent que la

« face découverte de l’iceberg »

DISTILBENE: 1948, mise sur le marché, 1971:

retrait aux USA; 1977: retrait en France

Pb psychiatriques ?

K sein 1ère génération

Atteinte reproduction 2ème génération D’après Cravedi Méd Sc 2007

Du DISTILBENE : perturbateur

endocrinien historique au

BISPHENOL A : une substance

exemplaire

L’effet Perturbateur

Endocrinien

LES PERTURBATEURS

ENDOCRINIENS

DÉFINITION

Substances exogènes qui miment l’action des hormones endogènes, qui interfèrent avec leurs

actions physiologiques, en perturbant leur synthèse, leur transport, leur métabolisme

LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS: CARACTÉRISTIQUES

ANCIEN PARADIGME : PARACELSE

( 1493-1541 )

« C’est la dose qui fait le poison »

NOUVEAU PARADIGME : THEO COLBORN (1996: L’Homme en voie de Disparition ) repris par l’ENDOCRINE SOCIETY

Relation dose-effet non linéaire: problème des faibles doses et

de la durée d’exposition.

Problème des doses-seuils: doses maximales autorisées

Fenêtre d’exposition: sensibilité lors de la période de gestation et

dans l’enfance.

Bombe à retardement: les effets peuvent ne se manifester qu’à

l‘âge adulte.

Ils peuvent se transmettre d’une génération à l’autre : effet

transgénérationnel.

Effets synergiques et cumulatifs: potentialisent leurs actions.

Effet cocktail

LA CRISE TOXIQUE: les chiffres

La production mondiale de substances chimiques est passée d’un million de tonnes en1930 à 400 millions de tonnes en 2004

100000 substances différentes mises sur le marché.

30000 produites en Europe à plus d’une tonne par an

Données connues que pour 3% d’entre elles

1000 nouvelles molécules chaque année

LES PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

Les Pesticides

Les Dioxines

Les Phtalates

Les Biphényl polychlorés (PCB)

Substances à usage thérapeutique: traitements hormonaux

Alkylphénols

Les Parabens

Retardateurs de flamme

INDICATEURS DE SANTÉ

PUBLIQUE

Augmentation des cancers hormono-

dépendants

augmentation des cancers du sein et de la prostate

de 60% en 20 ans

cancer du testicule x 4

Diminution du nombre de spermatozoides: 45%

sur 50 ans

Augmentation de l’incidence des anomalies

des organes génitaux externes chez le garçon

et des pubertés précoces chez la fille

CONSEILS : Grossesse et Allaitement (1/2) Alcool – Tabac : 0

Manger des produits Bio si c’est possible mais vérifier

leur traçabilité

Ne pas consommer de coquillages et crustacés

( Ne pas consommer de produits contenant de

l’Aspartam ) .

Eviter les contenants alimentaires en plastique , les

canettes de boisson, les boîtes de conserves

Utiliser des ustensiles de cuisine sans revêtement anti-

adhésif ( PFOA )

Limiter le plus possible l’utilisation de cosmétiques.

Attention aux Paraben , filtres anti-UV , Ethers de glycol

. Utiliser des cosmétiques naturels et/ou biologiques

certifiés.

Limiter au strict nécessaire l’utilisation de produits

ménagers . Eviter les aérosols .

Bien aérer les locaux après travaux de peinture

Eviter de manipuler peintures , colles , solvants.

Ne pas utiliser de pesticides : herbicides, insecticides,

fungicides.

CONSEILS : Grossesse et Allaitement (2/2)

En plus des mesures individuelles :

•Nécessité de dispositions légales pour supprimer les

Perturbateurs Hormonaux

•Favoriser la Prévention : prévenir l’exposition à ces

substances

•Instaurer des normes protégeant les enfants avant et après

la naissance

•Recherches épidémiologiques et écotoxicologiques

•Prise de conscience collective et citoyenne

•Rôle des associations

En 2010 la 1ère campagne lancée par le Réseau

Environnement Santé a abouti à l’interdiction du BPA

dans les biberons

La mesure est étendue à toute l’Union Européenne

en janvier 2011 par une directive européenne

Insuffisant : le RES demande l’interdiction du BPA dans

tous les plastiques alimentaires et les jouets en plastiques

et la révision drastique des normes d’exposition

journalière pour l’Homme

Vote par les sénateurs le 13/12/2012 de la loi

adoptée en 2ième lecture par les députés interdisant le

BPA dans les contenants alimentaires destinés aux

enfants de 0 à 3 ans dès le premier trimestre 2013 et

dans tous les contenants alimentaires au 1er janvier

2015

L’interdiction concerne aussi tous les dispositifs

médicaux contenant non seulement du BPA mais aussi

tout autre Perturbateur Endocrinien et substance

cancérogène destinés aux bébés et femmes enceintes

COMMISSION DU PARLEMENT EUROPEEN POUR

L’ENVIRONNEMENT, LA SANTE PUBLIQUE ET LA

SECURITE ALIMENTAIRE (ENVI)

Communiqué de presse le 24/01/2013 à Bruxelles

Vote d’un projet de résolution sur la protection de la santé publique

contre les produits chimiques perturbateurs endocriniens

Le projet de résolution stipule: « La stratégie doit assurer une protection

efficace de la santé humaine en mettant davantage l’accent sur le principe

de précaution pour travailler à la réduction de l’exposition humaine aux

perturbateurs endocriniens, le cas échéant »

RAPPORT CONJOINT DE L’OMS et du programme DES

NATIONS UNIES POUR L’ENVIRONNEMENT( PNUE)

Communiqué de presse publié à Nairobi le 19/02/2013

« State of the science of endocrine discripting chemicals »

Le rapport qui constitue la somme la plus complète sur les Perturbateurs

Endocriniens parue à ce jour désigne la perturbation endocrinienne

comme une « menace mondiale » pour la santé humaine et

l’environnement.

Le travail des experts de l’ONU souligne l’importance des preuves

scientifiques accumulées sur le rôle des Perturbateurs Endocriniens

derrière plusieurs tendances sanitaires alarmantes comme les cancers du

sein ou de la prostate, les troubles neuro-comportementaux, comme

l’hyperactivité et le déficit d’attention, les maladies métaboliques comme le

diabète de type 2, l’obésité

et les problèmes de l’appareil de reproduction, testicules non descendus

et fertilité.

CONSTITUTION FRANCAISE

EXTRAITS DE LA CHARTE DE L’ENVIRONNEMENT

ARTICLE 1 :

Chacun a le droit de vivre dans un environnement équilibré et

respectueux de la santé

ARTICLE 2 :

Toute personne a le devoir de prendre part à la préservation et

à l’amélioration de l’environnement

RES : Réseau Environnement Santé http://www.reseau-environnement-sante.fr/

CRAPSE 59-62 : Coordination Régionale Association Professions Santé Environnement http://www.crapse59-62.fr/

L’EXPOSITION DES

NOUVEAUX-NES

La connaissance des teneurs en Dioxine dans le lait maternel permet de

caractériser l’exposition des enfants nourris au sein, seul élément quantifiable en

l’état actuel des connaissances.

En se fondant sur les résultats obtenus dans cette étude, l'apport

journalier pour un nourrisson de 5 kg consommant quotidiennement 700 ml de lait

contenant 3 % de graisse est de 69,3 pg I-TEQ/kg de poids corporel.

L’exposition quotidienne dans les pays industrialisés se situe entre 1 et 3

pg I-TEQ/ kg de poids corporel.

Cette dernière valeur est comparable a la dose journalière admissible

(DJA) de 1 a 4 pg I-TEQ/ kg de poids corporel recommandée par l'OMS pour

assurer une protection a long terme de la santé des personnes.

Quoi qu'il en soit, l'OMS en 1998 soulignait qu'en dépit de la

contamination du lait maternel, les études montraient que l'allaitement maternel

continuait d'etre associé a des effets bénéfiques.

Etude sur les Dioxines et les Furanes dans le lait maternel en France : Institut de Veille Sanitaire 2000

Augmentation des concentrations de PCB

dans les chaînes alimentaires du lac

Ontario (Theo Colborn: L’Homme en voie de Disparition)

Goeland :x 25000000

Truite :x 2 800 000

Eperlan :x 835 000

Crevette :x 45 000

Plancton Animal:x500

Plancton Végétal:x250

Dans l’eau : Traces