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Classification et physiopathologie des principales myopathies
inflammatoires
Olivier BenvenisteDépartement de Médecine Interne et Immunologie Clinique
Centre de Référence Maladies Neuro-Musculaires Paris Est
Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
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1. Déficit proximal bilatéral et symétrique;2. Anomalies à la biopsie musculaires :
1. Nécrose de fibres musculaires; 2. Régénération; 3. Infiltrats inflammatoires périvasculaires et interstitels avec destructions des
fibres.
3. Elévation des CPK, Transaminases, LDH ou aldolases;4. EMG : Sd myogène5. Rash cutanés typiques.
• DEFINITIF : 4 des 5 critères• PROBABLE : 3 des 5 critères
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1er exemple : jeune patient (22 ans )
• Pas d’ATCD familial de myopathie
• 1995 (16 ans) déficit musculaire
• Evolution rapide• depuis 2000 : chaise
roulante
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Jeune patient 2
• CK > 10 000 U/l• EMG: syndrome myogène • Biopsie Musculaire →
• Diagnostic : polymyosite.(certaine pour Peter and Bohan)
• Traitements : 4 ans 1) Corticoides2) Méthotrexate 96, puis cyclophosphamide 97
• Sans succès
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Dysferline contrôle + Dysferline patient
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Diagnostic difficile
Normal
Dysferline
PM
HE CD3 + HLA I
Confalonieri et al. J Neuroimmunol 2003; 142: 130-6
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Exemple 2, patient 84 ans
– 75 ans, déficit proximal, difficultés à monter les escaliers– 79 ans, déficit proximal et distal (anterior tibialis, quadriceps,
fléchisseurs des doigts et des chevilles…)– 82 ans, utilise une canne
– Tbs de la déglutition
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Patient âgé 2
• CK: 450 U/l• EMG: myogène• Biopsie musculaire →
• Diagnositic : polymyosite.(certain selon Peter and Bohan)
• Traitement : 2 ans 1) Prednisone2) IVIg
• Sans succès → 2ième biopsie
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Patient âgé 2
• CK: 450 U/l• EMG: myogène• Biopsie musculaire
• Diagnositic : polymyosite.(certain selon Peter and Bohan)
• Traitement : 2 ans 1) Prednisone2) IVIg
• Sans succès → 2ième biopsie → myosite à inclusions
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Patiente de 44 ans (A Behin, B Eymard)
• 1987: Début de la myopathie: difficultés à courir, monter les escaliers… CPK : 1000 U/l.
• 2000, cs pluridisciplinaire :
- Marche : 500 – 1000 m,
- Utilise une canne
- Barré : > 150 s
- Mingazzini : > 75s
• 2007, cs pluridisciplinaire :
- Marche: 30 m, avec un déambulateur
- Escalier impossible
- Barré : 52 s
- Mingazzini : impossible
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• Cœur : RAS
• EFR : RAS
• CPK : 947 U/l in 2000, 1275 U/l in 2007
• Scan musculaire : involution graisseuse
1997 2007
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HE
1997 2007
IHC et/ou WB normaux pour :- dystrophine - sarcoglycane - dysferline, - caveoline - dystroglycan - calpaine
Dystrophie des ceintures sans diagnostic moléculaire…
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• 2006, courte corticothérapie (asthme):
- Amélioration sensible pour la patiente
- Arrêt temporaire de l’usage du déambulateur…
• Recherche de FAN : negative mais….
Fluorescence cytoplasmique diffuse sur Hep2
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• Juin 2009 (sous traitement prednisone + MTX + IgIV) :
- Barré : 150 s
- Mingazzini : 30 s
- Marche avec une canne
- Escalier possible avec la rampe
- CPK normaux
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Classification des myosites (2)
Ann Neurol, 1995
Neuromusc Dis, 2004
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Classification des myosites• Dermatomyosite
• Polymyosite (Mythological beast: van der Meulen, Neurology 2003)
• Myosite de chevauchement – Myosite associées à une connectivite– Myosite à AAC associés (PmScl, Ku …)– Myosite à AAC spécifiques (anti-synthétases, anti-SRP…)
• Myopathie nécrosante à médiation immune – anti-SRP+– anti-HMGCoAR+
• Myosite à inclusions
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Fréquence des myosites
– Overlap myositis (OM) 68%– Dermatomyosites (DM) 20%– Polymyosites (PM) 10%– Myosites associées au cancer 2%
Troyanov et al. Medicine 2005; 84(4): 231-49
– Incidence : 1 - 9 cas / million / an– Prévalence : 2,4 – 10,7 patients / 100 000 personnes
Targoff. Oxford Textbook, 1998
– Myosites à inclusions, plus fréquentes patients > 50 ans– Prévalence : 4.9 patients / million en Hollande (x 10 > 50
ans)Badrising et al. Neurology 2000;55: 1385-7
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Déficit moteur : PM, DM et OM
Déficit proximal, bilatéral et symétrique:• Muscles des racines (scapulaire et pelvienne) • Musculatures axiales (muscles cervicaux, abdo…)
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Déficit moteur : MI = IBM
• Déficit asymétrique avec atteintes distales
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Manifestations cutanées = DM
• érythème lilacé des paupières, • érythème en bande du dos des mains et des
doigts, du pourtour unguéal • papules de Gottron,
Inconstantes
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Biopsie musculaire
• Examen indispensable pour affirmer le diagnostic.
• Anomalies histologiques communes :
– Foyers de nécrose focale des fibres musculaires ;
– Foyers de régénération des fibres musculaires, à différents stades évolutifs ;
– Inflammation : principalement lymphocytes B et T, cellules NK et macrophages
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Classification des myosites par les Ac
Medicine, 2005
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Myosites et auto -anticorps
• 60-80 % des patients ont des AAC (Mammen, Nature Rev. 2009)
• Le plus souvent : non spécifiques des myosites– FAN– anti-SSA
– anti-RNP– Anti-Ku Syndrome mixte sclérodermie / myosite– anti-PM-Scl.
• Parfois spécifiques des myosites (20%)– Anti-synthétases– Anti-SRP– Anti-Mi2 Autres…
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2. Auto -anticorps et dermatomyosites
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Anticorps anti-Mi-2
• Ac anti-Mi-2 :
• 1ère description en 1976, USA (Reichlin M, Clin. Immunol. Immunopathol. 1976):• Quasi exclusif des DM, 20% des DM…• DM « très dermatitis », corticosensibles• Peu ou pas d’association aux cancers
• Complexe Mi-2/NuRD :
• Régulateur épigénétique• x fonctions
Ramirez J, Epigenetics, 2009
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Arthritis 2006
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• Valeur prédictive négative : 93%• OR = 18 [95% IC 8-40]
Selva-O’Callaghan, Curr Opin Rheumatol, 2010
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Rheumatology 2010
p155/140 = TIF1-γγγγ = TRIM33 = Ret-fused gene 7 = PTC 7 = ectodermin Facteur nucléaire agissant comme une ubiquitin ligase de Smad4
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Arthritis 2005
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Rheumatology 2010
p140 = melanoma differentiation-associated gene 5 = MDA5
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J AM Acad Dermatol, 2011
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22 patients MDA-5+
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• Avril 2011 • AEG - 10kg en 2 mois et sensation
fièvre• Arthralgies inflammatoires
– mains– des coudes,
• Dyspnée d’effort à 2 étages et toux productive
• Myalgies
Service Urgences Printemps 2011
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• 37 ans• Apyrétique • AEG (-10 kg en 2 mois)• Arthralgies mains
– Petites et grosses articulation – Synovites des fléchisseurs des doigts
• Dermatologiques– mains de mécaniciens – oedème du visage et palpébral – signe de la manucure ; sécheresse buccale ; absence
de Raynaud ou d’aphte.– nécroses cutanées (mains, coude, visage)
A l’arrivée (via les urgences, mai 2001)
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Dégradation cutanée : été 2011
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20
30
40
50
60
70
80
90
100
mai-11 Aout 2011 oct-11 janv-12 mars-12 mai-12 aout 2012 j anv-13 juil-13
CVF
CPT
DLCO/VA
Test Marche
PaO2
CT 60 CT 60
MTX MTX EDX 5X
EP 5X
CT 60 CT 50 15 10 8
CICLOSPORINE
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93-100%
65-100%
40-85%
20-50%
Décès: 12-37%
Hamaguchi al. 2012
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Auto -anticorps et myosites de chevauchement (polymyosites)
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Ac anti-synthetases
anti-aminoacyl-t-RNA-synthetases
- Anti-JO1 (histidyl t-RNA),- PL7 (threonyl t-RNA), - PL12 (alanine t-RNA), - OJ (isoleucil t-RNA),- EJ (glycyl t-RNA)
- KS- ZO- Ha
?
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Medicine (Baltimore) 2012
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PneumopathiesInterstitielles
• n= 10 (32%)
• Pneumopathie InterstitielleNon Spécifique (PINS): 7
• Fibrose PulmonaireIdiopathique (UIP): 3
PINS
UIPPINS fibrosante
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10 Pneumopathies Interstitielles (PI)
Myosite (78%)
Sclérodermie (55%)
SSc
SS
IBM
PM PM/SS
PM/SSc
4
11
1
1
1
Si myosite (n=11) alors PID associée dans 81% (9/11)Si pas de myosite (n=19) alors PID associée dans 10,5% (2/19); p<0,001
Rigolet et al. Medicine, 2012
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Auto -anticorps et myopathies nécrosantes auto -immunes
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EMG, IRM, auto-Ac
Nécrose + régénération sans inflammation
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Myosite à Inclusions (IBM)
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OnsetDiagnosis
=Walk support
Wheelchair Death
5 y. 9 y.
61 y. 66 y. 75 y. 81 y.
Survival from first signs
61 y. 81 y.
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Unanswered question
Dalakas M, Nat Clin Pract Neurol. 2006
Is IBM a degenerative or an inflammatory myopathy?
ICOS
Treg
IFN-γ
CD28-
Plasmacells
?
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• 1/3 IBM patients• Specificity: other connective diseases?
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Intérêt de la recherche de ces Ac
1. Pour le diagnostic 1. Grande spécificité de ces différents Ac2. Seul bémol : IBM, mais anti-cytosolic 5'-nucleotidase 1A (anti-cN1A)
2. Pour la compréhension de la physiopathologie1. Anti-SRP2. Anti-J01 ?
3. Pour le pronostic1. La plupart des myosites avec Ac sont corticorésistantes : association
prednisone + MTX (ou Azat)2. La plupart des myosites avec Ac ne sont pas associées aux cancers
(notamment parmi les DM avec anti-Mi-2, les MNAI avec anti-SRP…) 3. Sauf DM + anti-TIF1-γ = cancer4. La présence d’anti-synthétases, Ku, MDA5 … doit faire rechercher une
PID
→ Nouvelle classification basée sur les Ac
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Intérêt des nouveaux Ac (dosables en routine)
• Myopathie nécrosante non anti-SRP : anti-p 200/100 = anti-HMGCoAR → ± rôle des statines
– Olivier Boyer, GH Rouen [email protected]– Fabienne Jouen: [email protected]
• DM et cancer : anti-p155/140 = anti-TIF1-γ• DM (amyopathique) et PID : Anti-p140 = anti-MDA5
– Lucille Musset, GH Pitié-Salpêtrière
• Intérêt des autres anti-synthétases (KS, ZO, Ha) ?
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Myosite à Inclusions (IBM)
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Description des traitements reçus par 71 (52%) patients sIBM
Molecules and duration Results
Corticosteroids (prednisone, 1 mg/kg/day) 65 (92%)
(n=63)
Intravenous Immunoglobulins 40 (56%)
(n=39)
Azathioprine 19 (27%)
(n=17)
Methotrexate 23 (32%)
(n=21)
Combination of treatmentCorticosteroids onlyCorticosteroids and other drugsOther drugs only
19 (27%)46 (65%)6 (8%)
Duration of treatment, months [n=69] 41 [13.0-89.2] ~ 3.5 years
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Status at the last visit Untreated(n=65)
Treated(n=71)
p
CK, u/ml (n=87) 367 [219 -649] 209 [117-559] 0.11
Grip test (n=76) 13.4 [11.0-17.2] 13.5 [9.0-18.0] 0.84
Walton (n=113) 4 [3-6] 6 [3-6] 0.007
RMI (n=88) 11 [9-13] 10 [4-11] 0.004
IWCI (n=71) 50 [30-65] 40 [25-50] 0.04
Current handicap for walking (n=136)None1 or 2 canesWheelchair
20 (31%)26 (40%)19 (29%)
13 (18%)26 (37%)32 (45%)
0.10
Comparaison entre les patients traités ou non
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Estimates of covariate effect on each transition in the multi-state model
Transition HR (95%CI) p
Age at first symptoms(> 60 yrs vs <60 yrs)
No handicap – walking with aidNo handicap – wheelchairWalking with aid – wheelchairAlive - Death
1.98 (1.27-3.08)0.62 (0.19-2.07)1.35 (0.68-2.71)3.65 (1.22-10.92)
0.0030.440.390.02
Treatment(Yes vs No)
No handicap – walking with aidNo handicap – wheelchairWalking with aid – wheelchairAlive - Death
2.05 (1.30-3.25)2.09 (0.70-6.24)1.74 (0.92-3.30)1.47 (0.67-3.22)
0.0020.180.090.34
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IBM: 6 études contrôlées prospectives
Authors N Intervention Efficacy
Dalakas, 1997Walter, 2000Dalakas, 2001Muscle study Group, 2001 and 2004Rutkove, 2002Badsrising, 2002
19223457
1944
IVIg or placeboIVIg or placeboCS + IVIg or placeboBeta IFN or placebo
Oxandrolone or placeboMTX or placebo
No, 3 moNo, 6 moNo, 3 moNo, 6 mo
No, 3 moNo, 12 mo
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Traitement des IBM, en pratique :
• Kinésithérapie +++
• Si patient « jeune », évolution rapide, biopsie très inflammatoire…• Prednisone (1 mg/kg/j) • MTX
• Pour une durée finie (3 à 6 mois)
• Si trouble de la déglutition• IgIV• Myotomie cricoïdienne
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Critères d’inclusions :
�18 ans�MI définie
Critères d’exclusion :•Allergie à la Rapamycine
•Contre indication à la Rapamycine
Rapamycine
vs. placebo
Pendant 12 mois
n=44
Mécanisme Action
J0 J7J15M1 M2 M3 M6 M12 M18M9 M15
EFFICACITE FORCE MUSCULAIRECLINIQUE
•Testing musculaire échelle MRC•Echelle RMI•Echelle de Walton•IWCI•IBMFRS
PARACLINIQUE•Etude myomètrique• IRM corps entier
TOLERANCE
•Analyse Clinique•Analyse Biologique
Mode D’action•Facs•Dosage cytokiniques•Treg
Mécanisme ActionMécanisme Action Mécanisme Action
Recherche Clinique Translationnelle 2012 DGOS-Inserm
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Seuls 10 essais randomisés controllés (PM/DM)
Authors, year type N Intervention Efficacy at x months
Dalakas, 1993 DM 15 IVIg vs pbo Yes at 3
Miller, 1992 PM/DM 39 PE, leukap vs pbo No at 1
Muscle Stud Gp, 2001 DM 16 Etanercept vs pbo No at 12
Takada, 2002 DM 13 Eculizumab vs pbo No? at 2
Coyle, 2008 PM/DM 18 Infliximab vs pbo No at 3
Bunch, 1980 PM 16 Pred+ AZA vs pbo No at 3
Villalba, 1998 PM/DM 30 MTX vs MTX+AZA Yes at 6
Vencovsky, 2000 PM/DM 36 Pred+CSA vs MTX Equival at 6
Miller, 2002 PM/DM 28 Pred+MTX vs AZA Equival at 12
Van de Vlekkert, 2010 PM/DM 62 Pred vs Dexa Equival at 18
Differents critères de jugement : MMT en 5 à 13 points sur 18 à 26 muscles
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Avec de nombreux biais!
Gordon PA et al. Cochrane Database of Systematic Re views 2012, Issue 8.
Conclusion: lack of high quality RCTs that assess the efficacy and toxicity of immunosuppressants
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Traitement des PM/DM, en pratique :
• Prednisone (1 mg/kg/j) 6 semaines puis diminution • MTX (ou Azat)• Si gravité IgIV (3 à 6 cures)
• Puis : MTX + Azat, MMF, EDX, RTX…
A définir :
• Place du RTX pour les différentes MAI?• Place du RTX en monothérapie?• Schéma du traitement d’entretien : 1g tous les 6 mois?• Durée du traitement d’entretien par RTX: 3 ans?
3 ans…