Chapitre VII

Médicaments du système cardiovasculaire

I) ANTIANGOREUX

Médicament destiné à traiter l’angine de poitrine (= angor). Préventif ou curatif

A) Pathologie cardiovasculaire

Crise d’angor : due à une insuffisance coronarienne (peut être du à athérosclérose)

Caractérisée par une douleur intense au niveau thoracique, irradie le bras gauche + mâchoire

inférieure. La crise est accompagnée d’angoisse importante, et la durée est de quelques

minutes.

Déclenché par le froid, repas copieux, effort.

Infarctus du myocarde (arrêt complet du flux sanguin au niveau coronarien):

Obstruction des coronaires entraînant une nécrose du muscle cardiaque, territoire non

oxygénée.

La crise : douleur intense + thoracique + irradiation

Durée 30min + angoisse importante + des sueurs froides. Elle peut apparaître au repos ou

pendant un effort.

Cause de décès de 50.000 personnes par infarctus/an (à partir de 65 ans surtout)

1/3 des personnes n’arrive pas à l’hôpital à temps.

Insuffisance cardiaque : Pas de débit suffisant.

Muscle pouvant s’affaiblir et se traduisant par une fatigue lors d’un effort, tachycardie

réactionnelle.

Cause : hypertension artérielle, angine de poitrine

Athérosclérose : Lipides se déposant sur la paroi des artères ce qui provoque une perte

d’élasticité des vaisseaux : plaque d’athérome qui se durcit.

Des plaquettes sanguines peuvent s’y coaguler ce qui diminue le débit sanguin : Peut

provoquer des embolies

B) Dérivés nitrés

1er

groupe de substance utilisé pour l’angor.

Autrefois : nitrite de sodium + nitrite d’amyle (action très rapide provoque dilatation) mais

hypertension réactionnelle (effet secondaire)

1) Le traitement curatif

2 composés :

- Trinitrine (ester trinitré de glycérol) délai d’action 3 à 5min et dure de 10 à 30min

- Isosorbide agit au bout de 5 à 10 min et dure 1 à 2h.

Soit sous forme de spray pour action rapide ou sublingual.

Si rien ne se passe, infarctus du myocarde.

2) Traitement préventif

Voie orale (comprimé)

Trinitine : 1/j

Isosorbide RISORDAN®

Délai d’action 1h, durée d’action 2h. Forme injectable.

Nicorandil : 2 fois par jour

Délai 15 à 20min et dure 1h

Forme prolongée 24h

Voie transdermique : trinitrine TRINIPATCH® à changer tous les jours.

3) Mécanisme d’action

Libérateur de NO (radical vasodilatateur) qui réduit le travail cardiaque donc les besoins en

O2, effet dilatateur au niveau veineux à doses thérapeutiques.

Risque d’accoutumance quand utilisé régulièrement. Pour l’éviter, quelques heures sans

traitement chaque jour.

Effets indésirables : céphalées dose-dépendantes, on recommande donc de commencer le

traitement à dose faible.

C) Les Sydnonimines p63

Traitement préventif. Voie orale, 2 fois par jour. Donneur de NO

2 charges séparées donc formes de résonance.

Linsidomine CORVASAL®

injection IV ou perfusion ou coronaire

Molsidomine CORVASAL® prodrogue de Linsidomine par voie orale (5 à 6h

d’action) donc 2 fois par jour

En se décomposant libération de NO, pas d’accoutumances

Inconvénients : Produit plus d’hypotension, et plus de céphalées.

D) Autres dérivés

Trimétazidine qui permet aux mitochondries de fonctionner avec moins d’O2 (in vitro)

Pour angine de poitrine, vertige (ischémie des oreilles internes), ischémie de l’œil qui peut

aboutir à la cécité.

II) Les antihypertenseurs

A) L’hypertension artérielle

Augmentation de la tension artérielle, augmentation des troubles cardiovasculaires

Diastolique 70,80 mmHg Normal

Systolique 120,130

C’est un problème de santé publique car 20% des personnes atteintes dans pays industrialisés

(après 50ans surtout)

Hypertension quand 90/140 mmHg ou supérieur (95/160) chez personnes âgées

Symptômes : maux de têtes occipitaux

3 niveaux d’hypertension (diastolique)

90-105 Faible

105-115 modérée

>115 sévère

Risque cardiaque dans 75% des cas. D’abord hypertrophie puis petit à petit insuffisance

cardiaque. Insuffisance rénale dans 40% des cas. Favorise athérosclérose et embolie (caillot

de sang)

La tension doit être prise au repos et doit être constante sur plusieurs jours. L’hypertension est

un tueur silencieux (pas de symptômes) sauf quand forts maux de tête.

Mesure d’hygiène : perte de poids, arrêt du tabac et de l’alcool, régime modéré (moins de sel),

sport, diminution du régime lipidique. D’abord monothérapie à faible dose pendant quelques

jours, si tension pas assez basse, on augmente la posologie.

Sinon bithérapie avec un diurétique qui augmente l’élimination du sodium

(hydrochlorothiazide) ou sinon trithérapie avec un inhibiteur calcique ou une enzyme de

conversion.

Il y a souvent un risque d’abandon du traitement car quand diminution de la tension, souvent

diminution de la forme général du patient.

B) Bétabloquants p64

β1 cardiaque

β2 bronchique et vasculaire

Dichloroisoprotérénol (1957), variation structurale sur adrénaline

Propranolol AVLOCARDYL® (1965) pour angine de poitrine à la base en dilatant les

vaisseaux

Au bout d’un certain temps diminution de la tension artérielle (6 semaines) mais le

mécanisme est inconnu.

(Dans poly remplacer phénylpropanolamine par phényléthanolamine)

1. Le classement des β bloquants p66

Critères pharmacologiques :

Cardiosélectivité et ASI activité sympathomimétique intrasèque

a) non cardioselectifs p64

Sans ASI

Propranolol (chef de file) AVLOCARDYL®

à l’origine traite la crise d’angor. Mais il

entraînait aussi une baisse de tension.

Nadolol CORGARD®

Sotalol SOTALEX® + effet antiarythmique

Tertalolol ARTEX®

Timomol TIMACOR®

Labetalol TRANDADE®

+effet alpha1 bloquant

Carvedilol KREPEX® +effet alpha1 bloquant

Les non cardio-sélectifs avec activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) : (p64)

Oxyprénolol TRASICORT®

Cartéolol MIKELAN®

Pindolol VISKEN® : Cette dernière molécule possède la plus forte ASI

b. Les cardiosélectifs :

Sans ASI :

Aténolol TENORMINE®, Bétaxolol KERLONE®

Bisoprolol CARDENSIEL® : possède la plus forte sélectivité. Traitement de la

tachycardie.

Métiprolol LOPRESSOR, Esmolol BREVIBLOC®, Céliprolol CELECTOL®,

Nebivolol® NEBILOX®

Avec ASI :

Acébutolol SECTRAL®

c. Association des β-bloquants :

Avec un diurétique : Métoprolol + amiloride + hydrochlorthiazide = MODUCREN®

Avec un inhibiteur calcique : Aténolol + nifédipine TENORDATE®

d. Les antiglaucomateux :

En collyre.

Une pression intra-oculaire trop élevée évolue vers une cécité. Un grand nombre de

spécialités de β-bloquants sont indiqués dans le glaucome pour diminuer cette pression.

Le timolol est le plus utilisé TIMOPTOL®

Il existe des associations avec la pilocarpine TIMPILO® et le dorzolamide (inhibiteur de

l’anhydrase carbonique) COSOPT®

2. Pharmacocinétique :

Il existe une classification selon la solubilité de la molécule (tableau page 66)

- molécules hydrosolubles :

Absorption intestinale incomplète, molécule non métabolisé, demi vie longue, volume de

distribution restreint, élimination urinaire sous forme inchangée. Ne passe pas le SNC

- molécules liposolubles :

Absorption intestinale complète mais fortement métabolisé → nécessite des formes à

libération prolongée (ou plusieurs prises), Volume de distribution élevé, forte fixation aux

protéines plasmatiques, élimination sous forme biliaire. Pénètre le SNC

3. Effets pharmacologiques :

a. Effets communs :

diminution de la conduction nerveuse au niveau cardiaque

diminution de la force et de la fréquence cardiaque → prévention de la crise d’angor

baisse de la tension artérielle (mécanisme inconnu) → traite tachycardie

effets antihypertenseurs au niveau oculaire.

b. Effets particuliers :

Les non-sélectifs entraînent une constriction bronchique (β2) (bronchospasmes), une

vasoconstriction aux extrémités des membres (aggravation du syndrome de RAYNAUD)

→ Hypoxie vasculaire, une diminution de la glycémie.

Les molécules avec ASI ont une forte affinité vers β1 diminuent l’effet bradycardisant,

réduisent le phénomène de bronchospasmes et le syndrome de Raynaud.

Ce syndrome provoque une acrocyanose (doigt bleu), des fourmillements (paresthésie étant le

mot médical)

4. Indications thérapeutiques :

-Hypertension : il y a deux types d’hypertension

la primaire : on ne connaît pas la cause (on dit aussi hypertension essentielle)

la secondaire : trouble métabolique, endocrinien tumeur corticosurrénale

-Angine de poitrine

-Tachycardie : Bisoprolol le plus utilisé car le plus sélectif

-Glaucome

5. Les effets indésirables :

risque d’hypotension orthostatique (manque d’O2) : se traduit par des vertiges

risque d’aggravation cardiaque : comme on diminue le rythme cardiaque, on peut révèler des

insuffisances cardiaques)

risque de développement d’un diabète (stimulation exagérée du pancréas)

risque d’asthénie

Syndrome de Raynaud

Troubles métaboliques avec augmentation des lipides sanguins

Troubles du rythme cardiaque

C) Les α-bloquant vasculaires: Aucun effet cardiaque.

1. Les hypertenseurs :

-La prazosine MINIPRESS® est le chef de file (page 67)

Il entraine la dilatation des troncs vasculaires

Administration par voie orale

Délai d’action : 30 minutes

Durée d’action : 3-4 heures

→ 2-3 prises/jour

Il existe une forme LP (1 prise par jour) ALPRESS LP®

Effet secondaires : risque d’hypotension orthostatique

-Urodipil EUPRESSYL® : substance mieux toléré que la prazosine avec une baisse du risque

orthostatique. Légères céphalées transitoires.

2. Les anti-ischémiques :

L’ischémie : obstruction plus ou moins importante des vaisseaux empêchant l’irrigation des

tissus. On utilise alors des vasodilatateurs pour améliorer l’irrigation.

-Ifenprodil VADILEX® traite claudication intermittente

-Buflomédil FONZYLANE® traite syndrome de Raynaud

Pathologie : La claudication intermittente : une obstruction des vaisseaux de la jambe (crampe

du mollet)

-Nicergoline SERMION® → sénescence

-Raubasine associé à la dihydroergocristine ISKEDYL® → sénescence

-Moxisylyte ICAVEX® en injection : Trouble de la sénescence (déficit de circulation au

niveau central lié à l’athérosclérose)

-Indoramine VIDORA® : effet α1 bloqueur + propriété anti-histaminique

→ utilisé dans le traitement de fond de la migraine

D) Les diurétiques :

La classification des diurétiques est basée sur le lieu d’action au niveau du néphron.

Augmente la diurèse par augmentation de l’élimination de sodium et d’eau.

1. Les diurétiques de l’anse :

Ils agissent au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henlé (zone 1 poly page70) où le

sodium, le potassium et le chlorure (1 Na+, 1 K

+ et 2Cl

-) sont réabsorbés (électrolytes toujours

associés à de l’eau). C’est le diurétique le plus puissant.

- Furosémide LASILIX®

Administration per os, délai d’action 30 à 60 minutes, durée d’action 6 à 8 heures

Il est éliminé au niveau rénal où il bloque la réabsorption des électrolytes conduisant à un

effet diurétique. Diurétique hypokaliémant.

- Bumétanide BURINEX®

- Pirétanide EURELIX LP®

Effets indésirables : effet hypocalcémiant Trouble cardiaque ( Ca++

indispensable à une bonne

conduction cardiaque)

Utilisation : réduction des oedèmes (rénaux, cérébraux, cardiaque)

Seul diurétique actif chez les insuffisants rénaux

2. Les diurétiques distaux :

Ils se caractérisent par une action modérée.

Seul 10% du sodium est réabsorbé au niveau du tube distal.

a. Thiazidiques et apparentés :

Ils agissent au niveau de la zone 2

-Hyrdochlorothiazide ESIDREX®

-Altizide + spironolactone ALDACTAZINE ®

-Methyclothiazide

3 substances apparentées :

-Indapamide FLUDEX®

-Ciclétanine TENSTATEN®

-Chlortalidone LOGROTON®

Ces substances possèdent une double action : diurétique faible et vasodilatateur

indiquées dans le traitement de l’hypertension artérielle

b. Anti-aldostérone :

Ces composés agissent au niveau de la zone 3 en bloquant les récepteurs de l’aldostérone

(HMC). Ils inhibent la réabsorption tubulaire du sodium et l’excrétion du potassium.

C’est donc un diurétique hyperkaliémant.

-Spironolactone ALDACTONE®

-Acide canrénoïque SOLUDACTONE® : prodrogue du canrénone

c. Les pseudo anti-aldostérones :

On ne connaît pas leurs mécanismes d’action mais ils ont les mêmes effets que l’aldostérone.

Ce sont des diurétiques modérés.

-Amiloride MODAMIDE®

-Triamtérène : il est toujours associé car il provoque des calculs rénaux.

3. Les associations de diurétiques

- En cas de problèmes de kaliémie.

→ Association d’hypo et hyperkaliémiant.

- Hypokaliémie :

• Causes : - Un prolongement d’un traitement aux glucocorticoïdes

- Déficit d’absorption (ex : abus de laxatifs)

• Symptômes :

- Fatigue et soif intense

- Trouble cardiaque (pouvant aboutir à un arrêt cardiaque)

- Hyperkaliémie :

• Causes : - insuffisance rénal avec traitement antidiurétique

• Symptômes : - Constipation

- Fatigue

- Trouble cardiaque (pouvant aboutir à un arrêt cardiaque)

- Aliments riche en potassium :

Fruits et légumes secs, chocolat, épinard, abricot, banane, jus de citron.

4. Les diurétiques osmotiques

Mannitol (MANNITOL INJECTABLE® 10, 20, 25 %)

- Inactif par voie orale → en perfusion

- Rapidement éliminé par le rein, non réabsorbé dans le néphron.

- Augment la pression osmotique dans le glomérule rénal, attire eau + électrolytes → effet

diurétique puissant

- Action rapide : 30 à 60 min

- Utilisé en milieu hospitalier pour œdème cérébraux

ou rénaux, glaucome, insuffisance cardiaque, diurèse forcée en cas d’intoxication.

5. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

CO2 + H2O AC HCO2H HCO2

- + H

+

L’anhydrase carbonique entraine une acidose urinaire et une alcalose sanguine (favorise

excrétion de H+ et absorption HCO2

-) → permet une réabsorption de sodium sous forme de

bicarbonate → effet antidiurétique.

Elle favorise la production d’humeur aqueuse (→ augmente la pression intraoculaire) et de

Liquide Céphalo-rachidien

Ses inhibiteurs ont les effets inverses → baisse de la production d’humeur aqueuse et de

Liquide Céphalo-rachidien.

- Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : les sulfamides

• Acétazolamide (DIAMOX®)

Indication : Mal de montagne (pression intracrânienne trop élevée), per os

Glaucome

• Dorzolamide (TRUSOPT®) et brinzolamides (AZOPT

®)

Indication : glaucome (action comparable à pilocarpine et β-bloquant, mais mieux toléré)

E) Les inhibiteurs calciques

Entrainent un relâchement des fibres musculaires et une baisse de l’influx nerveux

1) à effet vasculaire

- Classe des 1,4-Dihydropyridines

Nifédipine (ADALATE), amlodipine (AMLOR), lercanidipine (LERCAN ,

ZANIDIP)

- Vasodilatateurs puissants, effet immédiat (≠ β-bloquant), utilisés seul ou en association avec

un diurétique ou un β-bloquant.

- Rapidement métabolisées (→ on les trouve sous forme LP)

- Indication : insuffisance cardiaque, angine de poitrine

- Effets secondaire : œdèmes au niveau des membres inferieurs liés à la vasodilatation (ces

œdèmes sont insensibles aux diurétiques car pas dus à une rétention), risque d’hypotension

orthostatique.

2) à effet cardiaque

- Tropisme coronarien, différences de structure

Diltiazem (TILDIEM) :

- Vasodilatateur des coronaires, anti-arythmique, inotrope négatif

- Indication : Angine de poitrine, en cas d’infarctus du myocarde

- Effet secondaire : risque d’œdème des membres inferieurs.

Vérapamil (ISOPTINE) :

- Moins sélectif.

- Indication : tachycardie, angor

- peut être associé à IEC

Bépridil (UNICORDIUM)

- Indication : angine de poitrine réfractaire aux dérivés trinitrés.

3) à effet cérébral

Nimodipine (NIMOTOP) :

- Classe de 1,4-Dihydropyridines

- Indication : spasmes cérébraux après AVC, rupture d’anévrisme ou embolie

(préventif et curatif)

D. Les anti-angiotensines

1) Le système rénine angiotensine

(voir poly p72)

2) Les inhibiteur de l’Enzyme de conversion

- l’Enzyme de conversion favorise la production angiotensine II (vasoconstricteur) et dégrade

la Bradykinine (vasodilatateur)

- Les inhibiteurs de l’EC vont donc avoir un effet vasorelaxant.

- Structure avec un noyau pyrole et une grande variété de chaines substituées à l’azote.

Captopril (LOPRIL, CAPTOLONE)

- Indication : hypertension, insuffisance cardiaque, angor

- Il attendre 6 à 8 semaines de traitement pour obtenir une efficacité maximale.

- Demi-vie assez longe

- Traitement en association avec un diurétique hypokaliémiant.

- Effet secondaire : toux sèche irritative d’origine inconnue chez la femme

nécessitant l’arrêt du traitement, flush faciaux (rougeurs faciales dues à la

vasodilatation), effet hyperkaliémiant, allergie, chute de tension.

3) Les antagonistes de l’angiotensine II : les sartans

- Bloque les récepteurs de l’AII

- Vasodilatateur, même effet que les IEC. Solution de rechange quand toux sèches.

Les sartans

- Les sartans possèdent un noyau tétrazol substitué par un noyau biphenyl.

-chef de fil : Losartan (COZAAR).

- Indication : Hypertension artérielle.

-Action en 1H ; demi-vie de 6 à 20.

- Effet secondaire : chute de tension sévère, rétention de potassium (parfois en

association avec un diurétique : l’Hydrochlorothiazide ; ne pas associer à un

diurétique hyperkaliemeiant).

- Pas de toux sèche, ni de flush facial.

G) Les antihypertenseurs centraux

- Pas utilisés en première intention ; utilisés si échec des autre antihypertenseurs

- cf composé adrénergique

H) Les vasodilatateurs

Agissent directement sur les fibres musculaires lisses.

1) Les phtalazines

Utilisées dans les HTA dans les années 50-60. Effet indésirable : Tachycardie.

Hydralazine :

- Plus utilisé il car entraine une tachycardie trop importante.

Dihydralazine :(NEPRESSOL)

- Utilisé pour le traitement de pré-éclampsie (HTA, hyperuricémie, œdème, prise de poids,

effets visuels) également appelé toxémie gravidique (éclampsie : crise compulsive en fin de

grossesse due à un œdème cérébral)

- Principalement observé à la première grossesse.

- Symptômes : ↑ urée, ↑ pression, œdème (parfois cérébraux) → prise de poids.

2) Les activateurs des canaux potassiques

Minoxidil LONOTEN® est une substance qui inhibe l’entrée de calcium. C’est un

vasodilatateur puissant indiqué dans les hypertension artérielle sévère, utilisé en dernière

intention car il possède 2 effets secondaires majeurs : provoque une tachycardie et une

rétention sodée. C’est pourquoi on l’associe toujours avec des β-bloquants et des diurétiques.

ALOPEXY®, ALOSTIL®, REGAINE® sont des spécialités indiquées dans l’alopécie, ils

favorisent la repousse des cheveux par application locale : 2 applications/jour.

3) Le nitroprussiate de sodium

NITRIATE®. C’est un composé minéral. Il est utilisé par voie injectable pour traiter

l’hypertension sévère, il a ne action rapide et une action courte. Il a un effet dilatateur par

libération de NO. Il peut être utilisé en perfusion pour maintenir la dilatation. Un effet

secondaire est une tachycardie. Utilisé en milieu hospitalier contre la crise hypertensive.

III. Médicaments de l’impuissance

Ils sont destinés à traiter les troubles de l’érection, ceux-ci augmentent avec l’âge, dès 40 ans

1/3 des hommes sont touchés et ce phénomène est accentué à la cinquantaine.

Elle a plusieurs origines : - psychogène (médicaments sont très actifs pour cette origine)

- trouble endocrinien (diabète…)

- hypertension artérielle

- alcool / tabac

A. Le sildénafil et ses analogues

Le VIAGRA® est apparu en 98 en France (labo PFIZER), très vite concurrencé par le

vardénafil LEVITRA® en 2003 (BAYER) puis le tadalafil CIALIS® fin 2003 (LILLY).

Ce sont des antagonistes de phosphodiestérases dans le tissu érectile. Cela provoque une

dilatation des corps caverneux et son irrigation.

Pour le VIAGRA® et LEVITRA®, ils ont un délai d’ation de 60 minutes et une durée

d’action de 4h (stimulation psychologique), alors qu’elle de 24 h pour le CIALIS®.

Vardénafil et tadalafil ont une posologie 10x moindre

Ces substances sont à prendre 1h avant l’acte sexuel, en dehors des repas.

L’effet thérapeutique : 80% de bons résultats surtout quand c’est d’origine psychogène.

Les effets secondaires sont : - maux de tête (12% des cas)

- troubles visuels au niveau des couleurs et un éblouissement

(3%)

- douleurs articulaires / musculaires (2%)

- troubles allergiques (2%)

- troubles digestifs (10%)

Attention : pas d’association avec des coronaro dilatateurs, anti-angoreux : chue tensionnelle

grave. Nécessite un bilan cardiaque avant prescription.

B. Autres composés

Apomorphine UPRIMA : agoniste dopaminergique (normalement utilisé dans le traitement de

Parkinson par voie injectable). Il est ici utilisé en comprimé sublingual. Il a une action plus

rapide : 20 min ; mais une durée de 2h. Il provoque des nausées.

Yohimbine YOHIMBINE®, YOCORAL® : c’est un alcaloïde naturel. Antagoniste

spécifique des récepteurs α2 pré-synaptiques : augmentation de la tension artérielle, il est

normalement utilisé pour l’hypotension. Ici il est utilisé en traitement continu, il provoque la

dilatation des corps caverneux. Effet secondaire : augmentation de la tension artérielle.

En cas de surdosage : priapisme = érection continue douloureuse.

(vient du Dieu grec Pria, dieu de la fécondité)

Alprostadil EDEX®, CAVERJECT®, MUSE® : ce sont des prostaglandines PGE. Les 3

spécialités sont à injecter au niveau du pénis avec un délai d’action de 10 minutes et une durée

d’action d’1h.

Les effets secondaires sont une douleur au niveau du point d’injection et des céphalées.

IV. Les antiarythmiques check

V. Les tonicardiaques

Ce sont des composés qui augmentent la force de contraction cardiaque : effet inotrope positif

et augmentation du rythme cardiaque très souvent mais qui n’est pas un effet positif.

A. Les sympathomimétiques

Ce sont l’adrénaline ANAHELP®, ANAPEN® et la noradrénaline NORADRENALINE®

avec un effet non spécifique, utilisé en cas de choc anaphylactique (kit en cas d’urgence).

Isoprénaline ISUPREL®, il est spécifique des récepteurs β1. Son effet secondaire est

l’augmentation du rythme cardiaque.

La dopamine DOPAMINE® n’a pas d’effet vasculaire, elle a un effet inotrope positif sans

avoir d’effet sur le rythme cardiaque tout comme la dobutamine DOBUTAMINE® et la

dopexamine DOPACARD® (en urgence).

B. Les inhibiteurs des phosphodiestérases

Ce sont des inhibiteurs des PDE spécifiques au cœur et au système vasculaire. Ils renforcent

la contraction cardiaque sans augmenter le rythme. Ils ont aussi un effet vasodilatateur.

Ils sont utilisés an cas d’urgence dans l’insuffisance cardiaque grave.

Amrinone a été retiré du marché car a causé des hépatites.

Des dérivés sont milrinone COROTROPE® et Enoximone PERFANE®. Ils sont utilisés

principalement par voie injectable ou par pompe à débit constant. Le principal inconvénient

est qu’ils sont actifs en urgence mais perdent leur activité en utilisation chronique.

Ils sont par contre très mal tolérés sur le plan général : vomissement, toxicité hépatique…

Efficace à court terme. Pas d’efficacité à long terme.

C. Les digitaliques

La digoxine DIGOXINE NATIVELLE®, HEMIGOXINE NATIVELLE® est extraite de la

Digitale laineuse, c’est une molécule complexe avec un noyau stéroïde et une particularité car

elle a une jonction cis et appartient donc à la série dite normale. Il y présence d’une lactone.

Le noyau stéroïde est rattaché à 3 molécules de sucres.

Cette substance est utilisée par voie orale (peut être utilisée en injection), elle a une

biodisponibilité de 70% et une élimination lente de 3 à 6 jours dans les urines. Il y a donc un

risque d’accumulation.

Elle a un effet inotrope positif, chronotrope négatif et une augmentation du seuil

d’excitation cardiaque : dromotrope négatif.

Elle a une marge thérapeutique étroite donc un risque de surdosage. Il faut faire

régulièrement un dosage sanguin du taux plasmatique de la substance.

Si surdosage l’effet chronotrope négatif peut être trop important et entraîner un arrêt

cardiaque. Les signes d’une intoxication sont des nausées et une anorexie.

Ces effets sont majorés en cas d’hypokaliémie et d’hypomagnésie, ils sont donc associés à des

diurétiques et des inhibiteurs calciques.

En cas d’intoxication par la plante : antidote : DIGIDOT®

La digitoxine + héparine DITAVENE® est extraite de la Digitale pourpre. Elle est très

peu différente de la précédente, juste un OH en moins. Elle est actuellement commercialisée

avec de l’héparine dans le traitement de la couperose (en dermatologie).

VI. Les médicaments de l’hémostase

A. Les temps de coagulation

L’hémostase est synonyme de coagulation, elle peut être inhibée ou activée. La coagulation se

fait en 3 étapes :

1. Le temps pariétal

Les plaquettes sanguines s’agglutinent au contact de la paroi vasculaire lésée.

2. La coagulation proprement dite

C’est une succession de réactions régulée par 13 facteurs (Cf tableau). Cette chaîne de

réactions aboutie à de la fibrine insoluble et forme un caillot pour arrêter l’hémorragie. La

fibrine insoluble emprisonne des éléments figurés du sang. La fibrine provient du fibrinogène

activé par la thrombine.

La voie intrinsèque comprend des éléments sanguins, la voie extrinsèque comprend des

facteurs provenant des tissus.

Il existe des facteurs anti-coagulants comme l’antithrombine, la protéine S ou la protéine C.

Toutes ces réactions ont besoin de calcium apporté par transport grâce à la vitamine K.

3. La fibrinolyse

Quand la paroi vasculaire est réparée, il y a dissolution du caillot sanguin grâce à des enzymes

notamment la plasmine dont le précurseur est le plasminogène.

B. Les antiagrégants plaquettaires

Ce sont des substances destinées à ralentir ou inhiber l’agrégation plaquettaire. Il y a plusieurs

groupes de substances :

- L’aspirine ASPIRINE PROTECT®, ASPIRINE UPSA®, CARDIOSOLUPSAN®,

KARDEGIC. Elle augmente le temps de coagulation ou temps de saignement (mesuré par une

petite incision à laquelle on applique un papier buvard et on regarde le temps au bout duquel il

n’y a plus de sang qui coule, ce temps est d’environ 12 minutes avec l’aspirine c'est-à-dire 3

fois plus important que normalement.). Cet effet dure plusieurs jours après une prise

d’aspirine. Ces médicaments à visée anti-agrégante ont une posologie plus faible que pour un

effet antalgique.

Ils sont indiqués dans la prévention de risques thrombovasculaires, en cas d’antécédents

d’accident vasculaires cérébraux, lorsqu’il y a un risque d’aggravation de thrombose.

Ils sont à prendre au milieu du repas à cause de l’acidité gastrique qu’ils engendrent.

- Le flurbiprofène CEBUTID® est moins utilisé que l’aspirine, c’est une molécule antalgique

à la base mais dont on réduit également la posologie pour la visée anti-agrégante (50mg). Elle

n’est utilisée que lorsque l’aspirine est contre-indiquée.

- Le ticlopidine TICLID® est un puissant anti-agrégant indiqué pour les personnes

thrombotiques.

Les effets secondaires sont un risque hématologique comme l’anémie, l’agranulocytose ou les

trhrombopénies. Il y a également un risque hépatique.

- Le clopidogrel PLAVIX® est beaucoup mieux toléré et a les mêmes indications.

- Le dipyridamol PERSANTINE® est une molécule contestée car elle a montrée des effets in

vitro mais n’augmente pas le temps de saignement, elle n’a pas non plus d’efficacité dans les

risques de mortalité des gens thrombotiques mais a un effet vasodilatateur.

On l’associe donc à l’aspirine dans la spécialité ASASANTINE LP®.

- Antagonistes de GP IIb/IIIa

quand ces récepteurs sont activés, ceci active l’agrégation, il faut donc inhiber ces récepteurs.

Ils sont uniquement utilisés en hôpital par voie injectable.

L’abciximab REOPRO® est une fraction d’anticorps qui a un effet antagoniste, il est

utilisé en chirurgie coronarienne pour prévenir les complications.

L’eptifibatide INTEGRILIN® est un heptapeptides cyclique utilisé en IV pour les

accidents coronariens de type thromboembolique.

Le tirofiban AGRASTAT® c’est une molécule organique, elle est utilisée par IV en

urgence pour les problèmes coronariens.

Les effets indésirables de ces médicaments sont des risques d’hémorragie.*

C. Les facteurs de coagulation

Ils participent à la chaîne réactionnelle de la coagulation du sang (cf tableau p.81).

Facteurs pro-coagulants : pour traiter l’hémophilie avec des médicaments de 2

origines :

i. Plasmatique (P)(à partir de plasma humain) mais peut véhiculer des

virus donc on l’expose préalablement à la chaleur .

ii. Par synthèse recombinante : génie génétique (R)

Facteurs anticoagulants

Facteurs coagulants : pour traiter les hémorragies

D. Les anticoagulants

Ils fluidifient le sang artériel ou veineux.

1. les antivitamines K

Ce sont des substances qui s’opposent à la régénération de la vitamine K. Cette vitamine K

passe de la forme hydrogénée à oxydée puis est régénérée par des facteurs.

L’origine de la découverte des antivitamines K est due à des observations en 1920, dans les

grandes plaines américaines, de troupeaux de bovins dont certaines bêtes mourraient à cause

d’hémorragies. Ces animaux avaient consommés une variété de trêfle : le mélilot

préalablement fermenté. Ils ont alors découvert un composé de décomposition de la

coumarine. Par fermentation, elle se dimérise en dicoumarone.

O O OO

OH OH

Ferm.

Elle a été isolée en 1939. C’est le point de départ des composés pour obtenir un composé

AVK. Au départ, cette molécule a été utilisée comme raticide et la 1ère

substance est la

warfarine = mort aux rats. Elle a été développée sur l’humain car une personne en avait ingéré

une grande quantité et ceci avait été sans effets graves. Sur le plan thérapeutique il y a deux

séries chimiques différentes :

a. Les coumarines

Warfarine COUMADINE® et acénocoumarol SINTROM®, MINI-SINTROM®.

b. Les indanediones

Fluindione, PREVISCAN®

Ce sont des substances actives par voie orale, elles sont caractérisées par une forte

liaison aux protéines plasmatiques (90%), l’effet est retardé et elles ne sont donc pas utilisées

en urgence mais en traitement chronique chez les personnes à risques thromboembolique,

chez les personnes ayant des artérites des membres inférieurs ou qui ont des prothèses

cardiaques ou vasculaires (tuyau en plastique à la place d’une artère, ou valvule).

Les effets secondaires sont des risques d’hémorragie car la posologie est difficile à

déterminer, les personnes présentent des sensibilités différentes. Les signes d’un surdosage

sont des gingivo-hémorragies, des épistaxis, des hématomes spontanés, des hématurie, des

ménorragies.

Le contrôle de la posologie se fait grâce à la mesure du temps de Quick pour vérifier

l’efficacité du traitement. Il est normalement de 15 secondes et sous traitement AVK il doit

être 2 à 3 fois supérieur, à partir de 5 fois supérieur il y a des risques hémorragiques.

Attention : interaction médicamenteuse provoque un effet de surdosage (déplace la forme liée

aux protéines plasmatiques)

2. Les antithrombines

Ce sont des substances qui s’opposent à la thrombine.

a. Les hirudines

Ce sont des inhibiteurs directs de la thrombine, ils se fixent de façon équimoléculaire à la

thrombine. Ce sont des polypeptides.

Le chef de file est l’hirudine (65aa), extrait de la salive de sangsue, elle n’est pas

commercialisée mais 3 de ses dérivés le sont.

La bivalirudine ANGIOX® est utilisée en chirurgie coronarienne.

La lépirudine est semblable à l’hirudine sauf 2 acides aminés différents. Elle est utilisée dans

les maladies thromboemboliques, pour les personnes qui ont un déficit naturel en

antithrombine III, en protéine C ou en protéine S. Ces personnes font des thromboses à

répétition.

La désirudine ou disulfatohirudine REVASC®, c’est l’hirudine avec un groupe sulfate en

moins, il est indiqué pour traiter les thromboses veineuses dont les phlébites : inflammation au

niveau d’une veine de la jambe.

Les effets secondaires sont des risques hémorragiques.

b. Les héparines

Le mécanisme d’action est différent. La substance accélère l’action de l’antithrombine III qui

inhibe la thrombine et le facteur de stuart.

α. Les héparines standard

C’est de l’héparine non fractionnée, c’est un polysaccharide composé d’acides

glucuroniques s’enchaînant avec des glucosamines. On a également des groupes sulfates.

Dans l’organisme, l’héparine est localisée au niveau des poumons et des intestins. L’héparine

commercialisée est obtenue par extraction des muqueuses intestinales de bœuf et de porc.

Il existe les héparines sodiques HEPARINE CHOAY®, solubles dans l’eau, administrée en

IV, qui a une action immédiate et une durée d’action de 2 à 4 h (courte).

Il existe aussi les héparines calciques CALCIPARINE S.C®, administrées en sous-cutané,

dont le délai d’action est retardé à 1h mais la durée d’action est de 4 h.

Ce sont des médicaments d’urgence pour traiter les risques thrombo-embolique.

β. Les héparines de bas poids moléculaire HBPM

Posologie plus facile à maitriser. Moins d’effets indésirables, moins de risques de

thrombopénies.

L’héparine a un poids moléculaire de 30000, celles-ci sont d’environ 5000. Elles sont utilisées

par voie injectable en SC, dans la prévention de risques thrombo-emboliques, la posologie est

plus facile à déterminer et les effets indésirables sont moindres que pour l’héparine standard.

Daltéparine sodique FRAGMINE® ; nadroparine calcique FRAXIPARINE®, FRAXODI® ;

enoxaparine LOVENOX® ; tinzaparine sodique INNOHEP® ; fondaparinux ARIXTRA®

(c’est un pentasaccharide). Leur demi-vie est de 6 à 20 h. Durée d’action 12-24h.

γ. Les héparinoïdes

Danaparoïde ORGARAN® est extrait de l’intestin de bœuf, il a des proprités semblables à

celles de l’héparine standard, sa durée d’action est de 25 h, elle administrée par voie injectable

IV et présente moins d’effets indésirables que l’héparine standard.

Les effets indésirables sont tout de même un risque d’hémorragie pour tous ces

composés. Ils sont indiqués pour traiter les risques thrombo-emboliques et principalement

pour les phlébites (un caillot se forme dans une veine superficielle de la jambe : la veine

devient rouge, dure et douloureuse). Une phlébite provient d’une stase veineuse (alitement

prolongé, insuffisance cardiaque d’où un œdème, varices…). En prévention on injecte des

HBPM en sous-cutané et en milieu hospitalier on refait marcher les patients le plus tôt

possible.

Le risque d’aggravation est une généralisation de la phlébite et un risque d’embolie.

Les principaux effets indésirables sont : thrombopénie (chute des plaquettes) soit de type I et

qui apparaît de façon rapide (2/3j) suite au traitement et disparaît après plusieurs jours, dans

ce cas il n’y a pas de conséquences, ou alors de type II et qui apparaît de façon tardive (10j)

suite au traitement, due à une réaction Ag-Ac, dans ce cas il est nécessaire d’arrêter le

traitement, d’où la nécessité d’un contrôle sanguin régulier.Les anticorps peuvent provoquer

une thrombose grave.

En cas de surdosage on administre un antagoniste qui est la protamine PROTAMINE

FOURNIER®, c’est un polypeptide polycationique qui va former un sel avec l’héparine qui

est polyanionique. Elle a une activité assez importante avec l’héparine standard mais

beaucoup moins avec les HBPM.

E. LES FIBRIOLYTIQUE ou THROMBOTIQUES.

Dissoudre les caillots de sang déjà formés.

3è phase : dissolution du caillot par activation plasminogène.

Substance qui permet de transformer plasminogène en plasmine.

Altéplase Actilyse®

Rétéplase Rapilysin®

Streptokinase Streptase®

Tenectééplase Métalyse®

Urokinase Actosolv®, Urokinase®

Ces molécules se trouvent sous forme injectable pour la voie générale ou directement dans les

vaisseaux thrombosés pour obtenir la lyse du caillot très rapidement.

L’efficacité thérapeutique est lié à la durée d’action : il faut intervenir vite !!

infarctus du myocarde, angine de poitrine, AVC.

Inconvénients : risques hémorragiques liés à la destruction du caillot.

F. LES ANTIFIBRINOLYTIQUES ou HEMOSTATIQUES.

Ils facilitent la coagulation pour éviter les hémorragies.

1) Les hémostatiques généraux.

Aprotinine Trasylol

Protamine (sulfate) Protamine Fournier : en cas de sous dosage en héparine.

Vitamine K Vit K Roche : en cas de surdosage anti vit K

Facteurs de coagulation : pour éviter hémorragies.

Acide tranéxamique Exacyl, Spotof

Etamsylate Dicynone : polyphénol facilitant l’aggrégation plaquettaire.

Ces deux substances sont utilisées pour le traitement préventif des hémorragies mineures.

2) Hémostatiques locaux.

Déposés directement sur les plaies pour arrêter le saignement : facilite la coagulation.

Compresses imprégnées de collagène Pangen

Compresse de Cellulose Surgicel, utilisée de façon interne pour diminuer les cellules

mortes.

Ces pansements se résorbent eux même en 15 jours.

Colles biologiques poudre mélangée à solvant : contient des fibrinogènes → placé sur la

plaie, externe ou interne (ulcère stomacal)

De façon externe ou avec un coloscope, application sur les ulcères

Beriplast, Tissucol Kit

Hemocoagulase Reptilase : ampoule injectable en IV ou directement sur la plaie. (plus

commercialisé)

Alginate de Calcium Coalgan, Algosterr : coton homéostatique, pour le traitement du

saignement du nez.

Eau Oxygénée 10 Volumes Posoxygèné, à verser sur la plaie.

VII. Les médicaments de l’hémostase Check (contents hein ;-)