Monodie, bourdon, polyphonie Musique au Moyen Age chapitre III Musique au Moyen Age chapitre III.
CHAPITRE III.
description
Transcript of CHAPITRE III.
CHAPITRE III.
Autres ostéopathies
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Schlingmann KP et al. N Engl J Med 2011;365:410-21, modifié
CYP24A1 code pour la 25-hydroxyvitamine D 24-hydroxylase et pour la 1,25(OH)2D 24-hydroxylase
CYP27B1 code pour la 25-hydroxyvitamine D 1-hydroxylase
Vitamine D3 25(OH) D3 Active
1,25(OH)2D3
Kétoconazole
CYP24A1
Acide
calcitroïque
+
+
-
-
- -
(CYP2R1)
(CYP27A1)
25 hydroxylase 1 hydroxylase 24 hydroxylase
VDR
Effets biologiques
de la vitamine D3
sCa2+
Peau
Alimentation
24 hydroxylase
CYP24A1
CYP27B1
PTH
24,25(OH)2D3
Voie d’activation et de dégradation de la vitamine D
Autres ostéopathies 52
La Lettre du Rhumatologue
Une cause nouvelle d’hypercalcémie due à des mutations du gène CYP24A1
Hommes caucasien de 44 ans souffrant de coliques néphrétiques avec lithiases rénales d’oxalate de calcium
– Hypercalcémie intermittente, ↘ PTH, ↗ 1,25(OH)2vitamine D ; 24,25(OH)2D indétectable
– DMO : Z-score -3,1 au rachis lombaire ; -1,8 à la hanche Enquête étiologique exhaustive négative Anomalies similaires parmi certains membres de sa famille Enquête génétique par séquençage de l’ADN
– CYP27B1 : normal
– CYP24A1 : 2 mutations à la jonction intron-exon de l’épissage (IVS 5+1 G<A/IVS 6-2 A>G) Traitement par kétoconazole (inhibiteur de la 1 hydroxylase) amélioration des paramètres
Valeur basale 1 mois de traitement 2 mois de traitement
Calcémie (mg/l) 104 95 101
PTH (pg/ml) [15-65] 8,1 27 18
1,25 (OH)2 vit. D (pg/ml) [< 62]
123 40 71
Calciurie (mg/24heures) 310 139 160
Ces données suggèrent que, chez l’homme, la 25 (OH) vitamine D/1,25 (OH)2 vitamine D-24 hydroxylase régule les concentrations de 1,25 (OH)2 vitamine D. Des anomalies du gène CYP24A1 codant pour cette enzyme peuvent résulter en un phénotype clinique important
ASBMR 2011 - D’après Tebben R et al., États-Unis, abstr. 1079, actualisé
Autres ostéopathies 53
La Lettre du Rhumatologue
La voie de signalisation NOTCH
Cascade de signalisation essentielle au développement de la plupart des organismes multicellulaires
Chez l’homme, 4 récepteurs NOTCH (NOTCH1-4) et au moins 5 ligands de NOTCH (JAG1 [jagged], JAG2, DLL1 [delta-like], DLL3 et DLL4)
Le ligand se lie au récepteur NOTCH induisant un clivage du récepteur
La partie intracellulaire va dans le noyau réguler l’expression de nombreux gènes en association avec d’autres cofacteurs transcriptionnels
ASBMR 2011 - D’après Le Caignec C et al., Medicine Sciences;2011:27(6-7)
Autres ostéopathies 54
La Lettre du Rhumatologue
Mutation de NOTCH2 et maladie de Hajdu-Cheney
6 cas sporadiques + 5 cas issus de 2 familles Confirme que la mutation hétérozygote de l’exon 34 de NOTCH2 est responsable de la
maladie de Hajdu-Cheney (mutation activatrice) Biopsie osseuse (1 enfant et 2 adultes) : porosité corticale, volume trabéculaire, ↗ ↘
connectivité, accumulation de ↘ woven bone
ASBMR 2011 - D’après Whyte MP et al., États-Unis, abstr. 1080, actualisé
SOST ↘
VEGF ↘
Dkk1 ↘
TGF- ↘
PGE2 ↗
MMP8 ↗
RANKL N
OPG NFemme de 46 ans – acro-ostéolyse des phalanges distales
Profil des biomarqueurs sériques
Autres ostéopathies 55
La Lettre du Rhumatologue
Autophagie
Processus physiologique de dégradation lysosomale des protéines et organelles
3 types – macro-autophagie (autophagie)– micro-autophagie– autophagie médiée par les protéines chaperonnes
Autophagie sélective : agrégophagie, mitophagie, réticulophagie…
Désordres – hypo-autophagie (MICI, dystrophie musculaire)– hyperautophagie– autophagie déficiente (maladie d’Alzheimer,
de Parkinson)
Marqueur d’autophagie : ↗ LC3 II/I Le flux autophagiqueD’après Sarkar S
mTor, Beclin 1, FoxO3
Séquestration et cargo-loading
Dégradation
LC3
Signal
Phagophore
3-MA Formation
Baf Fusion
Autophagosome
Lysosome
Autophagolysosome
Induction
ASBMR 2011
Autres ostéopathies 56
La Lettre du Rhumatologue
Étude de l’impact des protéines des nucléocapsides du virus de la rougeole (MVNP) sur l’autophagie dans les ostéoclastes générés in vitro à partir des monocytes de la moelle osseuse de souris communes et de souris transgéniques (TRAP-MVNP, gène MVNP dans la lignée ostéoclastique) après traitement par RANKL et M-CSF
À J3, les ostéoclastes des souris TRAP-MVNP ont un ratio LC3-II/I élevé et des taux de p62 plus bas
Les fibroblastes NIH3T3 transfectés par MVNP (NIH3T3-MVNP) ont un taux LC3-II/I plus élevé que les NIH3T3 témoins, sont riches en autophagosomes et ont un taux élevé de FoxO1 cytosolique
FoxO1 cytosolique est essentiel à l’autophagie MVNP séquestre FoxO1 dans le cytosol en l’empêchant
de transloquer vers le noyau
Maladie de Paget : environnementale ou génétique ? (1)
ASBMR 2011 - D’ après Wang FM et al., États-Unis, abstr. FR0163, actualisé
Souris témoin TRAP-MVNP
J0 J1 J3 J4 J0 J1 J3 J4
LC3B-II
-actine
Souris témoin TRAP-MVNP
Ces résultats suggèrent que les MVNP pourraient générer des ostéoclastes pagétiques anormaux, séquestrer le FoxO1 cytosolique et induire ainsi l’autophagie dans la maladie de Paget
Autres ostéopathies 57
La Lettre du Rhumatologue
Déterminer la nature des inclusions intranucléaires des ostéoclastes de la maladie de Paget
Modèle murin de Paget avec mutation P392L du SQSTM (souris P394L) ostéoclastes larges avec nombreuses inclusions intranucléaires
PCR : significative des gènes ↗ SQSTM1, LC3, ATG5 dans les précurseurs ostéoclastiques des souris P394L (comparativement aux souris sauvages)
Western blot : LC3-II dans les ostéoclastes des ↗
P394L dérégulation du flux autophagique
Les inclusions nucléaires chez l’homme pourraient être des agrégats anormaux de protéines liés à une dérégulation de l’autophagie plus que des particules virales
ASBMR 2011 - D’après Daroszewska A et al., Royaume-Uni, abstr. 1082, actualisé ; Human Molecular genetics 2011
Véhicule RANKL0
2
4
6
8
Nom
bre
de
cop
ies
x10
-7
SQSTM1
RANKL0
2
4
6
8
Nom
bre
de
cop
ies
x10
-6
LC3
Souris
sauvages
P394L+/-0
100
200
300
400
LC
3-I
I
P394L+/+Véhicule RANKL0
1
2
3
4
Nom
bre
de
cop
ies
x10
-6
ATG5
Souris P394L+/+Souris sauvages
Véhicule
* **
** *
***
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001
Autres ostéopathies 58
Maladie de Paget : environnementale ou génétique ? (2)
A B
C D
La Lettre du Rhumatologue
ERR stimule la croissance de la tumeur primitive en augmentant l’angiogenèse (VEGF), mais diminue les métastases osseuses en agissant directement sur les ostéoclastes (ostéoprotégérine)
ASBMR 2011 - D’après Fradet A et al., France, abstr. 1234, actualisé ;Fradet A et al., Cancer Research 2011
ERR: rôle opposé sur la tumeur primitive et sur la métastase osseuse du cancer du sein
Modèle de tumeur primitive Modèle de métastases osseuses
• ERR est produit par les cellules tumorales
CT = témoinWT-1 = surexpression de ERRAF2 = blocage de ERR
CT WT-1 AF2
0
20
40
60
80
Sur
face
Ocs
/su
rfac
e os
seus
e (%
)
CT0
WT-1 AF2
1
2
3
4
Exp
ress
ion
rela
tive
d’O
PG
(X
)
CT0
WT-1 AF2
1
2
3
4
Exp
ress
ion
rela
tive
de V
EG
F (
X)
Autres ostéopathies 59
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Elefteriou F et al., États-Unis, abstr. FR0132, actualisé
Le stress augmente le risque de métastases osseuses mammairespar l’action du système nerveux sympathique sur les ostéoblastes
PBS PBS
PBS ISO
J0 J28Injection intracardiaque
MDA-MB-231
L’isoprotérénol (ISO) est un 2-agoniste qui permet de reproduire de façon ciblée le stress induit dans l’expérience initiale de contention (2 h/j)
PBS ISOPBS ISO
Ta
ille
tu
mo
rale
ve
rsu
s té
moi
n
Taille tumorale
Nombre de localisations
PBS ISO PBS ISO PBS ISO PBS ISO0
0,5
1
1,5
2
0
50
100
150
200
0
0,5
1
1,5
2
0
50
100
150
200
250
Tu
me
ur
vers
us
tém
oin
Lé
sio
n v
ers
us
tém
oin
Sur
face
ve
rsu
s té
moi
n
n.s.n.s.*. *.
Surface de la lésion
Nombre de lésions
Autres ostéopathies 60