UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte Date : 20/04/2016 Plage horaire : 10h45-12h45Promo : 2015/2016 Enseignant : Dr POUBEAU

Ronéistes : Arnaudleplusbeau GUBEREKChloé VILLARET

Les Antiviraux

I. Généralités 1. Introduction 2. La chimiothérapie antivirale

A. Développement des antivirauxB. Cible des antivirauxC. Limite de la chimiothérapie antivirale

II. Les anti-herpétiques 1. Les infections à HSV 2. Les infections à VZV

A. L’AciclovirB. Le ValaciclovirC. Le Famciclovir

3. Les infections à CMV A. Le GanciclovirB. Le ValganciclovirC. Le FoscarnetD. Le Cidofovir

III. La grippe 1.Les inhibiteurs de la protéine M2 2.Les inhibiteurs de la neuraminidase

IV. Les hépatites virales   : traitements du VHC 1.Les interférons 2.La Ribavirine 3.Le Télaprévir 4.Le Bocéprivir 5.Nouveaux traitements

V. Les hépatites virales   : traitements du VHB 1. La Lamivudine 2. L’Adéfovir 3. Telvibudine 4. L’Entécavir 5. Le Ténofovir

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Ce qui apparaît en gris dans la ronéo n’a pas été cité par le professeur, cependant ce sont des informations présentes sur le pdf du cours…

I. Généralités

1. Introduction

La plupart des infections virales guérissent spontanément : on n’a pas toujours besoin de traitement. Au cours de la plupart des infections virales, les signes cliniques apparaissent après que le virus se soit multiplié dans les cellules et que les lésions se soient constituées (diagnostic tardif).Ce qu’il faut savoir pour les antiviraux, c’est qu’on a peu de molécules : la thérapeutique antivirale progresse avec lenteur, cependant le nombre de médicaments antiviraux a fortement progressé au cours des dernières années, principalement en réponse au développement du SIDA.

Le développement lent et difficile de la chimiothérapie antivirale est du à 3 propriétés intrinsèques des virus :

- Leur parasitisme intracellulaire strict (il n’est pas toujours facile de trouver des molécules qui rentrent facilement dans les cellules)

- Leur incapacité à s’auto-répliquer- Leur diversité (virus à ADN, à ARN)

2. La chimiothérapie antivirale

La chimiothérapie va se heurter à 3 obstacles:- L’interférence avec le métabolisme cellulaire normal (risque de cytotoxicité de certaines molécules) - La variabilité génétique des virus (surtout les virus à ARN)- Son incapacité à éradiquer l’infection virale latente (ex du zona et de la varicelle)

Les antiviraux ont une action virostatique et non virucide ! (ex du VIH : on ne tue pas le virus, on tente de contrôler sa multiplication). On a développé pas mal de vaccins contre les virus (on a assisté à une diminution des maladies virales), donc on a eu moins de recherche sur les antiviraux.

A. Développement de la chimiothérapie antivirale

La chimiothérapie antivirale a été grandement facilitée par l’avènement des techniques de biologie moléculaire, en particulier la compréhension des cycles de multiplication virale. Ce qui fait qu’on connaît mieux les enzymes virales et qu’on a des cibles spécifiques. Mais surtout, on a des techniques de diagnostic rapide (notamment PCR) qui ont été élaborées et qui permettent la prescription précoce d’une thérapeutique antivirale adéquate favorisant ainsi son efficacité.

Avant on n’avait que la sérologie, il fallait attendre en général 3 semaines avant d’avoir une idée du stade de développement de la maladie donc on instaurait les traitements un peu à l’aveugle en espérant que ça marche. Aujourd’hui des techniques permettent de mesurer la charge virale et donc de savoir beaucoup plus rapidement si un traitement est efficace ou non.

Voici une liste des maladies pour lesquelles on dispose ou non de traitements antiviraux :

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Mais on n’a pas de traitement pour la plupart des maladies infections virales (Ebola : pas de traitement). Dans ce cas, on a un traitement symptomatique.

B. Cible des antiviraux

Le cycle de réplication virale se décompose en 6 étapes :- Attachement du virus sur des récepteurs de la membrane cellulaire- Pénétration (endocytose, fusion)- Décapsidation et libération du génome viral- Réplication (transcription et traduction des protéines précoces de régulation, suivi de la synthèse des

acides nucléiques viraux et de la production des protéines virales tardives structurales)- Assemblage et la maturation des nouveaux virus- Libération des virions néoformés

Ces 6 étapes sont des cibles potentielles pour les molécules antivirales :

Quelques exemples :

Ici il a rajouté une diapositive pour nous montrer comment un virus fait pour rentrer dans une cellule, on peut voir qu’il y a des ADN/ARN polymérase (virus à ADN ou à ARN), des intégrases, des transcriptases, etc... Tout un tas d’enzyme qui constituent autant de cibles potentielles.

Précisions sur le fonctionnement des antiviraux sur les étapes du cycle de réplication virale ( il n’insiste pas ) :- l’attachement (ici on va agir en saturant les récepteurs viraux à la surface de la cellule) :

• On peut avoir des oligopeptides reproduisant une partie de la séquence de la gp120 du VIH et donc qui empêche l’attachement du virus à la cellule.• D’autres oligopeptides reproduisant une partie de la séquence de l’hémaglutinine des virus de la grippe.

- la pénétration : • Pour le virus de la grippe   : L’amantadine (Mantadix), une amine cyclique bloque l’activité de la protéine M2 prophylaxie de la grippe et des infections respiratoires dues au virus de la grippe A. Elle

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est inactive sur les virus influenza B (les nouvelles molécules agissent sur ce groupe B). • Pour le VIH, on distingue 3 étapes:

=> Liaison de la gp120 du virus à la protéine CD4 située à la surface cellulaire=> Liaison de la gp120 à un corécepteur, le CCR5 ou le CXCR4=> Fusion entre la membrane cellulaire et la membrane virale, faisant intervenir la protéine virale gp41. Ex : L’inhibition est possible par les inhibiteurs de la fusion (T20: Enfuvirtide) et anti récepteurs CCR5. Les 29 pages de la ronéo sur les antis rétro viraux décrivent très bien tout ceci.

- la réplication : la plupart des antiviraux actuels agissent sur cette étape (la réplication du génome utilise parfois des enzymes d’origine virale qu’on ne trouve donc qu’à l’intérieur des cellules infectées). C’est le cas en particulier des molécules dirigées contre les virus à ARN (VIH) avec les transcriptases, mais aussi contre les gros virus à ADN comme l’herpès virus ainsi que les adénovirus.

- l’intégration (« 7ème étape ») : certains virus insèrent leur génome dans celui de la cellule-hôte, cette insertion pouvant constituer une étape obligatoire de leur cycle de multiplication, comme dans le cas des rétrovirus. Donc pour les rétrovirus on retrouve des anti-intégrases. Ça se voit aussi dans le cas des papillomavirus, des herpès virus ou du virus de l'hépatite B.

- l’assemblage et la maturation de nouveaux virions = morphogénèse virale : de nombreuses protéines virales sont synthétisées sous forme de précurseurs géants qui sont ensuite découpés en protéines de structure ou en enzymes par une protéase virale. Les inhibiteurs de protéases virales empêchent l’assemblage et la maturation des virions et la cellule infectée ne produit plus que des virions défectifs.

C. Limite de la chimiothérapie antivirale

La majorité des antiviraux exercent une action sélective et ciblée sur les composants viraux (action à spectre étroit). Si on les utilise mal (doses suboptimales d’antiviral avec des traitements prolongés, répétés et/ou mal adaptés) il peut y avoir émergence de virus résistants. Cette résistance est observable sur les antirétroviraux et antiherpétiques.

De plus, du fait de ce spectre étroit, il est nécessaire d’avoir un diagnostic étiologique très précis (herpès, VIH, CMV, etc) et rapide pour avoir une action thérapeutique (≠ des ATB à large spectre) ! Souvent, on a notre diagnostic en rétrospectif… On a également des difficultés à contrôler la réplication virale à haut niveau (VIH : on y arrive au bout d’un mois avec les anti-protéases mais parfois la CV n’est détectable qu’au bout de 3 à 6 mois) et il y a certaines maladies qu’on ne peut pas éradiquer du fait de l’infection latente (VIH avec les réservoirs et Varicelle avec le zona).La chimiothérapie présente aussi une toxicité cellulaire, surtout si on utilise des antiviraux toxiques à forte dose (sauf aciclovir: remarquable index thérapeutique avec une efficacité antivirale puissante et une toxicité minimale). Se pose également le problème du coût (PVD) : les molécules antivirales en général (aciclovir) sont très chères (bien plus chères que les ATB) et enfin le problème de l’émergence de la résistance.

II. Les anti-herpétiques

1. Les infections à HSV (pas très important juste retenir qu’on traite les formes graves et les IDs)

On a l’herpès buccal : HSV-1 et génital : HSV-2.=>HSV-1 :– Tropisme bouche, œil, cerveau– 67% des adultes – Acquisition enfants, jeunes adultes par voie salivaire

=>HSV-2 : – Tropisme sphère génitale, méninges

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- 17% des adultesInfection à HSV-1

On voit sur ces photos une gingivo-stomatite, une récurrence labiale (bouton de fièvre), des formes très évoluées : syndrome de Kaposi-Juliusberg. On a aussi des formes systémiques comme la méningo-encéphalite herpétique (enfant : primo-infection ; adulte : 2/3 sérologie+ = réactivation ou réinfection exogène). On peut également avoir des kérato-conjonctivite et des herpès néonataux.

Chez l’immuno-déprimé (en gros c’est chronique et plus grave)– Récurrences++ – Mucite, œsophagite – Pneumonie – Hépatite cytolytique lors des virémies

Infection à HSV-2 (gros problème de santé publique)

• Herpès génital– Primo-infection– Infection initiale non primaire (protection partielle par Ac anti-HSV-1)– Récurrences (immunodéprimé++) – Excrétion génitale asymptomatique

• Méningite, méningo-radiculite • Hépatite chez la femme enceinte

Donc globalement les antiviraux vont être utilisés dans les formes graves ou chez l’immunodéprimé. Dans les infections plus banales à herpès on n’utilise pas ce genre de médicaments.

2. Les infections à VZV (les détails des pathologies et les complications ne sont pas très importants, c’est surtout à titre indicatif)

La varicelle est un virus proche de l’HSV. Elle est relativement fréquente (600 000 cas/an en France) et bénigne, mais elle peut devenir grave chez une personne immunodéprimée. On a des complications dans 3 à 5% des cas (0,2% nécessitent une hospitalisation). Ces complications peuvent être bactériennes (1 à 4%) (Surinfection cutanée, cellulite, arthrite, otite, pneumopathie) ou virales (cérebellite, méningo-encéphalite, syndrome de Reye, pneumopathie interstitielle). ➔ Elle ne nécessite pas de traitement, sauf chez les immunodéprimés.

Le zona est une réactivation du virus varicelle/zona, souvent à l’occasion d’une immunodépression et est plutôt rencontré chez les sujets âgés. On peut utiliser des traitements pour diminuer les douleurs et l’évolution des éruptions cutanées. Attention, le zona est unilatéral ! Anecdote : il existe un vaccin.

- Douleur: habituellement le premier signe • absente dans 5 à 10 % des cas• peut être présente sans éruption • souvent vive, en éclair, à type de brûlure • modérée à intense dans 80 % des cas

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– suivie par une éruption cutanée• quelques jours à quelques semaines plus tard• érythème + vésicules

- dermatomes thoraciques 50-55%- branche ophtalmique du V 12%- dermatomes cervicaux 11-14%- dermatomes lombaires 13%

Les anti-herpétiques   : on a l’Aciclovir, le Valaciclovir et le Famciclovir.Les médicaments contre le CMV et herpès : Ganciclovir et Valganciclovir, le Foscarnet et le Cidofovir.

A. L’Aciclovir (c’est l’ancien traitement, aujourd’hui on utilise plus le Valaciclovir)

L’aciclovir (acycloguanosine) c’est le Zovirax : médicament qui a été largement utilisé (HSV 1 ou 2 et VZV). C’est un analogue synthétique de la guanosine qui va inhiber l’ADN polymérase virale. Là aussi, c’est comme les anti-rétroviraux, on a une triphosphorylation, action sur l’ADN polymérase du virus et une inhibition de la réplication. L’aciclovir n’éradique pas les virus latents (donc risque de récidive).

Le problème de ce médicament c’est sa pharmacocinétique, sa biodisponibilité est faible (15%); résorption digestive très faible (20%, donc on devait utiliser beaucoup de comprimés pour avoir un effet thérapeutique). La demi-vie est courte (3h). On a une bonne diffusion (poumons, foie, rein, muscles, LCR) et une élimination urinaire sous forme inchangée (adaptation chez l’insuffisant rénal).

On prendra plutôt du Valaciclovir, la même molécule mais mieux absorbée, donc plus facile à prendre que l’Aciclovir. Le Valaciclovir a le même mécanisme d’action que l’Alaciclovir, et les mêmes indications.

Les effets secondaires ne sont pas très fréquents  : céphalées, nausées, vomissements, cytolyse hépatique et confusion sont beaucoup plus rares. Il faut se méfier des formes IV et de l’hydratation du patient, on peut voir l’apparition d’une insuffisance rénale avec une augmentation de la créatininémie (5-10%).

Dans les formes injectables, la dose est souvent de 10-15 mg/kg toutes les 8h. La forme injectable s’adresse à des formes graves. Les formes graves à HSV sont les méningo-encéphalites herpétiques. Dans ce cas, l’Aciclovir est un traitement d’urgence, parfois même d’épreuve (quand on n’a pas le diagnostic de façon certaine). On va traiter entre 14 et 21 jours.

On a des formes plus rares pour lesquelles la forme injectable est utilisée (car pas de problème d’absorption): - Herpès néonatal- Infection à HSV chez Immunodéprimé- Infection sévère à HSV chez immunocompétent (rare)

On utilisera l’Aciclovir chez l’immunodéprimé dans des varicelles qui peuvent être extrêmement graves ou des zonas (ex infection VIH avec moins de 200 CD4). Plus rare, on a la varicelle chez la femme enceinte dont l’éruption survient dans les 8 à 10 jours avant l’accouchement, la varicelle du nouveau-né, les formes graves de varicelle chez l’enfant de moins de 1 an et les varicelles compliquées en particulier pneumopathie varicelleuse.

Retenir surtout qu’on utilise la forme IV dans les méningo-encéphalites herpétiques et chez l’immunodéprimé avec des formes graves. Pas d’indications au traitement chez un adulte ou un enfant avec une varicelle bénigne et/ou >72h.

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Question élève : pourquoi on utilise la forme IV chez un patient qui a le VIH ? Réponse : ces maladies peuvent être graves chez un patient immunodéprimé, on va devoir administrer de fortes doses si l’on veut que le traitement soit efficace et c’est la forme IV qui est privilégiée pour l’administration de telles doses.

L’aciclovir était utilisé per-os (comprimé à 200mg) dans le traitement du zona mais, on ne doit plus l’utiliser (trop mauvaise pharmacocinétique si pris per os !). On lui préfère le Valaciclovir. Les crèmes dermiques étaient utilisées dans le traitement de l’herpès cutanéo-muqueux, mais elles ne sont plus indiquées (aucune efficacité prouvée). En revanche, la pommade ophtalmique est efficace sur la kératite herpétique.

B. Le Valaciclovir

L-valine ester de l’Aciclovir = Valaciclovir. Le nom commercial est le Zelitrex (comprimé de 500mg).La biodisponibilité est de 50%. Il s’agit d’une pro-drogue qui se transforme rapidement lors du 1er passage hépatique (métabolisme hépatique) en aciclovir et donc une partie sera éliminée sous cette forme. Le gros avantage est qu’on a une diminution du nombre de prises par rapport à l’Aciclovir (2-3 prises par jour).

L’indication principale est la prévention des douleurs associées au zona (dont le zona ophtalmique) chez la personne de plus de 50 ans (on ne traite pas le jeune atteint de zona) avec une posologie de 1g 3 fois/jour. Puis il y a le traitement de l’herpès génital curatif (500mg 2 fois /jour pendant 10 jours si primo-infection ou 5 jours si récurrence) ou préventif (si plus de 6 récurrence par an, le patient prend 500mg/jour pendant 6mois à 1 an). Enfin ce médicament peut également être utilisé pour la prévention des infections et des maladies à CMV, après greffe d’organe, tout particulièrement après transplantation rénale, à l’exclusion des transplantations pulmonaires (on a maintenant un autre médicament plus efficace).

Les indications du Valaciclovir pour les infections à Virus Herpès simplex chez l’immunocompétent (pas à savoir par cœur) : karatites ++, prévention des douleurs associées au zona chez sujet immunocompétent de plus de 50 ans, prévention des complications oculaires du zona ophtalmique,…On l’utilise aussi en prévention des infections et maladies à CMV (cytomégalovirus).

Les effets indésirables sont plutôt rares, et les mêmes que pour l’Aciclovir (céphalées, vomissements, nausées, augmentation de la créatinémie, rares cas de thrombopénie). Quand on prescrit ces médicaments, il faut évaluer et surveiller la fonction rénale et hématopoïétique du patient (adaptation posologique si IR).

Question élève : s’il y a peu d’effets indésirables pourquoi ne traite-t-on pas tous les patients atteints de zona ?Réponse : l’efficacité de ce traitement chez les jeunes n’a pas été prouvée et puis ce médicament a un certain coup.

C. Le Famciclovir (n’est plus utilisé)

Le Famciclovir n’est pas beaucoup utilisé, mais a une meilleure biodisponibilité (70%) que les précédents et une efficacité proche de l’Aciclovir. On n’a pas tout à fait la même molécule (prodrogue du penciclovir, analogue guanosine) mais on a aussi une action sur l’ADN polymérase. Il a une affinité pour l’ADN polymérase 100 fois moindre, mais une concentration cellulaire 100 fois plus forte. On a les mêmes effets secondaires (céphalées, nausées, diarrhées, ictère, rash).Ne pas l’associer à l’allopurinol, la digoxine.

Il est actif sur les herpès virus mais aussi sur certains VZV résistants à l’Aciclovir. On a les mêmes indications que précédemment : prévention zona de l’ID et de l’immunocompétent de plus de 50 ans, prévention des complications du zona ophtalmique. Posologie: 500 mg x 3 / jour

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3. Les infections à CMV

Contamination par voie respiratoire.Chez l’immunocompétent, on a une infection bénigne (fièvre) : on ne traite pas, car pas de complication. Ça peut être grave chez l’immunodéprimé, en particulier chez les gens qui sont greffés et les gens qui avaient un SIDA (hépatite cytolytique, rétinite, pneumopathie interstitielle, œsophagite, colite).On a surtout cherché des traitements aux infections à CMV, à cause du SIDA, en particulier pour la rétinite à CMV. Avant, il n’y avait pas de traitement et les patients devenaient aveugles.

On a deux traitements essentiellement : le Ganciclovir et le Valganciclovir.

A. Le Ganciclovir

Le Ganciclovir est le Cymévan (analogue de 2’deoxyguanosine). Il a une bonne action sur le CMV et sur l’herpès. Il a une biodisponibilité extrêmement faible en per-os (6%) donc on l’utilise en IV.

- Mécanisme d’action : triphosphorylation. Substrat de la DNA polymérase virale- Toxicité : neutropénie, thrombopénie- Posologie : •Voie IV : flacon 500 mg •Cp à 250 mg

L’indication principale du Ganciclovir est la rétinite à CMV au cours du SIDA avec 2 perfusions de 5mg/kg 2 fois par jour (matin et soir) pendant 14-21 jours. On l’utilise aussi pour le traitement des infections disséminées à CMV et plus particulièrement rétiniennes, digestives (colites, œsophagite), pulmonaires et encéphaliques. On l’emploie aussi pour les greffés de moelle osseuse et transplantés d’organes dans les cas de pneumonies, colites et autres atteintes du tubes digestifs, des rétinites ou encore s’il y a une virémie chez le greffés de rein. On peut même être amené à faire des traitements préventifs pour éviter les infections à CMV toujours dans le cas de ces greffés de moelle. On oublie la forme per-os, retenons la forme IV en traitement d’entretien (5 mg/kg, 1/jour illimitée).

La toxicité du Ganciclovir est hématologique (dose dépendante), réversible : neutropénie (40%), thrombopénie, anémie qui pose surtout problème chez les greffés de moelle. Il faut surveiller la NFS ! On a aussi des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, douleur gastro-intestinales), neuropsychique (du comportement, convulsions, de l’attention), une augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la créatinémie, de l’uricémie. On retrouve des interactions médicamenteuses avec des myélotoxiques (zidovudine, amphoB)

B. Le Valganciclovir (comme le Valaciclovir mais pour le Ganciclovir)

Le Valganciclovir est une pro-drogue du Ganciclovir. C’est le Rovalcyte. Sa posologie est 450mg. C’est un traitement per-os efficace pour traiter les rétinites au cours du SIDA. • Traitement d’attaque : 900 mg / 12 h x 2 (= 5 mg/Kg x 2/j en IV).• Traitement d’entretien dans les formes graves est 900mg/24h. C’est aussi un traitement préventif des infections à CMV chez les transplantés. Les dispositifs intravitréens (Vitrasert) existent (on injecte directement le produit dans l’œil) en cas de rétinite au cours du Sida (où la forme IV pose problème des effets secondaires). Implantation chirurgicale – 6 mois.

C. Le Foscarnet

Le Foscarnet (Foscavir, Trisodium phosphonoformate) a un spectre un peu plus large : CMV, HSV I, II, HHV 6, VZV, EBV

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Le mécanisme d’action est le même : inhibition du site pyrophosphate la DNA polymérase virale.Le Foscarnet a une ½ vie courte (2 à 4h), pas de métabolisation et une élimination urinaire (ulcérations génitales). C’est un traitement fait en IV avec des doses (en curatif) de 180 mg/kg/j en 2 ou 3 injections de 1h (à l’hôpital) (traitement curatif ou traitement d’entretien).

Le Foscarnet est néphrotoxique (≠ du Ganciclovir hémato), avec élévation de la créatinémie, diminution de la clairance de la créatinine, insuffisance rénale aiguë par tubulopathie. C’est souvent réversible, mais il est nécessaire de bien hydrater les patients (en 1 à 10 semaines après l’arrêt du traitement).

Le Foscarnet peut entrainer des troubles électrolytiques (par mécanisme de chélation) : hypocalcémie majeure (30%), hypokaliémie, hypomagnésémie, hypophosphorémie. Les nausées et vomissements sont fréquents (30%). L’élimination étant majoritairement rénale et les produits étant toxiques, on a souvent des ulcérations génitales (surtout chez l’homme) (30-50%).

Le Foscarnet est indiqué dans le traitement des infections disséminées à CMV au cours du SIDA (rétinite+++, digestives, pulmonaires, encéphaliques) et le traitement des infections mucocutanées à HSV résistants à l’Aciclovir (surtout chez l’ID). Concernant les indications, ce sont toujours un peu les mêmes, sauf peut-être concernant le traitement des infections mucocutanées à herpès qui sont résistants à l’aciclovir (Foscarnet a une meilleure action sur l’herpès que le Ganciclovir).

Mais on utilise plutôt le Cymevan (Ganciclovir) en 1ère intention et le Foscarnet en 2ème intention).

D. Le Cidofovir (anecdotique, quasiment plus utilisé)

Le Cidofovir (Vistide) est un autre médicament qui agit sur le CMV. On ne l’utilise plus beaucoup, car il est très néphrotoxique. On l’utiliserait en 3e intention. Le prof passe le Cidofovir (savoir que c’est un anti-herpétique néphrotoxique)

III. La grippe

Les virus de la grippe sont très variables. De nouvelles souches de virus grippaux apparaissent constamment par mutation (glissements, mutations discrètes à l’origine des épidémies habituelles ou encore des cassures et des mutations majeures à l’origine des vastes épidémies voire pandémies de grippe sévère (virus de type A uniquement). Les molécules utilisées sont surtout dirigées contre les neuraminidases dont le site actif est une région commune aux virus A et B (ne varie pas selon les souches).

Ce qui est intéressant, c’est la structure du virus de la grippe, plusieurs « enveloppes » parmi lesquelles les hémagglutinines (H), les neuraminidases (NA). On en a de plusieurs sortes (17H et 9NA), d’où la multiplicité des combinaisons. Notons la présence de la protéine M2 (canal ionique) de la membrane.

Ex : H1N1 => hémagglutinine groupe 1 et neuraminidase groupe 1

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C’est le même système où le virus rentre dans la cellule respiratoire infectée et on voit que la neuraminidase est ici une enzyme responsable de la libération des particules virales et donc de la dissémination du virus. Et on a donc des molécules qui agissent à cet endroit-là.

1. Les inhibiteurs de la protéine M2

Les inhibiteurs de la protéine M2 empêchent les virus d’entrer dans la cellule. On a l’Amantadine (Mantadix®) (la Rimantadine a été abandonnée). Ces inhibiteurs sont actifs uniquement sur le virus de la grippe A. On retrouve des effets secondaires neurologiques importants ainsi que quelques acquisitions de résistance.

2. Les inhibiteurs de la neuraminidase

Les inhibiteurs de la neuraminidase fonctionnent un peu comme les anti-protéases ; ils agissent au niveau de l’assemblage, du bourgeonnement, de la dissémination du virus.

Parmi les inhibiteurs de la neuraminidase, on en a deux essentiellement ; Zanamivir (Relenza®) et Oseltamivir (Tamiflu®). Ils sont actifs sur les virus A et B . Dans les deux cas on a des traitements curatifs et des traitements prophylactiques.

L’Oseltamivir (Tamiflu) a une forme orale. On a des gélules et des suspensions pour les enfants. On a une diffusion systémique. Il existe une AMM pour des traitements curatifs de l’adulte, de l’enfant >1an, mais également pour des traitements prophylactiques. La tolérance est bonne (troubles digestifs modérés et transitoires).

Le Zanamivir (Relenza) est une poudre à inhaler (à l’aide d’un appareil : diskhaler) avec déposition principalement au niveau de l’oropharynx. C’est un traitement curatif pour l’adulte et l’enfant. Il peut être employé en prophylaxie. Ce traitement est bien toléré (on a de rares bronchospasmes dus à sa forme galénique).

Les inhibiteurs de neuraminidase sont indiqués dans :- traitement de la grippe à virus A et B chez l’adulte et l’enfant de + de 12 mois- prévention de la grippe à virus A et BIls ont une efficacité modeste, il faut voir débuté le traitement le plus tôt possible, dès l’apparition des premiers symptômes. En curatif, ils réduisent à 1 jour et demi les symptômes grippaux (au lieu de 1 semaine). En prévention, on les utilise sous forme de vaccins antigrippale !

Globalement on utilise plus l’Oseltamivir (Tamiflu) que le Zanamivir.

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Nb : posologies mises à titre indicatifEt heureusement d’ailleurs.

En dehors d’épidémies, ce sont des médicaments ne sont quasiment pas utilisés.

IV. Les hépatites virales Probablement la partie la plus importante avec surtout le cas de l’hépatite C où on connaît depuis quelques années une avancée thérapeutique majeure (avec obligatoirement une question à l’examen).

L’HHB c’est un peu comme le VIH, on ne peut pas vraiment guérir les patients à long terme (le virus reste souvent dans le foie). Par contre, avec les nouveaux traitements qu’on a dans le VHC, lorsque les patients sont indétectables à 3 mois après l’arrêt du traitement,

c’est qu’ils sont guérit (plus de virus).

Pour l’hépatite C entre l’année dernière et cette année on a découvert : le Sofosbuvir/Ledispavir, Siméprévir, Daclatasvir, Ombitasvir/Paritaprévir, Dasabuvir (on progresse extrêmement vite).

1. Les interférons

Ce sont des protéines naturellement produites en réponse à une infection virale. Les interférons sont des cytokines obtenues par génie génétique ayant une triple action:

– Action antivirale – Action immunomodulatrice– Action antiproliférative (sur la fibrose hépatique en particulier)

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Les interférons fixent l’IFN alpha à des récepteurs membranaires spécifique, inhibent la synthèse de protéines virales, induisent la production d’enzymes (2’-5’ oligo adénylate synthétase, protéines kinase, ribonucléase) mais ont également des actions modulatrices sur certaines cellules : les NK et les Ag du CMH1 sont stimulés pour favoriser la réponse immunitaire.

Ils sont utilisés uniquement en voie sous-cutanée ou en intramusculaire. Les interférons ont une ½ vie courte (2 à 4h), on les utilisait avant 3x/semaine. Maintenant, il existe une forme de pégylation (rajout d’un PEG PEG-interféron) qui renforce la ½ vie, elle est 10x plus longue. On a donc une injection 1x/semaine utilisation facilitée.

Les interférons ont énormément d’effets indésirables très importants : - Syndrome pseudo grippal pendant 72 heures (et malheureusement 72 heures après on doit lui donner

une nouvelle dose)- Anorexie (75%)- Asthénie- Diarrhée (60%)- Dépression (50%) (suicides), et autres troubles neuropsychiques, comportement agressif…- Neutropénie, thrombopénie, élévation des transaminases- Dysthyroïdie

Donc mauvaise tolérance immédiate et mauvaise tolérance à long court.

Indications : - Hépatite B chronique active de l’adulte- Hépatite C chronique active de l’adulte- Leucémie à tricholeucocytes, LMC en phase chronique, lymphomes cutanés, sarcome de Kaposi

associé au sida, mélanome malin, myélome multiple, cancer du rein.

Le PEG-interféron est surtout utilisé maintenant à une injection/semaine, les interférons non pégylés sont à oublier. On a deux types de PEG-interféron : les alphas 2a recombinant (Pegasys®) et les alphas 2b recombinant (Viraferon Peg®)

Hépatite C chronique se traite par association d’interférons et de ribavirine pendant 48 semaines pour le génotype 1. Si CV baisse à S12 >2 log (50%).

Hépatite B chronique • IFN: séroconversion dans 10% quand CV indétectable à 3 ans• Moins utilisé maintenant, effets secondaires

2. La Ribavirine (Rébétol®-Copegus®)

La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine utilisé en association avec les interférons. Elle agit non seulement sur le VHC (en association à IFN alpha) mais aussi sur le VRS (bronchiolites sévères, en aérosol) et sur certaines maladies hémorragique virales (infections principalement en Afrique, virus de Lassa). La ribavirine en IV a vraiment une indication particulière (formes graves et rares). La ribavirine est contre-indiquée chez la femme enceinte.

- Pharmacocinétique• Absorption orale : 50 %• Métabolisme hépatique – Toxicité• Risque mutagène++ • Anémie

La posologie gel à 200mg ou forme orale 4 à 6 comprimés/j.

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Les effets indésirables sont l’hémolyse, les effets tératogènes importants (CI pendant grossesse), les troubles psychiques et autres troubles moins importants (anorexie, nausées, perte de poids, etc). Il faut surveiller la NFS, recommander des tests de grossesse mensuels chez la femme, et une contraception pendant 4 mois chez la femme et 7 mois chez l’homme, après arrêt du traitement, même l’homme ne doit pas procréer juste après ce traitement ! (+ iono, transa tous les 15 à 30 jours et régulièrement : ECG, bilan thyroïdien, psy).

Indications   : avant on l’utilisait avec l’interféron, maintenant on le retrouve encore associé aux AAD (antiviraux d’action direct).

Contre-indication   : - Grossesse, allaitement- Absence de contraception efficace-ATCD psychiatrique, cardiaque-IR, IH sévère-Troubles thyroïdiens préexistants et non stabilisés

2015 : DIAPO LA PLUS IMPORTANTE DU COURS => ÉVOLUTION THÉRAPEUTIQUE DANS LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C (1 QUESTION À L’EXAMEN)2016 : Il dit qu’elle est intéressante… ;)

En 1991 : Le traitement est l’interféron pendant 6 mois 6% de guérison. Ensuite on a fait 12 mois.Après on a commencé à l’associer à la ribavirine pendant 6 mois puis 12 34 à 42% de guérison. Ensuite, apparition des pégylés : qualité de vie des patients améliorée 50% d’efficacité.En 2011 : Les premiers anti-protéases (DAA) 70% de guérison. Puis avec les nouvelles molécules, on a des traitement courts de 12 semaines (3 mois), on a atteint les 95% (voire 100%) de guérison RÉVOLUTIONNAIRE.

Ce graphique nous montre l’évolution du taux d’efficacité du traitement contre l’hépatite C au fur et à mesure des années. Il faut savoir qu’on guérit de l’hépatite C dès lors qu’on obtient une charge virale indétectable à long terme. En 91, on utilisait l’interféron seul pendant 6 mois => 6% de guérison. Quand on a commencé à l’associer à la ribavirine pendant 6 mois => 34% de guérison

Peg-interféron + ribavrine 12 mois => 55% de guérison. En 2011 on utilise les DAA en plus du Peg-interféron et de la ribavirine pour atteindre 70% de guérison. Aujourd’hui avec les nouvelles molécules qu’on a, on a des traitements courts de 12 semaines (il insiste sur les 3 mois) avec des chances de guérison qui s’élèvent à 95% (juste avec quelques comprimés !). Il insiste sur la progression qui a été faite et qui est encore en cours (ça change tous les 3 mois !). C’est peut-être la pathologie actuellement qui bouge le plus en termes de thérapeutique.

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Donc en résumé, les conditions de guérison de l’infection VHC (on atteint les 95 à 100% de guérison avec des antiviraux per os !)• Combinaison d’antiviraux puissants - Simples, bien tolérés• Barrière génétique élevée à la résistance -Barrière thérapeutique avec combinaison•Durée suffisante pour permettre une élimination définitive ou la guérison de toutes les cellules infectées par VHC (24 semaines voire 12 semaines ou 8 semaines si addition de ribavirine…?).

C’est un schéma pour montrer que comme le VIH, le VHC dispose aussi de nombreux sites (inhibiteur de polymérase NS5B, inhibiteur de NS5A, inhibiteur de protéase NS3-4A).

Ici on a les différentes classes d’AAD (antiviraux à action directe), comme les inhibiteurs de protéase NS3 (Prévir), les inhibiteurs du complexe de réplication NS5A (Asvir), les inhibiteurs de la polymérase NS5B (Buvir) classées en nucléosidiques ou non nucléosidiques.

3. Le Télaprévir (obsolète)

Le Télaprévir (Incivo) est un traitement des patients atteints d’hépatite C chronique génotype 1, soit naïfs soit prétraités. Il inhibe la protéase NS3-4A du VHC. On a 2 comprimés 3x/j, on l’utilise souvent pendant 12 semaines, puis bithérapie. L’effet indésirable majeur est les éruptions cutanées (50%) qui peuvent être très sévères (5%), prurit et anémie.

4. Le Bocéprivir (Victrelis) (obsolète)

• Indications: Idem que Télaprévir• Cp à 200 mg: 800 mg x 3 / j avec repas• Anémie, dysgeusie, céphalées• Schéma thérapeutique différents que télaprévir (32 semaines)

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Ces 2 tableaux sont là à titre indicatif.

Le VHB pour finir   : Là aussi ce qu’on va faire c’est qu’on va supprimer durablement la réplication virale du VHB, essayer de normaliser les transaminases, essayer d’améliorer la situation sur le plan histologique; et dans quelques cas on va avoir une guérison avec disparition de l’Ag Hbs et l’apparition des Ac Hbs. À la différence de l’hépatite C, on en guérit des fois mais c’est quand même beaucoup plus rare. Le but est plutôt de réduire le risque de cirrhose, d’insuffisance hépatique et des cancers du foie.

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Indications : CV >2000 UI, > A1 et F1, ALAT> 2NLes vieux médicaments contre l’hépatite B sont Lamivudine, Adénofir… Maintenant, ce qu’il y a de mieux, c’est le Ténofovir et l’Entécavir (+ efficaces).

5. La Lamivudine (moins utilisé)

La lamivudine est utilisée dans le VIH et l’hépatite B chronique avec une posologie de 100 mg/j, souvent à vie, car on a des risques de rebonds. On retrouve une émergence de mutant résistants.

6. L’Adéfovir (moins utilisé)

Adéfovir dipivoxil= Hepsera®   : Cp 10 mgAdéfovir

– Administré sous forme d’une prodrogue : Adéfovir dipivoxil qui s’hydrolyse en Adéfovir dans les entérocytes

– Activité minime sur le VIH– Elimination rénale : filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire– Toxicité rénale– Durée du traitement longue– Indications: hépatite B chronique, mais apparition de résistance à long terme.

Telbivudine (Sebivo)   : (à connaître mais très peu utilisé) - Analogue nucléosidique de la thymine- 1 cp à 600mg/jour- Elimination rénale- EI: céphalées, toux, diarrhées, rash, asthénie, élévation CPK

Ceux à ne pas oublier sont: l’Entécavir et le Ténofovir

7. L’Entécavir

- Inhibe l’ADN polymérase du VHB- Activité supérieure à lamivudine et Adéfovir- Dose : 0,5 à 1 mg par jour- Biodisponibilité = 100%- Elimination rénale : filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire- Demi-vie : 140 H- Tolérance comme lamivudine- Peu de résistance si patient naïf, plus si Lamivudine R (Lamivudine R = résistant à la Lamivudine)

8. Le Ténofovir

Le Ténofovir (Viread®) est largement utilisé sur le VIH et sur le VHB : intéressant dans la co-infection VHB/VIH avec le Truvada (attention, si arrêt du Truvada risque de rechute).

Il a le même dosage que sur le VIH (300 mg/jour). On n’a pas de résistance décrite et son efficacité est puissante. Attention : chez les malades mono-infectés, on ne met pas de bithérapie : on met le Ténofovir seul.

Question/réponse : pour l’examen il faut retenir la DCI pas les noms commerciaux (mais bon il ne sait pas encore s’il va nous interroger là-dessus).

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Conclusion   : Dans le traitement de l’hépatite B on utilise des monothérapies et non des bi/trithérapies comme dans l’hépatite C. Les traitements des hépatites B et C sont prolongés, car la charge virale doit être indétectable comme pour le VIH.De plus ces traitements sont chers et on ne traite pas tout le monde : on va commencer par traiter les gens atteints de cirrhose, les hépatites C chroniques sévères.

Annales :2015 : Session 2

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