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UE8 – De l’agent infectieux à l’hôte Dr Poubeau

Date : 13/04/2016 Plage horaire : 10h45- 12h45Promo : DFGSM2 2015-2016 Enseignant : Dr POUBEAU Ronéistes : Chitson Karen

Chitson Laura

Le VIH

I. Historique 1. Apparition d’une nouvelle pandémie 2. Origine de la pandémie de VIH : entre 1905 et 1940 3. Origine de l’épidémie de VIH 4. Une nouvelle maladie ? 5. Découverte de la maladie 6. Présentation du VIH

II. Epidémiologie 1. A la Réunion 2. En France 3. En Afrique 4. Dans le monde

III. Virologie 1. Classification des virus responsables du SIDA 2. Un rétrovirus 3. Un lentivirus

IV. Transmission 1. Les modes de transmission 2. Variation des risques de contamination 3. Contamination dans les accidents du travail 4. Transmission par produits dérivés du sang 5. Transmission materno-fœtale

V. Dépistage 1. Le test ELISA 2. W est e rn Bl o t

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3. Test rapide d’orientation diagnostic (TROD)

VI. Physiopathologie de l’infection VIH 1. Pénétration du virus dans la cellule cible 2. Les caractéristiques de l’infection 3. Les cellules cibles du VIH 4. Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH 5. Les réservoirs de VIH 6. Taux de CD4

VII. L’infection à VIH 1. Quatre phases dans l’infection à VIH 2. La charge virale 3. Histoire naturelle de l'infection par le VIH 4. Classification clinique 5. Pathologies infectieuses fréquemment associées au VIH

A. Tuberculose B. Mycobaterium avium C. Cytomégalovirus D. Cryptococcose E. Candidoses F. Diarrhée à protozaires G. Le sarcome de Kaposi H. Infections à Herpesviridae I. IST J. HPV K. Co infection VIH

VIII. Traitement

IX. Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux

1. Lipodystrophie 2. Vieillissement prématuré

Je m’occupe du VIH depuis 1984. J’ai vu cette maladie arriver, au début c’était une nouvelle maladie maintenant c’est un peu différent, on peut voir l’évolution des traitements. On va essayer de balayer un peu le VIH que vous reverrez plus tard dans vos cours.

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I. Historique

1. Présentation du VIH

- V: Virus- I : Immunodéficience- H : Humaine

En anglais : HIV = Human Immunodeficiency Virus

Ce sont des rétrovirus : ce sont des virus à ARN qui vont intégrer le matériel génétique dans la cellule sous forme d’ADN . La transformation de l’ARN en ADN est possible grâce à la Reverse Transcriptase qui est une enzyme majeure du VIH.Famille des rétrovirus : virus à ARN caractérisés par leur enzyme appelée transcriptase inverse.

3 sous familles :- les oncovirus, associés à des tumeurs et leucémies (exemple : HTVL)- les spumavirus, à priori non pathogenes- les lentivirus, responsables de maladies à évolution lente (exemple : VIH)

Le virus fait parti de ces familles qui sont des maladies chroniques à évolution lente.

Le VIH appartient donc au groupe des retrovirus et des lentivirus, famille des lentivirus, qui comprend le VIH. Il n’y en a pas qu’un, il y a d’abord le HIV1 et on en a ensuite découvert un deuxieme, le HIV2. Ils dérivent du SIV (Simian Immunodeficiency Virus qui touche notamment les singes).Découvert en 1983 par les équipes du Pr Luc Montagnier à l’institut Pasteur. Il a été découvert par une équipe française en même temps que les équipes américaines. Il y a eu une polémique sur le sujet mais les français l’on découvert un peu avant. La responsable de l’équipe française a gagné le prix Nobel de médecine il y a quelques années.Le VIH est responsable du SIDA = Syndrome d’Immuno Deficience Acquise (AIDS).Mais attention : VIH (virus) différent de SIDA (Syndrome d’Immunodéficience acquise), syndrome acquis apres des années d’infection virale. Les patients qui ont le SIDA sont immunodéprimés, ont eu des maladies opportunistes ou éventuellement des cancers.Cependant aujourd'hui on peut être au stade SIDA et très bien se porter grâce aux traitements comme ne pas aller bien alors qu'on n’a pas encore atteint ce stade.

2. Découverte de la maladie

- 1979-1980 : On a remarqué dans une population avec une immunité normale une épidémie de pneumocystoses (c’est un champignon extrêmement sévere), de leucémies et de sarcomes de Kaposi (tumeurs cutanées noirâtres) sur la côte Ouest des Etats-Unis notamment à San Francisco, dans la communauté homosexuelle. On parlait au départ de cancer gay au départ puis on l’a appelé le SIDA. On ne comprenait pas pourquoi les patients non immunodéprimés faisaient des maladies extrêmement rares, puis on a compris que leur taux de lymphocytes était tres bas. Le SIDA est donc découvert avant le HIV.

- 1ere publication en juin 1981 de cette maladie dans le bulletin hebdomadaire (Morbidity and Mortality Weekly Report) des Centres américains de surveillance des Maladies (Centers for Disease Control) :

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5

Un groupe multidisciplinaire a mis en évidence, en culture dans le ganglion d’un patient qui était infecté, ce virus lymphotrope (attaque les lymphocytes). On s’est rapidement rendu compte que l’on était face à un virus qui se transmet par voie sanguine (montré par les hémophiles), par voie sexuelle (car concerne homo et hétéro sexuels) et de la mere à l'enfant en 1982.

Ce n’est qu’en juillet 1985 que l’on a réussi à faire des sérologies car on ne parvenait pas à diagnostiquer la maladie. A partir de cette date, les sérologies sont devenues obligatoires pour les transfusions et les dons du sang car avant on ne pouvait pas savoir si le sang était contaminé (scandale du sang contaminé en 1985, on aurait dû mettre en place cette sérologie 6 mois avant).

Le premier traitement, la zidovudine (ZDV) était un peu efficace mais ne marchait pas beaucoup car c’est un seul médicament. Il y avait un nombre important d’infections opportunistes. La mortalité restait élevée. On n’a pas fait beaucoup de progres au niveau des traitements jusqu’en 1995 (trithérapies). De 1985 à 1995, il y a beaucoup de morts par le SIDA. La grande période est de 1995 à 1996 où on a commencé à utiliser les inhibiteurs de protéases, ce qui a fait diminuer la mortalité de maniere importante ; on a trouvé un traitement tres efficace et le pronostic est devenu totalement différent.

3. Une nouvelle maladie ?

Ce n’est pas une maladie nouvelle, elle a commencé au début du siecle dernier :- 1915-1941 : Passages multiples de SIV (virus du singe) vers l’Homme, donnant naissance à la

pandémie d’infection par le VIH- 1959 : 1er plasma VIH+ au Zaïre : 1er cas d’infection par le VIH-1 démontrée, mise en évidence sur

un échantillon de don de sang à Léopoldville (analyses réalisées en 1998)

Cas anecdotique :- 1952 (USA) : Homme de 28 ans : infection à CMV + Pneumocystose- 1957 (Mexique) : Homme de 43 ans : Sarcome de Kaposi viscéral- 1958-59 (USA) : 3 Hommes 24-32 ans : Sarcome de Kaposi viscéral- 1959 (GB) : Homme de 25 ans : infection à CMV + pneumocystose- 1952 (USA) : H. 28 ans : CMV + PCP- 1957 (Mexique) : H. 43 ans : SK viscéral

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- 1958-59 (USA) : 3 H. 24-32 ans : SK viscéral- 1959 (GB) : H. 25 ans : CMV + PCP- 1979 : 1er cas de transmission familiale : un marin norvégien décede du VIH en 1979, de même que

son épouse et sa fille

Sérotheque de Kinshasa :– 1970 : 2 sérums VIH+ sur 800 (0,25%)– 1980 : 3% VIH+– 1985 : > 5% VIH+– 1990 : > 12% VIH+– 1995 : > 20% VIH+ etc…Sérums de toxicomanes aux USA : 1971-72 : 1,2% VIH+

4. Origine de l’épidémie de VIH

- Multiples especes de singes infectés par le SIV : 29 espèces répertoriées- Chimpanzés (cpz) et Mangabey (sm) :

Il y a des singes qui font la maladie et d’autres qui ne la font pas (le singe serait donc un bon animal de laboratoire s’il n’était pas si cher)

Passages successifs de SIVcpz (HIV-1) et SIVsm (HIV-2) vers l’homme Les études phylogénétiques permettent de dénombrer au moins sept passages indépendants La date de ces passages est récente, probablement vers 1931 (1915-1941)

Le passage de la barriere d'espece a été accidentel et naturel.

En Afrique, l’homme chassait le singe (et du coup le mangeait) et le virus SIV est progressivement passé à l’homme par voie sanguine. Il y a eu des passages multiples et des recombinaisons. Puis il s’est transformé en HIV. C’est dans les années 1930 que l’épidémie s’est vraiment manifestée. Le virus ne s’est pas diffusé car à l’époque il n’y avait pas beaucoup de routes donc il n’y avait pas de propagation. Cependant, on a pu mettre en évidence la présence du virus chez des personnes qui étaient parties en Afrique. En 1977, on a pu mettre en évidence une contamination familiale en Norvege. Ce sont des cas rétrospectifs. C’est une maladie qui n’est pas apparue du jour au lendemain. Le virus a commencé à se diffuser dans les années 80.

À la recherche de l’origine du VIHLa zone géographique correspondant à l’origine de l’expansion du VIH-1 a été précisée : aux confins du Cameroun et de la République du Congo et de la République Centrafricaine. Cette zone était loin de toute population importante avant 1910

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5. Origine de la pandémie de VIH : entre 1905 et 1940

Il existe 2 types de VIH :

Le VIH-1 L’ancêtre du VIH-1 (SIVcpz) est tres prévalent au Sud du Cameroun , chez des chimpanzés. Il y a eu des recombinaisons à partir de singes de milieux écologiques variés et un suivi de l’évolution des souches en fonction des obstacles naturels (fleuves, montagnes etc…). Le VIH-1 du groupe O pourrait trouver son origine chez les gorilles.

Le VIH-2 C’est un autre virus SIVmgb produit de multiples passages inter especes (>7) à partir des singes mangabeys. Il a pour origine la Côte d’Ivoire.

4

Début de l’expansion du groupe M enRépublique Centrafricaine

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

1.0E6

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La modélisationde l’épidémie suggère une lente augmentation dans la première moitié du XXème siècle

Worobey M, CROI 2009, Abs. 128

On situe l’apparition du VIH au niveau du Cameroun.

La raison de la dissémination du VIH est l’urbanisation en Afrique. La construction des routes, la déforestation, la mondialisation, la révolution sexuelle, les voyages ont permis à cette maladie de devenir rapidement mondiale. Il y a ainsi eu une augmentation de la prévalence dans les années 80. La rapide expansion de la population des villes coloniales et la proximité du virus d’origine simienne ont déclenché la pandémie à VIH-1 à partir d’une petite population infectée

Taille

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8

Diapo non détaillée

6. Apparition d’une nouvelle pandémie

Bouleversements sociaux en Afrique et aux Etats-Unis (ainsi qu’en Occident et en Europe) dans les années 1970 qui ont contribué à la propagation du virus :

• Afrique :– guerre, déforestation, regroupement population dans les grandes villes– contact avec populations occidentales (USA) ; Haïti– prostitution– seringues non stérilisées

• USA :- libéralisation sexuelle ; San Fransisco est une ville avec un grand nombre d’homosexuels- développement d’une communauté homosexuelle avec multi-partenariat ++ (côte Ouest et New

York)

Histoire : un américain est parti à Haïti et a été contaminé et il a rapporté le virus aux USA (ou il était déjà contaminé et il a contaminé Haïti !?)Ce sont des faits de sociétés qui ont permis à cette épidémie de se diffuser.

L'historique n'est pas à apprendre par cœur, c'est pour notre culture. En gros l'épidémie a commencé avec des chasseurs ciblant des singes, par voie sanguine et s'est diffusé par la mondialisation, la prostitution et la toxicomanie avec les seringues contaminées.

II. Epidémiologie

1. Dans le monde

Il y a une augmentation des personnes contaminées dans les années 80. Ce n’est que récemment qu’il y a une stagnation. En 2012, on constate que 35 millions de personnes vivent avec le SIDA dans le monde et le nombre de déces et de 1,7 millions. Cela reste élevé avec pres de 37 millions de personnes contaminées en 2014 (adultes et enfants).

C’est en Afrique subsaharienne qu’il y a le plus de personnes atteintes. La Russie pose aussi probleme car

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il y a beaucoup de nouveaux cas, notamment dus à la toxicomanie. Les cas commencent à diminuer en Asie.

1

Estimated)number)of)people)living)with)HIV) globally,))1990–2007)

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Estimations mondiales chez les adultes et enfants (2014) :- Nouvelles infections/jour en 2014 : 2 millions. Les gens continuent de se contaminer même si ça

diminue un peu- Decès d’adultes et d’enfants : 1,2 millions/an liés. Ça a beaucoup diminué- Enfants vivants avec le VIH : 2,6 millions. La transmission était tres importante surtout en Afrique

par la transmission adéno-foetale. Il y a depuis plusieurs années des programmes de prévention de transmission adéno-fœtale avec une diminution d’enfants contaminés même si ce nombre reste élevé (220 000 nouveaux infectés/an)

Les problèmes socio-économiques en Afrique restent étroitement liés à cette maladie (baisse de l’espérance de vie, enfants orphelins).Des chiffres qui résonnent toujours : 5600 nouvelles infections/jour en 2014 (loin d’être négligeable) avec 2/3 des cas infections en Afrique subsaharienne.

40%

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990)1991)1992)1993)1994)1995)1996)1997)1998)1999)20002)001)2002)2003)2004)2005)20062)007)

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Estimations mondiales concernant les adultes et les enfants (2013) Personnes vivant avec le VIH : 35 millions [33.2 millions – 37.2 millions] Nouvelles infections/ans à VIH : 2,1 millions [1.9 millions – 2,4 millions] Déces/ans dus au sida : 1.5 millions [1,4 millions – 1,9 millions]Nombre estimé d’enfants (<15ans) vivant avec le vih : 3.2 millions [2,9 millions – 3,5 millions] Nombre estimé d’enfants (<15ans) nouvellement infectés : 240000[210000 – 280000]Nombre estimé de déces dus au sida chez l’enfant : 190000 [170000– 220000] Déces/ans dus au sida : 1.5 millions [1,4 millions – 1,9 millions]

Les chiffres ne sont pas tous à apprendre, il faut savoir que c'est l'Afrique qui est le plus touché et que les chiffres baissent encore peu par rapport en occident car il y a peu de moyens.

Millio

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Vue d’ensemble à l’échelle mondiale

Diapo qui date un peu mais c’était pour dire qu’actuellement, en Afrique Australe, il y a des taux de prévalence qui sont les plus hauts au monde (encore tres importants).En Russie (anciennes républiques soviétiques) il y a aussi beaucoup de toxicomanies et de transmission. En Asie du sud-est il y a eu une diminution tres nette puisqu’il y a eu des campagnes de prévention.

Nombre de personnes vivant avec le VIH, de nouvelles infections à VIH et de déces liés au sida à l’échelle mondiale (2001 -2012)

Quelques chiffres ont été rajoutés (assez important). Depuis l’an 2000 on a un peu plus acces aux traitements (même si ce n’est pas encore parfait). Il y a une tendance actuellement à prendre en charge de plus en plus les patients avec des traitements antiviraux et surtout la prévention de la transmission materno-fœtale.

On essaie de prévenir la transmission materno- fœtale depuis 2005, pour qu’il n’y ait plus d’enfants infectés. Il y a eu :

- Diminution de 35% de nouvelles infections- Diminution de 42% de décès liés au SIDA depuis le pic en 2004- Diminution de 58% de nouvelles infections chez les enfants (on met vraiment en place la prévention

de transmission materno-foetale en Afrique)- Augmentation de 84% d’acces à la trithérapie et autres traitements antiviraux depuis 2010

1986, au début on notifiait simplement le stade SIDA p n a remarqué que la déclaration du SIDA avait moins de v bligatoire de notifier les nouvelles séropositivités sans que cienne infection.

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Plus de 6000 nouvelles infections par jour en 2013Environ 68% en Afrique sub-saharienne Environ 700 chez les enfants de moins de 15 ansEnviron 5200 chez les adultes âgés de 15 ans et plus, dont :- pres de 47% sont des femmes- environ 33% sont des jeunes (15-24 ans)

2. En Afrique

Il y a des enjeux épidémiologiques dans le Monde ! La prévalence est tres importante même si elle commence à diminuer.

- 2/3 des adultes et enfants vivant avec le VIH dans le monde- Afrique australe prévalence > 15 % dans la population générale- 2/3 des nouvelles infections dans le monde- 3/4 des déces dans le monde- Des raisons de ne pas désespérer « malgré tout » : Une diminution de la prévalence de l’infection

dans certains pays d’Afrique grâce à des programmes de prévention (préservatif, dépistage) !

Au Bosvana, il y avait jusqu’à 40% de filles atteintes.Une des conséquences en Afrique est la diminution de l’espérance de vie jusqu’en 2000. Depuis 2005, il y a une tendance vers l’amélioration. Globalement, il y a une diminution importante de la transmission materno-fœtale.Il est impressionnant de voir que l'espérance de vie avait atteint 60-90 ans jusqu'à re-baisser à la quarantaine dans certains pays d'Afrique, le VIH n'y est pas pour rien.

Life Expectancy at Birth in Selected Countries

A ff ected by HIV/AIDS

3. En France

Evolu- on(des(indicateurs(de(la(surveillance( depuis(1986(

2009Incidence du VIH

Contamination

2003

Notification obligatoire du VIH, test d infection récente et

sérotypage

1986Notification obligatoire du Sida

Découverte de la séropositivité

Sida

En France, depuis uis on s’est aperçu qu’il y avaitmoins de SIDA. O aleur en termes d’épidémiologieet il a été rendu o l’on puisse dire s’il y avait unenouvelle ou une an

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13

81%VHC coinfection – 24%*VHB coinfection – 7%*

La cascade de traitement chez lespatients infectés par le VIH en France

160 000150 200

56%

140 000

121 400

120 00092%111 300

87%100 000 96 800

87%

84 20080 000 HIV infectés Diagnostiqués SoignésSous ART Contrôlés< 50 copies/mL)

D. Costagliola French cohort data March 2012

Donc depuis 2003 on demande de notifier de façon obligatoire les nouvelles infections VIH (les nouveaux cas, quand la personne découvre sa séropositivité on le déclare de façon anonyme et on continue de notifier le stade SIDA) : c’est devenu une maladie à déclaration obligatoire. Ce qui est important c’est la découverte de la séropositivité (on le reverra apres). Il y a donc 2 types de déclarations :

- le SIDA- la découverte de la séropositivité (anonyme)

Le diagnostic de Sida (la définition sera vue apres) est le stade un peu grave de la maladie : ce sont les gens qui font des infections opportunistes ou des cancers, qui ont une immunité très basse. Ça reflétait à l’époque le fait qu’on repérait les malades de maniere tres tardive mais c’est un peu moins le cas à l’heure actuelle.

C’est dans les années 1983 qu’il y a une augmentation importante du nombre de cas car on arrive à 6000 cas de SIDA par an en 1995. Malgré l’utilisation de l’AZT la diminution de la prévalence est faible. Ce qui a fait baisser le taux de SIDA à partir de 1985, c’est la mise en place des inhibiteurs de protéases. Grâce aux traitements hautement actifs mis en place en 1995-96, le nombre tres élevé de cas de SIDA (7000 cas/an en France jusqu’en 1993-94) a chuté tres net avec ces traitements (diminution très progressive même s’il y a toujours plus de 1200 cas de SIDA/an en France). La diminution est importante jusqu’en 1998 puis elle ralentit.

Cependant, il y a encore plus de 1200 cas/an en France, 500 déces par an et plus de 6000 cas de nouvelles infections encore en 2015 en France. Donc malheureusement, il y a toujours des cas de SIDA dépistés et des cas de déces.

Les files actives sont le nombre de malades qui sont suivis dans les hôpitaux, personnes qui sont véritablement malades, devient de plus en plus importante car il y a les nouveaux cas et les anciens. On est à moins de 500 déces par ans en France.

Les(cas(de(sida(ne(diminuent(plus(en(2008(C’est intéressant en termes de contamination en

3 000 40 000

France, on en entend parler avec le SIDAction. Onconsidere qu’il y a des gens qui sont infectés qui ne sont pas diagnostiqués (30 000 ne connaissent pas leur séropositivité en France).

2 000

1 000

30 000

20 000

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mais

0 01999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

années

1 550 nouveaux cas de sida ont été diagnostiqués en 2008

Source : InVS, déclaration obligatoire du sida, données au 31/12/2008 corrigées pour les délais et la sous déclaration

On a la chance en France d’avoir un systeme assez développé.

On estime qu’il y aurait :- 150 000 patients séropositifs- mais 120 000 dépistés (soit environ 80%).- Que 111 000 qui sont soignés dans les hôpitaux

(on perd environ 10000 personne)

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Ce qui est intéressant c’est de savoir ceux qui sont contrôlés, soit ceux qui ont une charge virale tres basse, peu de virus dans le sang et c’est ce résultat qu’on veut obtenir quand on met les patients sous traitement (moins de 50 copies).

- 250000 (un peu plus de la moitié) sont contrôlés (donc tous ces patients non contrôlés, surtout ceux qui ne connaissent pas leur séropositivité, peuvent transmettre la maladie au cours de rapports sexuels).

NB : Juste pour que vous le sachiez, beaucoup de gens ont été également contaminés par l’Hépatite C, principalement par toxicomanie (échanges de seringues). C’était un réel probleme jusqu’à il n’y a pas longtemps mais on dispose depuis 1-2 ans de traitements tres actifs qui vont guérir les patients de cette maladie.Dans la cohorte française, 24% étaient co-infectés par le VHC et 7% étaient co-infectés par le VHB, principalement des gens qui sont d’origine africaine (vaccination moins utilisée).

- 96 000 (87%) qui sont sous ART- 84 000 malades qui contrôlent leur charge virale (plus de la moitié des patients)

Il y a donc des progres à faire dans le diagnostic et le suivi de la maladie. Sur les 150 000 patient affectés il y a 56 % qui vont bien, qui ont une charge virale tres basse voire indétectable : ce sont les plus contrôlés . C’est ce résultat que l’on veut obtenir lorsqu’on met un patient sous traitement. Ceux qui ne sont pas contrôlés peuvent transmettre la maladie sans le savoir.

Cependant, il y a le probleme de co-infection VHB/VHC/VIH chez les toxicomanes.

En 2003-2008, les taux d’incidence sont nettement plus importants chez les hommes homosexuels (relâchement de prévention) que chez les hétérosexuels.A la Réunion, par exemple à St-Pierre, il n’y a quasiment que des cas de VIH touchant des homosexuels. C'est une population à risque.

Nombre de découvertes de séropositivité : il y a eu une diminution. En 2013, il y a encore 6300 personnes qui se contaminent par an en France.

Ce qui est important, c’est de dépister les gens tôt quand ils ont une immunité cellulaire encore tres bonne car ils risquent de contaminer d’autres personnes et leur immunité va baisser progressivement et ils risquent

Qua q qui hsou

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H

e

15

d’être malades. On souhaite les prendre avec plus de 500 CD4 (avec ça, on considere qu’on est protégé d’un certain nombre d’infections), ce qui leur permet d’avoir une espérance de vie normale avec un traitement adapté. Si la détection est tardive, le risque de mortalité augmente.

En 2010, encore trop de diagnostics VIH tardifssurtout chez les plus de 50 ans, les usagers de drogues et les

hétérosexuels.

UD

nd on dépiste les gens, il y en a encore environ ¼ (26%) ui sont à des stades avancés (moins de 200 LT CD4) et

risquent de faire des infections. Il y en a moins chez les omosexuels car ils sont à risque et se dépistent assez

nt tandis que les hétérosexuels (surtout les plus âgés)ne pensent pas qu’ils puissent être à risque. C’est donc sur cette population qu’il faut essayer de dépister (37% des

Ensembl e

30%

15-24ans

25-49ans

29%

≥ 50 ans

45%

Hétérosexu ls

HS

37%

I

46%

térosexuels sont dépistés à un stade tardif).

15%

Source : InVS, déclaration obligatoire du VIH réalisée, depuis 2003, par 15 600 cliniciens et 2 500 biologistes (ville et hôpital)

21%

emps (lamortalité est nettement moindre), les gens vivent avec le VIH (au début c’était des gens d’une 30aine d’années en moyenne puis maintenant c’est plutôt 50ans voire plus de 70- 80ans).

(Graphique non disponible, à regarder quand le cours sera posté)Voilà les nouvelles infections sur le plan épidémiologique de 2015. C’est tres inquiétant puisqu’on voit que progressivement on avait une diminution des nouvelles infections découvertes jusqu’en 2011 puis ça remonte un peu puis encore une fois en 2014. Il y beaucoup d’explications à cela : probablement un relâchement dans la prévention sexuelle, peut-être parce que la maladie est « moins grave » maintenant et que les gens se protegent beaucoup moins.Le risque en France est particulier : il est important dans la population homosexuelle (il y a probablement beaucoup moins de prévention au niveau du préservatif)

Un petit mot sur les traitements : (dont il en reparlera dans la partie « Traitements »)

Il existe des traitements post-exposition (quand une personne a pris un risque on l’évalue et on peut lui donner un traitement dans les 4h pendant 4 semaines, ce qui réduit considérablement le risque d’infection). Il y a aussi le nouveau concept depuis 1-2 ans, de la PrEP (pré-exposition), avec le Truvada qui est un médicament combinant 2 molécules et qui peut être pris soit avant le rapport sexuel, soit tous les jours, afin de prévenir la transmission.

Des études ont montré que cela marchait dans des groupes à fort risque (dans des milieux homosexuels, dans les grandes villes, où les gens ont énormément de rapports non protégés). Donc plus il y a des risques, plus le traitement est efficace. Ce n’est pas encore utilisé dans la population générale mais pour les gens qui prennent beaucoup de risques, on peut leur proposer.(Important à connaître même si ce n’est pas sur la diapo)

En France les patients sont de plus en plus traités (maintenant on traite quasiment tout le monde). En 2015 on avait 94-95% de patients traités même s’il y avait des patients qui ne voulaient pas de traitement. Globalement, le message est qu’on traite tout le monde.

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diagnostic tardif = stade sida ou CD4<

16

(Graphique non disponible)Vous avez ici les charges virales. Ce qu’on veut obtenir (en bleu) c’est inférieur à 50 copies. Depuis 1997, on a une augmentation assez nette et on arrive à environ 60% des gens qui sont contrôlés en France (ce qui veut dire qu’il y a encore des patients mal contrôlés). En bleu ciel : taux de CD4 (il en reparlera).

Ce qu’on veut obtenir avec les traitements c’est une immunité cellulaire normale, avec plus de 500 CD4 on est à l’abri d’un certain nombre d’infections. Il y a plus de 90% des gens qui ont plus de 500 CD4.

4. A la Réunion

Dans toutes les régions de France, il y a un CORE VIH : Coordination Régionale de lutte contre l’infection due au virus de l’immunodéficience humaine.

Répartition par sexe en 2014 Sexe ratio : 2,32

A la Réunion, il y a 900 patients (plus de 90% de la population atteinte est traitée) qui sont traités et ça augmente progressivement, environ une 50aine par année.

- Sexe : 70% d’hommes et 30% de femmes.Ça reste tres stable.

- Age moyen : 47 ans- 67 % des patients ont entre 40 et 60 ans.- 12 % environ de la file active a plus de 60

ansTransmission à la Réunion, globalement c’est stable avec un peu moins de toxicomanes.

- 55% de contamination hétérosexuelle (en vert)

- 33% de contamination homosexuelle- environ 6% par voie veineuse.

Sur 10ans, les chiffres sont à peu pres stables.

MODE DE TRANSMISSION DANS LA FILE ACTIVE 2012

Mode de transmission majoritairement hétérosexuel

42

18

2012

ile active de 2013 :,6 % des patients traités

17

NOUVEAUX CAS DE SIDA, NOUVEAUX VIH 2012

% CD4 > 500/mm3EVOLUTION PAR TRANCHES DE T4

100%

80%

60%318 350 395 396 449

40% 165 167 173118

18220%

0%

125 100 89 1668775 71 64 68 54

2008 2009 2010 2011 2012

La f- 94- 64 % CD4 > 500/mm3

Les patients avec un taux de CD4 > 500 (72% des gens) ont un bon pronostic, tandis que les CD4 < 200 (3% des gens) sont immunodéprimés (5,1 %) et à risque d’infections opportunistes. Parmi la charge virale, c’est pareil. On a 97% de gens traités et 95% ont une charge virale indétectable.

De nos jours on considere que c’est une pathologie chronique qui nécessite de poursuivre des traitements et que les gens soient à peu pres contrôlés au niveau de la virologie et de l’immunologie (avec une immunité normale). Si on arrête le traitement, la charge virale remonte. On n’a pas de moyen d’éradiquer ce virus. À l’inverse, on peut avec les traitements éliminer le virus de l’Hépatite C de l’organisme.

NBRE DE DECES 2012

15

5044

45

40

35

30

25 1820

15

10

5

45

29

2324

15 12

3928

31

17 2016

1311

11

9

10

7

5

3

1

11 10

9 87

5

02005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

nouveaux cas de sida nouveaux seropo

-1 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Parmi les nouveaux cas de SIDA on a une diminution tres nette. C’est stable, une 20aine par an.Parmi les nouveaux séropositifs, il y a des variations mais ça reste à peu pres entre 30-40 découvertes de VIH/an à la Réunion.Le nombre de déces est assez stable, il diminue un petit peu. La population atteinte du SIDA vieillit, il existe de nombreuses co-morbidités (dépression, HTA, diabete...) liées ou pas auVIH. Ces co-morbidités sont les principales prises en charge du malade.

CD4 > 500350 : 499

Nbrededécès

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III. Virologie

1. Classification des virus responsables du SIDA

Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 et 2

VIH1 (HIV 1) :- découvert en 1983- responsable de plus de 98% des infections VIH dans le monde.

VIH 2 (HIV2) : (pas de patient infecté à la Réunion par ce virus)- découvert en 1986, tres proche du VIH1- responsable de < 2% des infections VIH dans le monde- rencontré surtout dans certaines régions d’Afrique de l’Ouest, au Portugal en Europe- moins transmissible et moins pathogene mais peut aboutir au SIDA. Évolution beaucoup plus

lente qu’avec le type 1.- Au niveau de l’enveloppe, on a une correspondance génomique dans 50% des cas.- Rarement possibilité de co-infection VIH1 et 2

Le plus fréquent est le VIH 1. Quand on dépiste les gens qui ont fait une sérologie, on dépiste à la fois le VIH1 et VIH2. On utilise le même test pour les 2 virus.

2. Un rétrovirus

Retroviridae : c’est une famille de virus, dont les membres sont appelés rétrovirus.C’est un virus à ARN monocaténaire (un seul brin). Sa caractéristique est la présence d'une enzyme virale : la transcriptase inverse (TI, voire aussi RT pour reverse transcriptase) qui rétrotranscrit leur génome d'ARN en ADN (ADN pro-virale) pour être intégré par la suite dans le génome de la cellule (notamment les cellules avec le récepteur CD4, des lymphocytes et macrophages...).

La TI a la particularité de commettre relativement facilement des erreurs, ce qui fait que certains rétrovirus ont une grande variabilité génétique. C’est en partie pour ça qu’il y a des difficultés à faire des vaccins. Aussi, les Ac que l’ont fait, dirigés contre le virus, ne sont pas neutralisants (pas d’effet de réduction du virus comme on peut en avoir dans la grippe).

Au sein du VIH1, il y a beaucoup de sous familles. Les Retroviridae disposent aussi d'un fort pouvoir oncogène.

3. Un lentivirus

Un lentivirus (du latin lenti, signifiant « lent ») est un genre de la famille des rétrovirus. C’est un virus à évolution tres lente. Contrairement à la grippe dont on peut guérir facilement, le virus ici va s’intégrer dans le systeme génétique de l’hôte et on ne pourra pas le faire sortir. Sa caractéristique essentielle est d'avoir une longue période d'incubation (entre l’apparition de la maladie et les premiers signes cliniques, il peut y avoir plusieurs années). Elle est variable selon la charge virale des patients.

Ce virus est également cytopathogène, (il tue les cellules qu'il infecte en particulier les CD4). Il y a toujours des réservoirs (cellules mémoires) même à une charge virale indétectable. C’est en partie pour ça que ce n’est donc pas une maladie virale comme la grippe, on ne peut pas éradiquer le virus du VIH. Quand on arrête le traitement, le virus va se répliquer à partir de ce réservoir et on va avoir de nouveau une circulation plasmatique du virus.

Particules rondes: diamètre de 100 nm

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Voilà le virus qui a un diametre de 100nm. Il a une partie centrale et des spicules qui correspondent à l’enveloppe (avec des protéines importantes à connaître). Celles-ci permettent de s’attacher au récepteur CD4 (principalement présent sur des LT) et sont responsables de l’infection des LTCD4 et de leur diminution progressive.Ce qu’il faut savoir est qu’on peut doser les LT CD4 ce qui nous permet de voir à la fois comment est l’immunité cellulaire du patient et si le traitement marche (remonté des LT CD4).

C’est à la surface qu'on retrouve les protéines de membrane, la GP120 et la GP41, qui intervient pendant la fusion entre l’enveloppe virale et la membrane de la cellule, donc permet d’adhérer et de rentrer dans les lymphocytes. Elles interviennent dans le cycle du virus, avec la reconnaissance du CD4 et des corécepteurs.

Dans la cellule il y a plusieurs protéines. La p24 est intéressante puisqu’elle peut être dosée à l’état libre dans le sang, ça fait partie de la

sérologie (recherchée dans les tests de dépistage). Il y a aussi la capside, les enveloppes… La p17 qui est une protéine de la matrice. La transcriptase inverse (P51) qui est l’enzyme majeure Des protéines associées à l’ADN Des intégrases permettant l’intégration de l’ADN du virus dans le génome des LT Des protéases qui vont fabriquer d’autres virus qui vont être éliminés et qui vont aller recontaminer

d’autres LT. Elles permettent la synthese de nouvelles protéines. (On y reviendra avec le cycle du virus et surtout les impacts thérapeutiques)

On a possibilité d’avoir des traitements dirigés contre toutes ces enzymes. Elles sont donc tres importantes car c’est grâce à elles que le virus se multiplie et elles sont la cible des traitements.Tout est important !

Entre VIH1 et VIH2 c'est surtout au niveau de l'enveloppe que la différence se fait. Il y a eu beaucoup de recombinaisons à partir du SIV pour avoir le VIH. Les grandes capacités de ce virus sont donc les mutations +++, en particulier sous traitement. Il ne faut prendre tres régulierement son traitement que si sous traitement, on a une charge virale positive (c.à.d. le virus continue de se répliquer et va s’adapter et il va y avoir des mutations donc le traitement sera moins efficace).

On a maintenant des traitements tres actifs contrairement à avant où lorsqu’on utilisait un seul ou 2 traitements, ils ne fonctionnaient plus s’il y avait mutation. On utilise maintenant souvent 3 traitements tres actifs pour éviter l’apparition de ces mutations.

Pas à apprendre

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Les cellules cibles sont celles qui possedent un récepteur CD4 (sur les lymphocytes, monocytes, macrophages, cellules dendritiques et gliales du SNC) dans lequel il y a les réservoirs.

Il y a une grande diversité génétique des VIH dans le monde, il y a plusieurs groupes, d’où la difficulté à faire un vaccin.

Le grand groupe N est responsable de la plupart des infections. Il y a aussi des sous-types (B en Europe et aux USA, C en Afrique) avec de petites différences. Lorsqu’on fait un génotype de ce virus, on regarde les mutations pour voir si les traitements sont encore efficaces. On peut déterminer ce VIH.

Le VIH2 aussi possede des sous-types.

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IV. Transmissions du VIH

1. Les modes de transmission

Il y en a 3 modes de contamination :- Sanguine (seringues, transfusion de sang, piqûres)- sexuelle (homo ou hétérosexuelle)- materno-fœtale : pré et per partum (au niveau de l’accouchement) et l’allaitement qui est une contre-

indication absolue surtout dans les pays développés.(pas de transmission par salive, insectes…)

Finalement, le risque de contamination est assez rare. (cf image ci-dessous) Le risque de transmission percutanée n’est pas si élevé : 0,32%. On considere qu’il y a un risque de 0,3 % pour toute exposition sexuelle avec un séropositif. Le risque le plus important est le rapport anal réceptif. La personne réceptrice est celle qui a le plus de risque d’être contaminée.

Le message c'est qu'il faut comprendre que ce n'est pas parce qu'on a un rapport avec un séropositif qu'on a 100% de risque d'être contaminé, exemple un rapport hétérosexuel on 99,9 % de chance de ne pas être contaminé. C’est un peu la loi du tout ou rien.

Question élève : différence rapport anal réceptif et insertif ? Alors…, vous le savez !!! (rires). Il vaut mieux insérer que recevoir ! C’est une bonne question, c’est pour ça que les femmes sont plus facilement contaminables. Il y a 2 raisons : il y a plus de virus dans le sperme et dans les rapports il peut y avoir des saignements.

Il faut une quantité assez importante de virus pour qu’il y ait une infection. Il n’y a pas de quantification par le rapport oral.Probabilités de transmission par acte sexuel (Burchell, 2006, -Vittinghoff)

- VIH : jusqu’à 3%- MAIS AUSSI :

• syphilis : 60%• gonocoques : 50%• HPV : 40%• chlamydiae : 20%• Et le VHB !

La contamination n’est pas extrêmement fréquente mais elle est possible.Cette partie du cours sur les risques de transmissions n'est pas à propager dans les milieux de prévention.

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2. Variation des risques de contamination

Le risque de contamination est augmenté quand :- infections et lésions génitales- rapport durant les regles- saignement pendant le rapport- primo-infection, stade SIDA- lymphocytes CD4 bas (< 200/mm3)- charge virale élevée (notamment phase de primo-infection) : plus la charge virale est élevée, plus il y

a un risque d’infection- IST associée

Il faut essayer de dépister les gens en phase de primo-infection (signes cliniques alertant). (Important +++)On met en place un traitement tres rapide qui peut limiter la formation de réservoirs : intérêt à long terme.

Risque diminué :- circoncision de l’homme exposé car le gland s’épidermise et ce n’est plus vraiment une muqueuse

mais plutôt de la peau.

Notion importante : On s’est aperçu dans les couples sérodiscordants (l’un est séropositif l'autre non) que le traitement antirétroviral bien pris réduisait nettement la transmission du VIH, surtout en cas de charge indétectable (important pour les patients). 2993 couples hétérosexuels sérodiscordants en Zambie et au Rwanda ont été suivis de 2002 à 2008. Une division par 5 des taux de transmission du VIH a été observée dans les couples à sérologie VIH discordante où le partenaire VIH+ avait entamé un traitement antirétroviral.

Le message est qu’on autorise les gens ayant une charge virale tout le temps indétectable de ne pas utiliser le préservatif même s’il y a un risque tres tres faible de transmission, le risque étant de ne pas prendre correctement son traitement.

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Si tous les gens dans le monde étaient traités, on peut penser que dans 50 ans il n’y aurait plus de VIH mais c’est utopique car il faudrait que tout le monde ait une charge virale indétectable.

3. Contamination dans les accidents du travail

La contamination professionnelle est rare mais c’est déjà arrivé. Il y a eu quelques cas chaque année à partir de 1985 puis quasiment aucun cas depuis 1998 grâce à des procédures permettant d’éviter les piqûres chez les professionnels de santé et des prophylaxies par les traitements. Il existe des moyens de prévention : faire attention aux patients contaminés, mettre des gants,…

Il y a des protocoles en cas de contaminations : on rince immédiatement la plaie et on traite au Dakin (eau de javel). Il faut ensuite avoir une évaluation rapide de la nécessité d’un traitement. Si la personne contaminée est séropositive avec une charge virale indétectable, il faut mettre en place un traitement antirétroviral (pendant 4 semaines) dans les 4 heures voire 48h (soignants ou autres).

Il y a aussi le TROD (Test Rapide d’Orientation Diagnostic). Avec du sang du sujet source, on peut tres rapidement savoir s’il est positif ou négatif (ça ressemble à un test de grossesse). Les traitements chez les professionnels de santé sont assez exceptionnels. Il existe aussi des tests rapides pour savoir si la personne qui nous a contaminées est séropositive.

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Ces protocoles peuvent aussi être appliqués aux accidents sexuels (rapports non protégés). Le risque est toujours tres présent dans la population homosexuelle avec des gens parfois non traités. Pour des gens ayant des rapports hétérosexuels non protégés, on ne traitera pas en général. C’est au médecin d’évaluer le risque car on ne traite pas tout le monde. Il peut y avoir des cas de viol où on mettra systématiquement un traitement en place pendant 4 semaines, sauf si on retrouve le violeur auquel cas on fera le test sur cette personne.

Accidents d’exposition chez les professionnels de santé - Obligations légales : Déclaration de l'accident du travail (24 h) et sérologies dans les 8 jours suivant

l‘accident du travail du VIH, VHC et VHB- Prise en charge en cas d'exposition au VIH : Nettoyage immédiat de la plaie 5 min

• Dakin• Eau de Javel à 12° diluée au 1/10• À défaut : alcool à 70° ou polyvidone iodée en solution dermique

- Évaluation rapide de la nécessité de traitement : Traitement le plus précocement possible (quelques minutes)

Tr aitement des accidents d’exposition au VIH :- PROPOSITION DE TRAITEMENT : Au cas par cas, apres évaluation du bénéfice/risque et

consentement éclairé concernant le traitement et les risques d’effets secondaires- DEBUTER le plus tôt possible : Juste apres l’accident (< 4 h) et jusqu’à 48 h si risque avéré- PRIVILÉGIER une trithérapie associant 2 INTI + 1 IP/r. Possibilité de bithérapie nucléosidique- Durée du traitement : 4 semaines, suivi 4 mois

Prévention en milieu de soin :- Moyens d’inactivation du VIH: thermosensible. Inactivé par 30 mn à 56° et + vite à 100°. Résiste

aux UV et au froid.- Peut survivre 15 j en solution aqueuse à T° ambiante.- Inactivé par la plupart des désinfectants usuels: Javel (hypochlorite de Na), ammoniums quaternaires

(Cetavlon), aldéhydes (Déterseptyl), alcool à 70°, produits iodés, chlorexhidine

4. Transmission par produits dérivés du sang

Risque actuel en diminution constante, risque extrêmement faible.

- Risque résiduel inférieur à 1 sur 2 500 000 dons : c’est extrêmement rare grâce à la sérologie et l’utilisation de PCR

- Exclusion des donneurs à risque• Partenaires multiples• Homosexuels• Bisexuels• Toxicomanes

- Dépistage des dons de sang :• Sérologie VIH par ELISA• PCR-VIH

5. Transmission materno-fœtale

Sans traitement, il y a un risque d’environ 25% de transmission. En 1994 pendant les 1eres études, dans les pays développés, on utilisait l’AZT, ce qui baissait considérablement le risque à 8,3%. Depuis longtemps, on teste la zidovudine que l’on donne avant en antepartum, intrapartume et au nouveau-né. (Pas à retenir)

Le facteur tres important est la charge virale plasmatique qui doit être indétectable au moment de

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l’accouchement ou l’allaitement. Maintenant, on fait des bi et trithérapies (que ce soit chez la femme enceinte ou n’importe qui d’autre), ce qui permet d’avoir des taux extrêmement faibles. On est quasiment à 0% si la femme est normalement suivie.

On contre indique quand même l’allaitement puisqu’il y a l’allaitement artificiel.

Maintenant on fait des bithérapies, le HAART (= trithérapie) qui permettent d’avoir des taux extrêmement faibles (autour de 2%)

En France, dans les années 2001-2007, le taux de transmission du VIH-1 materno-fœtale était de 1,1% donc il a considérablement diminué grâce à l’AZT. Puis on a traité les femmes avec une trithérapie classique. Maintenant (2015), on devrait être quasiment à 0% : si une femme est suivie et traitée pendant la grossesse (AZT) et qu’on donne de l’AZT à l’enfant, si elle a une charge virale qui reste indétectable (important+++) surtout au moment de l’accouchement, on est à 0% de transmission.

Question élève : Comment est-ce que l’enfant peut être contaminé lors de l’accouchement ? Réponse du professeur : Il y a probablement ingestion du sang contaminé par le bébé.

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Question élève : Est-ce que les traitements rétroviraux peuvent passer à l’enfant ?Réponse du professeur : Oui mis la plupart de ces traitements ne sont pas toxiques pour l’enfant même s’il y a toujours une surveillance chez les enfants. Ce qui compte est de ne pas transmettre l’infection à l’enfant. Globalement, il y a un rapport bénéfice risque en faveur du traitement.

Il existe encore des cas de transmissions de mere à enfant (femme non suivie, qui arrive en fin de grossesse et qui ont une charge virale détectable)Avant on interdisait les grossesses chez les femmes contaminées car il y avait dans ¼ des cas contamination ; maintenant les résultats sont nettement meilleurs.

Il n’est pas nécessaire de se souvenir de tout ça.

Questions d’élève (2014) Qu’est-ce qu’une mastite ? C’est une inflammation du sein.Le traitement donné à la mère est-il toxique chez l’enfant ? Il y a eu des problemes d’enfants contaminés avec certains médicaments mais quasiment plus maintenant car ces enfants sont souvent surveillés. Un médicament reste contre indiqué : l’efaviren. Mais globalement, il n’y a pas d’effets tératogenes. Les enfants reçoivent encore de l’AZT pendant 6 semaines

V. Dépistage La loi oblige la personne effectuant le test à avertir le patient de la réalisation de celui-ci et à obtenir son consentement oral. C’est une regle qui est probablement obsolete mais théoriquement on avertit la personne que l’on a fait le test.

Si la situation clinique ne permet pas de recueillir le consentement (réanimation, coma) on est autorisé à faire le test sans le consentement du patientCette obligation prépare le patient au résultat et est le début de son implication dans la prise en charge de son infection en cas de positivité

Un patient qui désire effectuer un dépistage n’a pas à se justifier et ne doit pas être obligé à étaler sa vie privée. CDAG (Centre de Dépistage Anonyme et Gratuit)

Le test de dépistage doit être banalisé, ….mais pas l’infection à VIH !!→ il faut savoir anticiper si c'est positif et intervenir également si quelqu'un a pris un risque, sur les mesures de préventions et éviter qu'il revienne sur le site de dépistage.

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NB : Il faut évidemment assurer la confidentialité, surtout en cas de positivité.

très important à comprendre

Ceci est très important. Quand on est contaminé :

La charge virale augmente et en fonction des seuils, commence à être détectable entre le 10ème/12ème jour. Elle augmente de façon importante, surtout pendant les 6 premiers mois, puis elle diminue un petit peu. Ceci dit, la recherche du virus dans le sang n'est pas un mode de dépistage (sauf en dépistage précoce). Si on essaye de chercher une charge virale avant le 11eme jour, elle sera indétectable c’est ça que l’on appelle : lafenêtre virologique.

Les anticorps sont un peu plus longs à apparaître, le temps que le virus rentre par les muqueuses, s'integre dans le matériel génétique de la cellule, que le systeme immunitaire produise des Ac. Ils sont dirigés contre toutes les parties du virus, augmentent et apparaissent souvent au-delà de 15 jours (en moyenne 20 à 21 jours). On a une augmentation tres progressive du taux d’Ac puis une diminution. Donc avant globalement 3 semaines, on a la fenêtre sérologique : personne contaminée avec absence d’Ac.

Antigénémie P24 qui peut parfois être mise en évidence plus tôt (autour du 15-20ème jour)

Depuis quelques temps, les tests combinent à la fois les Ac anti-VIH et l’antigénémie P24.

NB : si quelqu'un a pris un risque avec un séropositif, la sérologie (ELISA) sera négative à cause de la fenêtre sérologique. Il faut donc connaître le jour J, pour faire le dépistage au moment opportun.

Pour le test dépistage on ne peut pas faire la charge virale (ça coute trop cher et c’est compliqué à faire). S’il le patient a pris un énorme risque, on peut dans certains cas faire une charge virale pour un dépistage tres rapide au 15eme jour mais cela ne fait pas parti du dépistage car ce qu’il faut faire c’est des Ac.

Il y a donc une période pendant laquelle on ne retrouve pas de virus ni d'Ac.

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Question d’élève (2013) : Quelle est la différence entre fenêtre sérologique et virologique ?Fenêtre virologique : temps durant lequel la charge virale reste indétectable alors que le malade est contaminé : pas de virus qui circulent.Fenêtre sérologique : temps pendant lequel il n’y a pas d’Ac : pas d’Ac qui circulent.

4. Le test ELISA

En sérologie il existe d’abord un test de dépistage : le test ELISA.

- Réaction immuno-enzymatique basée sur la formation d’un complexe antigene/anticorps, avec révélation colorimétrique.- Sur sérum (le plus souvent) ou plasma- Examen rapide (en pratique) : 1 heure à 1heure 30- Mais fait par séries… résultat non rapide (c’est fait souvent une fois par jour donc il faut parfois attendre 24h pour connaître les résultats)

Un test ELISA négatif ne permet pas de conclure (sauf si le risque date de plus de 6 semaines).Dans un test ELISA, on a le sang avec les Ac, tous les Ag avec le virus mais sans discrimination entre les Ag du virus c’est-à-dire que ce test recherche un ou plusieurs Ac dirigés contre une ou plusieurs parties du virus. Il s’agit d’un test sensible et spécifique mais qui nécessite une confirmation par un autre test : le Western Blot.

Les tests ELISA actuellement utilisés :

Tests ELISA de 3ème génération : Ag recombinants marqués/ une enzyme détection de toutes classes d’Ac : IgG et IgM) bonne sensibilité : détection 5 jours après la séroconversion

Test Elisa de 4ème génération (existent depuis 1998) : combinent un test ELISA de 2e ou 3e génération (détection des Ac Ig G et Ig M) la détection de l’Ag p24

Avantages : diagnostic + précoce en moyenne 5 j avant apparition des Ac IgM détection des sous-groupes M … et O Détection du VIH 1 et du VIH2

Mais s’il y a un seul Ac, ça le détecte. Si l’ELISA est positif, il faut faire un Western Blot de confirmation, avant de communiquer le résultat.

5. Western Blot

On fait migrer le sang sur des membranes pour chercher des Ac dirigés contre les protéines de l’enveloppe et les protéines du virus (p24, p17, p55, GP120, GP41…). Cette fois ci on recherche tous les Ac dirigés contre chaque partie du virus.→ C’est comme ça que l’on confirme la séropositivite, l’infection à VIH.

WESTERN BLOT : les protéines virales sont séparées par électrophorèse et transférées sur membrane ; les Ac dirigés contre une protéine virale sont visualisées par une réaction immuno-enzymatique sous la forme d’une bande colorée

(Implicitement cité par le prof)

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Interprétation du Western Blot :

Positif : Au moins 3 Ac positifs : 2 dirigés contre les glycoprotéines de la membrane (enveloppe) et un Ac central.

A ce moment là, on pourra avertir le patient. La législation oblige à refaire une prise de sang et un test ELISA, afin d'éviter les histoires de transfert de tube, erreur...

Douteux : un seul Ac +, deux Ac +…

Primo infection : augmentation progressive des Ac qui entraine un test un peu dissocié. Il faut refaire le prélevement 15 jours à 3 semaines apres. Il ne faut pas faussement rassurer un patient !!

Faux positif : antigénicité croisée pour une protéine : Ac dirigé contre une protéine qui ressemble au virus de VIH mais qui n’est pas le virus de VIH.

► Contrôle après 15 jours

Primo infection : le W B s’est complété → Il y a une infection VIH Faux positif : le W B est resté pareil → Négativité

Négatif (WB négatif avec un ELISA discretement positif. Il y a des seuils mais cette situation peu arrivée)

!!! ATTENTION à la phase de primo infection, si Elisa +, contrôler 15 jours plus tardApres un test ELISA +, il faut faire un WB. On ne peut pas diagnostiquer une infection VIH sans certitude.

En résumé : Quand on fait une sérologie VIH, on fait un ELISA couplé à une antigénémie P24. Si ce test est :

Négatif et qu’on n’a pas pris un risque récent : ce test est considéré comme négatif. (en tenant compte de la fenêtre sérologique)Comme les tests sont tres bons en termes de qualité, si on refait le test à 6 semaines et que celui-ci est négatif, on considere qu’il n’y a pas eu de contamination. (A condition de ne pas avoir pris un risque entre temps en ayant un rapport non protégé)

Positif : le laboratoire doit obligatoirement faire un WB. Si le WB est franchement positif, le malade est déclaré VIH +. Soit il y a un doute et il faut le refaire car on peut être en primo infection ou face à un faux positif, car on ne peut pas annoncer à un patient qu'il est séropositif si on en n’est pas certain.

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Un test ELISA + ce n’est pas une séropositivité VIH. Il faut un WB

La notion des 6 semaines est vraiment très importante.Par contre, si on a eu un traitement sur 4 semaines (soit exposition sexuelle, soit exposition professionnelle à risque), on ne fait pas le test à 6 semaines. Il faut refaire le test le 2e et le 4e mois pour déclarer la personne séronégative.Question 2015 : le western blot est-il faut tout de suite après le test Elisa ou après les résultats ? Le western blot est fait par le même laboratoire sur le même prélèvement.

6. Test rapide d’orientation diagnostic (TROD)

Ils sont assez récents : on pique le doigt du malade et à l’aide d’une pipette, on préleve un petit peu de sang que l'on met dans des tubes. C'est également un test colorimétrique. Quand on a un témoin, le test est négatif. Si on a les deux témoins (témoin + malade), il est positif.

On parle pas mal de ces tests rapides dans la presse, ils permettent d'aller faire des dépistages dans les milieux associatifs (les médecins ne le font pas encore en ville). En cas d'exposition au sang, on le fait au patient, comme ça on sait tout de suite si c'est positif.Ce n’est pas medico-legal, c’est de l’orientation (test rapide d'orientation diagnostic). Il faut de toute maniere obligatoirement faire un test ELISA/ WB sur le patient. Ce n’est pas sur un test rapide que l’on

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déclare la séropositivité mais ça peut aider pour savoir s’il faut traiter le sujet source en cas d’exposition.

Les TROD sont un peu moins sensibles que les tests ELISA et moins bons en phase de primo infection. Exemple : quelqu’un est contaminé, à un mois le test ELISA sera quasiment positif à 100%, alors que le TROD ne le sera pas forcément : c'est donc faussement rassurant et il faut absolument faire l'ELISA à 6 semaines.NB : le prof précise clairement que le TROD est moins bon lors des deux premiers mois. « Mais si quelqu'un qui n'a pas pris de risque depuis assez longtemps et qui veut savoir s'il est négatif, on peut faire un TROD. S'il la personne est réellement négative, le TROD sera négatif, mais comme c'est de l'orientation, il faut tout de même faire un ELISA. »L’intérêt est surtout qu'on peut les faire tres rapidement, par exemple pour les femmes enceintes, on peut tout de suite leur faire pour voir si elles ne sont pas séropositives (c'est fait fréquemment en métropole, pour les gens qui n'ont pas eu de suivi etc.)

Par ailleurs, pour quelqu'un qui présenterait une maladie opportuniste et pour lequel on se demande s'il n'aurait pas le VIH, le test ELISA nécessitera une journée (de perdue) donc on fait le TROD, pour avoir un diagnostic rapide.

Dépistage cibléPopulation cible : HSH, UDI, Caraïbe et Afrique sub-saharienne.- Participation associative

Circonstances :- IST, Hépatites- Tuberculose ou suspicion- Projet de grossesse- IVG- Début de contraception- Viol- Incarcertation- Signes cliniques et primoinfection- Grossesse

VI. Physi opathologie de l’infection VIH

1. Pénétration du virus dans la cellule cible

Diapo très importante !

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Comment le virus pénètre-il la cellule ?

- Adhésion à la membrane : le virus avec ces protéines d'enveloppe (à l’intérieur de la GP60-41), va reconnaître le récepteur CD4.

- Le virus se rapproche et il y a fusion grâce à la GP41 des membranes cellulaires et virales. On sait qu’il entre par l’intermédiaire de certains corécepteurs (qui vont favoriser l'entrée dans la cellule) et il faut aussi que le virus soit reconnu, reconnaisse les récepteurs CD4. (exemple des lymphocytes)

- Une fois dans la cellule, l’ARN va se transformer en ADN (pro-viral) sous l’effet de la Reverse Transcriptase ou Transcriptase Inverse. (enzyme majeur dans les rétrovirus)

- Ce « virus ADN » va s’inte grer dans le mate riel ge ne tique de la cellule sous forme d’ADN pro-viral grâce aux intégrases. On l'appelle alors ADN pro-viral intégré.

- Ensuite l'ADN pro-viral intégré va reformer de l'ARNm par un mécanisme de transcription, puis fabriquer de nouvelles protéines virales (traduction), qui vont s'assembler grâce aux protéases de façon à reformer un petit virus, qui va bourgeonner et s’échapper de la cellule.

- Cette particule virale mature va aller contaminer d’autres cellules .

NB : Ce cycle viral est important à connaître et on verra qu’il existe de nombreux traitements qui agissent dessus. Entre autres des traitements contre l'enzyme Reverse Transcriptase, puis contre la Protéase (anti- protéases, trithérapie), puis des médicaments empêchant la fusion à la membrane et pour agir sur des co- récepteurs pour que le virus ait du mal à rentrer dans la cellule. On enfin découvert des anti-Intégrases pour éviter que l'ADN viral s'intègre au sein de la cellule hôte.

2. Les caractéristiques de l’infection

Infection dynamique = réplication virale CONSTANTE (dans toutes les cellules qui portent le récepteur CD4 et les nouvelles cellules). Il ne se passe donc pas rien même si le patient à une immunité cellulaire normale.

production continue de particules virales infection continue de nouvelles cellules T CD4+

Infection persistante = latence virale STABLE persistance des provirus dans les cellules T CD4+ mémoires production de cellules infectées latentes par division cellulaire

Infection persistante lytique : mort des cellules infectées productrices (principalement par apoptose) diminution progressive et continue des lymphocytes T CD4+(Immunité normale : plus de 500 LT CD4, diminue en dessous de 200 : risque d’infections opportunistes)

Il y a un effet cyto-pathogène, c'est à dire que la cellule infectée va généralement mourir. On pensait que le virus rentrait dans la cellule et que ça s’arrêtait la. On sait maintenant qu'il y a une réplication virale constante, que ça active en permanence la fabrication des particules virales, que ça infecte des nouvelles cellules CD4, qui meurent progressivement par apoptose.Ce processus de destruction des cellules CD4 fait que notre immunité reste a peu près normale et que la personne ne ressent rien, n'a pas d'infection et n'a pas de signe clinique lié a ça, alors que c'est une infection persistante.

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3. Les cellules cibles du VIH

Les lymphocytes T CD4+ :

représentent plus de 90 % des cellules infectées infection tres stable : virus intégré (provirus) cellules mémoires CD45 RO (à 1/2 vie longue) activation des cellules infectées, en particulier des activations immunes (immunité activée en permanence) qui donnent beaucoup d’inflammations. Réplication virale (virus CCR 5 ou CXCR 4)

Les monocytes / macrophages :

représentent 5 à 7 % des cellules infectées infection très stable : virus intégré (provirus) infection productive (virus CCR 5)

→ Rôle de cellules RESERVOIRS et de cellules productrices

Les cellules dendritiques :

Ce sont des cellules au niveau du SNC ou des nerfs qui internalisent et qui vont héberger le virus c’est-à-dire qu’il n’y a plus de réplication, mais les virus restent dans les cellules (ce qui rend l'élimination du virus encore plus difficile). Elles représentent moins d’1% des cellules infectées.

rôle du récepteur de surface DC Sign, (lectine = véritable "colle" à virus) infection transitoire : non productrice internalisation du virus (sans réplication virale) représentent < 1 % des cellules infectées transport et transmission du virus à d'autres cellules

→ Rôle dans la dissemination des particules virales

Le terme de réservoir est tres important. Ça a un intérêt dans la dissémination des particules virales.En effet, même avec un traitement efficace (tres peu voire plus du tout de virus qui circule dans le sang), il reste du virus dans les réservoirs (ganglions lymphatiques CD4, macrophage, cellules dendritiques, sécrétions sexuelles, intestin...). Ces réservoirs ne peuvent pas être atteints par les traitements ARV, ce qui explique que même au bout de 20 ans d'un traitement efficace, les réservoirs vont pouvoir déverser un peu leur virus dans le sang et il va y avoir de nouveau une réplication virale. C'est pour ça qu'aujourd'hui on ne peut pas supprimer totalement le virus de l'organisme, quelqu'un qui est séropositif reste séropositif : on ne peut pas obtenir d’eradication virale.

Il existe des cas de bébés traités tres tôt, ou même des adultes, qui hébergent des tres petites quantités sous formes d'ADN pro-viral. Ces bébés traités tres précocement, « on ne sait pas trop ce que ça va devenir », si l'ADN va se réactiver de nouveau et entraîner une infection VIH ou non. Ce sont des cas tres particuliers, il faut les traiter à J1-2-3 et continuer, mais ça n'arrive jamais dans la vie quotidienne.Dans la grande majorité des cas, les patients sont des personnes infectées chroniques avec de l'ADN pro- viral infiltré dans tous les réservoirs, on les traite, mais malheureusement ils restent séropositifs et il y a toujours des risques de récidives de réplication en cas d'arrêt de traitement.

L'avenir serait de pouvoir retirer tous ces réservoirs, qu'il n'y ait plus de virus et que la maladie s'éteigne d'elle même mais pour le moment c'est impossible.

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4. Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

Il y une atteinte quantitative et qualitative des LyT.A un stade tardif il y a même une atteinte de l'immunité humorale avec une atteinte des LyB, donc des réponses de l’immunité humorale. Mais c'est principalement un déficit de l'immunité cellulaire avec une baisse importante des Ly CD4 (lymphopénie CD4)

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5. Les réservoirs de VIH

Réservoirs cellulaires

Lymphocytes CD4 Monocytes / macrophages Cellules dendritiques

Réservoirs anatomiques

Ganglions lymphatiques, foie, rate Tissu lymphoïde : tube digestif (actuellement de nombreuses études là-dessus) Cerveau Compartiments génitaux (masculin et féminin). Même si la charge virale est indétectable dans le

sang, elle peut l’être dans les sécrétions sexuelles. Sanctuaires : sites anatomiques à forte barriere pharmacologique (les médicaments ont une faible

action sur ces réservoirs). C’est une des raisons pour lesquelles on est obligé de donner des traitements à vie.

NB : L'activation immunitaire : notre système immunitaire s'active en permanence même si on est traité et même si on a une charge virale très faible, et cette activité va être responsable d'un processus inflammatoire chronique chez les patients et en particulier responsable de toutes les complications cardiaques, rénales, osseuses, cérébrales, et non le virus lui-même. En clair c'est un processus d'activation immunitaire en permanence qui entraîne par elle même le jeu d'un certain nombre de cytokines et de molécules pro- inflammatoire responsables de l'inflammation même chez les patients traités.

6. Taux de CD4

Du fait que les LyCD4 baissent progressivement, c'est leur dosage qui est intéressant en pratique pour surveiller un patient. Ce n'est pas une numération formule sanguine normale : il faut passer dans un cytofluometre et les Ly sont divisés entre les CD3 CD4 CD8 etc.

Il faut tenir compte de 2 valeurs :

Le taux absolu des CD4 Le pourcentage des CD4 (en particulier chez les enfants car on n’a pas les même taux que chez

l’adulte)

Le taux absolu de CD4 :

1500 à 500 /mm³ = normal 500 à 200 / mm³ = déficit immunitaire < 200 / mm³ = risque de SIDA.

/!\ On a des risques accrus de faire des infections opportunistes à moins de 200 CD4. /!\

Le pourcentage de CD4 :

> 30 % = normal Entre 25 et 30 % = taux limite à surveiller < 25 % = déficit immunitaire

Important surtout chez les enfants car ils ont souvent des taux de Ly très importants.

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Ces chiffres là sont importants car on met en place un certain nombre de prophylaxie face aux infections opportuniste, et c'est surtout vrai quand on a moins de 200 CD4/mm3.

VII. L’infection à VIH

1. Quatre phases dans l’infection à VIH

• Primo infection (6 premiers mois)• Porteur sain : on va tres bien, aucun signe, asymptomatique• Pré SIDA : avec un certains nombres de signes cliniques• SIDA : avec des infections opportunistes si on n’est pas traité.

NB : Il y a des gens qui ont été contaminés il y a 15-20 ans qui ont une charge indétectable et un taux de CD4 élevé : ils conservent une immunité cellulaire et une charge virale tres tres basse. On s’intéresse à ces gens-là pour essayer de comprendre pourquoi ils n’évoluent pas tres vite et ne présentent pas de véritable infection afin de trouver des thérapeutiques.

2. La charge virale

Utilisée avec une amplification de l'ARN du virus comme en génomique (PCR). Elle est exprimée en nombre de copies d'ARN viral/ml de plasma ou en langage logarithmique (log10). Le seuil de détection et de 40-50 copies (voire 30), donc il peut y avoir des gens avec 2 ou 3 copies qui circulent et c'est évidemment une charge virale indétectable. C'est un facteur tres important dans la transmission du virus.

C’est un facteur pronostic essentiel lorsqu’on n’a pas encore de traitement. Quand on a un traitement, c’est ça qu’on monitor. Lorsqu’on met un traitement, il faut que la charge virale soit indétectable à 6 mois (si possible à 3 mois), inférieure à 50 copies. C’est grâce à la charge virale que l’on sait si un traitement marche ou pas mais aussi si les patients prennent mal leur traitement. (N’existe pas avant 1995, c’est pourquoi on avait du mal à savoir les traitements qui marchent et pas) Depuis 1995, avec la charge virale, on peut comparer les trithérapies et les traitements entre eux (savoir qui fait quoi, comment ca marche…)

Résumé :• Mesurée en PCR (Protein Chain Reaction)• Exprimée en nombre de copies d’ARN viral/ml ou en log 10 (1000 cp=3 log)• Seuil de détection 40-50 copies (aujourd’hui un peu moins : 20 voire 17 copies) : c’est ce qu’on veut

obtenir• Les valeurs sont comprises entre 1,3 et 7

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• Une variation est significative à partir de 0,5 log. Une variation inférieure à 0,5 log n’est pas tres significative.

• Dans la primo infection, chez les nouveaux nés de mères séropositives, parfois à la place du western blot, dans le suivi des séropositifs.

Ces données montrent que la charge virale est un facteur de pronostic essentiel : dans les 6 premiers mois la charge virale est tres élevée : c’est en primo infection que le risque de contamination est tres important et puis ça diminue et se stabilise. Mais suivant le niveau de stabilisation de la charge virale on a une évolution de l'infection qui est plus ou moins rapide.Plus on va avoir une charge virale élevée, plus on va avoir un taux de CD4 qui va diminuer tres progressivement.Avant la trithérapie, le risque de SIDA et d’évolution grave étaient corrélés à la charge virale : plus la charge virale était élevée et plus le risque de SIDA à 5 ans l’était aussi.Ça n’a plus beaucoup d’importance car le but c’est de traiter rapidement TOUS les patients une fois qu'ils on été dépistés quelque soit la charge virale. On sait néanmoins que certains médicaments marchent moins bien au dessus de 100 000 copies, donc il faut quand même doser la charge virale.D'autre part quand on traite les genes il faut savoir si la charge virale baisse, et si c'est le cas il faut qu'elle baisse significativement : si possible elle doit être indétectable a 3 mois et de façon sur a 6 mois, sinon il faut changer le traitement.La charge virale sert donc à estimer l'évolution du taux de CD4 jusqu'à 200/mm3 et également à monitorer le traitement.

3. Histoire naturelle de l'infection par le VIH

Deux paramètres différents :

Charge virale : vitesse d'évolution = plus faible sous traitement Taux de CD4 : distance du terme = plus grande sous traitement

La locomotive correspond à la charge virale.

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Plus la charge virale est élevée, plus on se rapproche de 200 CD4 (et puis même de 0). Mais pour démarrer le traitement, c’est surtout le taux de CD4 qui est important.

Evolution naturelle :

Au début, on a une charge virale élevée qui redescend au bout de 6 mois, qui se stabilise à peu pres et parfois qui remonte quelques temps. Souvent en primo infection, on a le taux de CD4 qui baisse puis qui remonte (les 6 premiers mois)

Puis il y a diminution progressive du taux de CD4 entre 3-15 ans. L’évolution de la maladie est donc tres variable.

Ensuite, on atteint la barre des 200 CD4 avec l’apparition de plusieurs infections : pneumocystose, les candidoses, la toxoplasmose cérébrale (réponse à une question : maladie qui peut être tres grave chez les immunodéprimés et qui donne des abces dans le cerveau), le cytomégalovirus, les mycobactéries.

A l’époque, quand on n’avait pas de traitements, autour de 50-20 CD4, la mort survenait par toutes ses infections.Aujourd’hui si on dépiste un malade qui a un taux de CD4 autour de 600-700, avant on le surveillait sans le traiter mais aujourd'hui on le traite directement.Mais s’il y en a moins de 500, on va le traiter car c’est vraiment l’indication. On peut le dépister pour des taux plus bas mais asymptomatique.Parfois on les dépiste à 50 sans qu’ils se passent grand-chose et ils font une toxoplasmose cérébrale. Évidemment là, on traitera ces infections opportunistes et on mettra en place un traitement ARV en espérant que son immunité remonte.

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Au cours de la primo infection peut être clinique et biologique, on peut avoir tout un tas de signes peu spécifiques (fievre, rage, céphalée, un peu de ganglions, pharyngite, grippe, diarrhée, sueurs…). Mais chez des personnes qui ont pris un risque, il faut savoir penser et faire une sérologie VIH et la refaire si elle a été faite trop précocement.

En cas de baisse des plaquettes (thrombopénie) ou de leucopénie, et d’élévation des enzymes hépatiques (cytolyse), ça peut être banal car d'autres infections donnent ça. Si on voit des patients en ville ou à l’hôpital pour ce type de problemes, il faut faire quasiment systématiquement une sérologie VIH.

C’est tres variable : il y a 30-40-50% des gens qui font une primo infection asymptomatique. Ils sont infectés et on ne le sait pas.

4. Classification clinique

Le stade A : est la primo infection avec des gens qui ont des ganglions (lymphadénopathie)…

Le stade B : un certain nombre de manifestations cliniques mais qui ne font pas parti du SIDA.

Le stade C : infections opportunistes ou des cancers qui définissent le VIH

Stade B (CDC 1993)

Angiomatose bacillaire Candidose oro-pharyngée : avec du muguet et des plaques blanches dans la bouche Candidose vaginale, persistante, fréquente ou répondant mal au traitement Dysplasie du col (modérée ou sévere); carcinome in situ Signes généraux : fièvre (> 38,5°C) ou diarrhée > 1 mois, amaigrissement Leucoplasie chevelue de la langue Zona récurrent ou envahissant plus d’un dermatome. Purpura thrombopénique (baisse de plaquette) Salpingite (abcès tubo-ovariens) Neuropathie périphérique

Ce sont des signes qui font que l’on doit faire une sérologie VIH

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Stade C (CDC 1993)

Ce sont les infections opportunistes, c’est ça qui fait le SIDA, chez des personnes qui ont en généralemoins de 200 Ly CD4.

Il insiste sur la candidose œsophagienne, la cryptococcose qui est un champignon qui donne des méningites, des parasites qui donnent des diarrhées, l’infection à cytomégalovirus qui touche surtout l’œil (rétinite à CMV), encéphalopathie VIH, herpes à répétition, histoplasmose (plus rare ici), Kaposi, lymphome, des infections ou il y a des cancers (cancers invasif du col..) la tuberculose (extrêmement associé au SIDA en Afrique a 50%), la pneumocystose (P. jiroveci, maladie qui a fait découvrir le SIDA)… (Cf. Infra)

5. Pathologies infectieuses fréquemment associées au VIH

La maladie la plus fréquente reste la pneumopathie bactérienne récurrente (pneumopathie jiroveci), pneumopathie interstitielle : patient essoufflé, tousse, fievre. Si un patient arrive un soir avec une pneumopathie avec des images un peu interstitielles, c'est la l’intérêt du TROD.La syphilis , qui n’est pas une infection opportuniste, est retrouvée chez des patients VIH (cela veut dire

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qu’ils prennent des risques : rapport non protégé ou avec un certain nombre de partenaires) La toxoplasmose et les mycobactéries atypiques sont devenues plus rares à l’heure actuelle.

Pneumonie interstitielle bi latérale. Quand on a ça, il faut diagnostiquer le VIH

Maladie souvent asymptomatique, reste dans le cerveau et les muscles. A l’occasion d’une immunodépression, il peut y avoir formation d’abces dans le cerveau. Cela donne de la fievre, des céphalées, et on peut avoir des troubles moteurs par hémiplégie, des troubles sensitifs.Abces dans le cerveau assez typiques. Il faut faire une sérologie, si on ne la connait pas, devant ce type de malade.Diagnostic différentiel : métastase par exemple

Abces multiples dans le cerveau

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Leuco-encéphalite due à un virus

A. Tuberculose

- Infection opportuniste la plus fréquente dans le monde qui est extrêmement liée au VIH.- Principale cause de déces (pays en voie de développement) 16 % des VIH + (OMS IAS 2005)

• 3 millions de décès /an• 8 millions de nouveaux cas / an / monde• (80 % en Afrique, 50 % de sujets contagieux)

- Seule la moitié est dépistée, peu de dépistage du VIH, 20 à 40 % de non observant dans programme DOT- Menace pour la santé publique, transmission, résistance

Tuberculose : Épidémiologie

Beaucoup de tuberculeux sont VIH et beaucoup de VIH sont tuberculeux. Ce sont deux maladies extrêmement liées. La tuberculose peut survenir à un tres haut niveau d’immunité (400-500 Ly CD4)

• Un tiers de patients VIH co-infectés par le BK• 50 % des VIH ont une tuberculose (Afrique)• ¾ des patients tuberculeux sont VIH+ (Afrique)• Nécessité de réaliser une sérologie VIH devant tout cas de tuberculose

B. Mycobacterium avium

- Mycobacterium avium intracellulare (MAC), mycobactérie de l’environnement- CD4 en général < 50/mm3

- Clinique : atteinte disséminée avec fievre, AEG, sueurs, anémie- Localisations : ganglionnaire, digestive, hépatique, pulmonaire, splénique- Diagnostic : hémocultures sur milieux spéciaux, culture et histologie sur biopsie (moelle osseuse ou

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ganglionnaire …)

Ces mycobactéries ne sont pas agents de la tuberculose, mais qui donnent des septicémies. Ils surviennent en générale chez des malades tres immunodéprimés (« parfois des patient arrivent avec 0 CD4 »). Beaucoup de ces patients mourraient d’infections disséminées à mycobactérium avium. Ce sont là aussi des maladies que l’on ne voit quasiment plus.

C. Infections à cytomégalovirus (CMV)

- Très fréquentes chez les patients ayant des CD4 < 50/mm3. A rechercher devant fièvre isolée- Rétinite (80% des cas) par nécrose hémorragique centripète → macula- Clinique : asymptomatique -> troubles visuels jusqu’à la cécité- Diagnostic : Fond d’œil ± angiographie si doute avec une toxoplasmose oculaire + PCR CMV sang- Œsophagite, gastro-duodénite, colite (20% des cas)- Clinique : douleurs, diarrhée, fièvre, AEG- Endoscopie : inflammation, ulcérations, biopsies → inclusions virales + PCR CMV sang- Autres localisations : neurologique (PCR dans le LCR), hépatique etc …

D. Cryptococcose

Ce sont des champignons qui donnent des méningites, meningo-encéphalite. Donc devant une fievre isolée, il faut faire une ponction lombaire pour rechercher cet agent.

- Cryptococcus neoformans : champignon opportuniste (sol, déjections d’oiseaux). Contamination par voie aérienne- Clinique : méningo-encéphalite- Autres localisations : cutanée, pulmonaire, hépatique, médullaire …- PL : pléïocytose, hypoglycorachie, cryptocoques à l’examen direct à l’encre de Chine, Ag cryptococcique, culture- Sang : Ag cryptococcique, hémocultures

E. Candidoses

Champignon que l'on appelle aussi le muguet. Il y en a au niveau de la bouche.

- Infection la plus fréquente chez les patients VIH- Le plus souvent liée à Candida albicans- Formes modérées : candidose orale- Clinique : muguet (sensation de brûlure, enduits blanchâtres) ± perlèche, glossite érythémateuse

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- Formes sévères : candidose œsophagienne- Clinique : dysphagie douloureuse rétrosternale, amaigrissement- EndoscopieCa a un aspect de lait. Lorsqu’on met un abaisse-langue, ça va se retirer assez facilement. Ce genre de patient n’a pas 500 CD4, ils sont relativement bas (300CD4)

F. Diarrhée à protozaires

Dr. POUBEAU : « Les diarrhées, je les ai listé mais on ne vous interrogera pas dessus !! »Il y avait un certains nombres de parasites qui donnaient pas mal de diarrhées, mais c’est quand même moins fréquent à l’heure actuelle.

Cryptosporidiose (Cryptosporidium parvum),Microsporidiose (Encephalitozoon intestinalis ou Enterocytozoon bieneusi),

- Clinique : diarrhées d’importance très variable. Autre localisation : cholangite- Diagnostic : examen parasitologique des selles avec microscopie électronique ou PCR pour les microsporidies, biopsies duodénalesIsosporose (Isospora belli)- Diarrhée fébrile, douleurs abdominales- Terrain africain

G. Le sarcome de Kaposi

C’est la deuxieme maladie qui a fait découvrir le SIDA. Il y en a eu pas mal pendant longtemps, et on en voit toujours. Il s’agit d’une tumeur, une néoplasie.

- Tumeur maligne à point de départ vasculaire avec un tropisme cutané, muqueux et viscéral (exemple : estomac, poumon), et une évolution variable- Ça touchait beaucoup les homosexuels- Liée au HHV8 (8eme virus herpétique). Des sérologies peuvent être faites sur ce virus.- La maladie de Kaposi est un néoplasie opportuniste de tropisme principalement cutané à l’origine du décès dans 20% des cas.

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Cette tumeur est liée beaucoup à l'immunité et lorsqu'on donne un traitement ARV et qu'on remonte l'immunité, souvent ça régresse.On le voit au niveau du palais.On voit ces tumeurs un peu marrons, infiltrées présentes partout (au niveau du visage, aussi viscéral…) donc ce n’était pas facile à vivre.C'est devenu moins fréquent mais il y a eu un cas l'année dernière donc ce n'est pas si rare.

H. Infections Sexuellement Transmissibles (IST)

Elle sont assez nouvelles (depuis 5 ans) et du fait que les gens ne se protegent pas, et aussi du fait qu'on leur dit que leur charge virale est quasiment indétectable et qu'il y a moins risque de transmission, ils ont plus de rapport sans préservatif : on voit de nouveau beaucoup d'IST, des gonococcies (urétrite) et des syphilis.

Syphilis

Des personnes qui ont des rapports oro-génitaux ont des ulcérations buccales (exemple : voile du palais) où il faudra faire une sérologie syphilitique.Ce n’est pas une infection opportuniste, ce n’est pas parce que le patient à une syphilis qu’il a le SIDA, mais il faut y penser.Bon nombre de patient (souvent homosexuels) qui ont des syphilis se traite tres bien, mais il y a une recrudescence tres nette de cette maladie.

- Dépistage répété recommandé si conduite sexuelle à risque - 50% des nouveaux cas surviennent sur terrain VIH+ (majoritairement homosexuels masculins)- Tableau clinique très polymorphe : ulcération génitale, buccale ou anale, pharyngite, éruption, tableau infectieux pseudo-viral, paralysie faciale, uvéite…- Diagnostic : TPHA + VDRL positifs dès J10 (FTA absorbé dès J5) - Intérêt du VDRL quantitatif notamment dans les ré-infections

Voilà une syphilis secondaire avec des lésions cutanées.

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I. Infections génitales et anales à papillomavirus (HPV)

Fréquentes et récidivantesTransmission sexuelle : contagiosité très élevée 2 types d’HPVSérotypes 16 et 18 : fort potentiel oncogene ↗ néoplasies intra-épithéliales du col utérin, de la vulve, du canal anal (dysplasie, cancer) et du pénisSérotypes 6, 11 et 42 : faible potentiel oncogene ↗ condylomes ano-génitaux bénins, acuminés ou plans, extrêmement récidivants

(2013) : Ce sont un peu les complications que l’on a à l’heure actuelle bien que les patients soient traités et aient remonté leur immunité. Ça à changer ces dernières années où on n’observe moins d’infections opportunistes et plus ce genre de lésions et en particulier ce type de cancer.

J. Co- infections de l’infection à VIH

Pour refléter l'épidémie actuelle, on a un certain nombre de gens qui sont co-infectés, donc ça complique les choses. Heureusement des médicaments agissent sur le VHB et le VIH.

Co-infection VIH/VHB

On est un peu embêter avec ces co-infections au VIH et Hépatite B.VHB et le VIH : on a un risque d’accélération de la fibrose et une évolution vers la cirrhose hépatique avec un risque de cancer du foie (non négligeable).Mais il y a des traitements sur deux ans qui sont efficaces à la fois actifs sur le VIH et le VHB.

- Prévalence de l’Ag HBs en France : environ 7%, plus fréquente chez les homosexuels, les toxicomanes et les patients originaires d’Afrique- Le VHB n’influence pas le cours de l’infection VIH- L’infection par le VIH aggrave le cours de la maladie VHB :

– Accélération de la progression de la fibrose– Augmentation du taux de décompensation hépatique, de carcinome hépatocellulaire (CHC)

et de mortalité de cause hépatique

Co-infection VIH/ VHC

Cela est tres embêtant !! Le traitement était un peu lourd jusqu’à maintenant et pas tres tres bons. Les patients qui étaient traités pour le VIH ne voulaient pas être traités pour le VHC.Là aussi le VHC entraîne plus de fibroses, et qui évolue plus vite vers la cirrhose qui les tue avant le VIH. Ça va s’améliorer car on a des thérapeutiques qui sont de plus en plus efficaces avec des traitements plus actifs.Mais on reste embêté avec tous ces patients qui ont une hépatite C chronique. On a maintenant des traitements tres actifs qui guérissent à 95-100% les patients.

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(Diapo non traité)

La maladie a changé, le gens sont mieux traités et meurent moins de SIDA par rapport à 2000, mais meurent un peu plus de cancer non SIDA et également de maladie hépatique à cause du VHC. Le SIDA est une

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maladie chronique, les patients ont des complications autres qu’infectieuses. Il faut contrôler la charge virale, avoir plus de 500 LT CD4.

Les enquêtes de mortalités en France 2000, 2005, 2010 (Ronéo 2013)

En 2000 sur les gens qui décédaient en France, il y avait 47% qui décédaient de SIDA. Il n’y a plus que 36% en 2005 et 25% en 2010. Cela veut dire que les gens sont traités donc font moins d’infections opportunistes.

Mais il y a eu une augmentation des cancers non SIDA non hépatique avec une augmentation des cancers digestif, du canal anal, du poumon… Ces gens-là font beaucoup plus de cancers que la population générale.

En 3eme position, il y a la maladie hépatique même si ça a un peu diminuée en 2010.

Comme la population vieillit et qu’il y a un sur-risque cardio-vasculaire, on a de + en + de patients qui meurent d’AVC ou d’IDM.

La maladie VIH a un peu changé par rapport à avant.

VIII. Traitement

5 cibles virales & 6 classes d’antirétroviraux

Ces médicament ont été une révolution car mieux tolérés et qui se présentent avec moins de comprimés à prendre.

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Plus on traite tard les patients, et plus le risque de décès augmente.

Jusqu’à 500 -400 CD4 il n’y a pas de surmortalité ; on a un risque à 1. Au-delà de 350 , on a une augmentation de la mortalité. A 200 , la mortalité monte vraiment.

Dans les années 90, il y a des périodes où on a arrêté les traitements car on pensait qu’ils étaient toxiques. Mais c’était une erreur. Il faut aussi traiter les patients qui ont plus de 500 LT CD4. Donc il faut traiter tout le monde.

Le message : Il faut dépister plus tôt les patients car plus on les traite tôt, plus ils augmentent leur immunité et surtout ils vont avoir une diminution de la mortalité. La recommandation de 2013 est de traiter tout le monde en France.Entre traiter à 100 CD4 et traiter à 400, on double la mortalité de ces patients.

Quand on traite, on monte l’immunité. On remonte de façon parallèle c’est-à-dire que plus on est bas, plus on remonte mais on remonte moins que si on était haut au début. C'est donc l’intérêt de traiter au plus tôt de la maladie.

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Ce qui est dit dans l’encadré est vrai s’il n’y a pas de comorbidité.

Exemple : si on a un malade qui a une cirrhose liée à son hépatite C et qui a plus de 500 CD4, il va probablement mourir (avant la population générale).De nos jours il est recommandé d’instaurer un traitement ARV chez toute personne vivant avec le VIH quel que soit son nombre de lymphocytes CD4. Un traitement ARV efficace permet de prévenir la transmission du VIH d’une personne vivant avec le VIH à son partenaire sexuel.

Résumé des preuves justifiant une mise en route plus précoce du traitement :- réduction des infections opportunistes- réduction des cancers et des maladies non liées au SIDA (cardiovasculaires, hépatiques et rénales)- ralentissement de la progression du VIH et réduction de la mortalité- réduction de l’activation immunitaire et de l’inflammation- réduction du risque de transmission du VIH 1- plus grande probabilité d’atteindre un nombre normal de cellules CD4Les preuves sont dues à des études observationnelles à grande échelle dont : -SMART et ART-cohort collaboration.

Pour éviter qu’il y ait une sélection de variant résistants, il ne faut pas qu’il y ait de réplication virale en présence du médicament.Si le virus se réplique en présence du médicament, le plus souvent, c’est parce que le patient n’est pas observant. La difficulté pour ces malades c’est qu’ils ont quelques traitements à prendre quoique maintenant il existe des trithérapies avec un comprimé. Mais il ne faut surtout pas l’oublier. Ils doivent avoir plus de 95% d’observance. Ils peuvent oublier une fois par mois mais pas plus)

IX. Complications associées au VIH et aux traitements antirétroviraux

1. Lipodystrophie

C’est moins vrai maintenant car les médicaments sont de mieux en mieux tolérés, mais dans les années 2000, il y a eu des gens qui ont eu des complications à type de lipodystrophie :

Soit ils avaient une lipoatrophie (visage, membre…) Soit une accumulation de graisse au niveau de l’abdomen, « bosse de bison » Certains avaient les 2 : atrophie + hypertrophie.

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Les médicaments actuellement ont tendance à développer moins ce type de problemes.

2. Vieillissement prématuré

Même si on a amélioré l’immunité cellulaire des patients, on a toujours de l’activation immunitaire et surtout un syndrome inflammatoire (plein de cytokine qui sont augmentées). Cette inflammation chronique rend les malades plus sujets à des risques CV. Du coup, on surveille un peu moins l’infection et plus le cœur (IDM, AOMI). Il faut aussi arrêter le tabac.

Lié à l’immuno-suppression et au syndrome inflammatoire- Les sujets infectés par le VIH ont un risque cardio-vasculaire (CV) majoré par rapport aux sujets non infectés- L'augmentation du risque CV est en grande partie médiée par l'inflammation et l'activation immunitaire induites par l'infection à VIH

Dyslipidémie (probleme de cholestérol), Athérome Diabète Ostéoporose, ostéopénie Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque

Le VIH est aussi responsable de l’augmentation du nombre de cancer notamment le LMNH le syndrome de kaposi et le col de l’utérus.

Les personnes qui ont été contaminées il y a une 15-20aine d’année, ont un vieillissement prématuré par rapport à la population générale. Ça va contre ce que le prof nous disait par rapport à l’espérance de vie, ce sont les conséquences des traitements qui ont été fait il y a une 10-15aine. Maintenant, on a des médicaments à priori mieux tolérés et on espere que l’on n’aura pas c’est phénomene-là à long terme.

On est passé à une maladie constamment mortelle avant la trithérapie à une infection chronique avec les complications qui ont été données.

VIH en 2015 : Une maladie chronique

- En France : 95% des patients suivis et traités avec souvent des charges virales indétectables- Dépister les patients qui ignorent leur séropositivité- Complexité possible des thérapeutiques à poursuivre au long cours et impact de leurs effets indésirables- Problématiques multiples, d’ordre médical et social

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- Conditions de vie souvent précaires- Contexte social souvent stigmatisant et discriminant- Impact sur la vie affective et sexuelle en raison du risque de transmission sexuelle du VIH- Fréquence de comorbidités (rein, cœur, neuro, os), hépatites B et C (mais désormais traitement actif pour VHC)- Nécessité d’un dépistage et prise en charge précoce- Eradication virale ?- Disparition du SIDA en 2030 ?