Cancers de la thyroïde et traitement par iode

SOPHIE LEBOULLEUX

Département de Médecine Nucléaire et de Cancérologie Endocrinienne

Gustave-Roussy, Villejuif 16 Mai 2014

Conflits d’intérêts

Advisory Board : Genzyme Sanofi, Astra Zenecca Sponsored research: Genzyme Sanofi

Histologie des Cancers de la Thyroïde

C papillaires 75%

C anaplasiques <5%

C médullaires 5%

C peu différenciés 5%

C folliculaires 15%

Incidence des cancers de la thyroïde

Mac Ledo & D Cooper 2013

L’augmentation de l’incidence des cancers de la thyroïde est quasiment universelle dans les pays à niveau de vie élevé

L’incidence des cancers le thyroïde a plus que doublée depuis la fin des années 1990

Dans certains pays les cancers de la thyroïde représentent les cancers dont l’incidence augmente le plus rapidement

Davies 2006

Mortalité des cancers de la thyroïde

< 1/100 000

Augmentation de l’incidence des CTD: augmentation aux dépends des cancers

papillaires de petite taille (2 cm)

Davies 2006

Tumeur

primitive

T1a tumeur de diamètre ≤ 1 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne.

T1b tumeur de diamètre > 1cm et ≤ 2 cm ne dépassant pas la capsule

thyroïdienne

T2 tumeur de diamètre de 2 à 4 cm ne dépassant pas la capsule

thyroïdienne

T3 tumeur de diamètre > 4 cm ou avec extension extra-thyroïdienne

minime (muscle sterno-cléido-mastoïdien, tissus péri-thyroïdiens

T4a tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec

envahissement des tissus sous cutanés ou du larynx ou de la

trachée, ou de l’œsophage, ou des nerfs récurrent

T4b tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec

envahissement du fascia prévertébral, des vaisseaux médiastinaux

ou envahissement carotidien

Ganglions

cervicaux

N0 absence de métastase ganglionnaire

N1a présence de métastases ganglionnaires dans le compartiment central

du cou

N1b présence de métastases ganglionnaires homo ou controlatérales

Métastases

à distance

M0 absence de métastase à distance

M1 présence de métastase à distance

Classification pTNM

Age

< 45 ans ≥ 45 ans

Stade I pT1-4 N0-1 M0 pT1 N0

Stade II pT1-4 N0-1 M1 pT2-3 N0

Stade III -- pT1-3 N1a M0

Stade IVA -- pT1-3, N1a M0 pT4a N 0-1 M0

Stade IVB -- pT4b N0-1 M0

Stade IVC pT1-4 N0-1 M1

Stade selon pTNM

Facteurs pronostiques de rechute

• Taille tumorale

• Extension extra thyroïdienne

• Envahissement ganglionnaire

• Nombre de ganglions envahis

• Nombre de ganglions avec rupture capsulaire

• Taille des métastases ganglionnaires

• Critères histologiques

• Type histologique

• (Cellules hautes, cylindriques, trabéculaires, sclérosant diffus)

• Angioinvasion

• Nécrose

Low Risk

Intermediate Risk

High Risk

Unifocal PMC (1-2%)

Multifocal PMC (4-6%)

Intrathyroidal 2-4 cm PTC (5-6%)

pN1, < 5 LN involved (≈4%)

pN1, > 5 LN involved (≈19%)

Clinical N1 (≈22%)

pN1, all LN < 0.2 cm (≈5%)

pN1, any LN > 3 cm (27%)

pT3 minor ETE (3-8%)

pT4a gross ETE (23-40%)

Risk stratification by ATA category Risk stratification within categories*

Risk of Structural Disease Recurrence

*See text for specific references that correspond to percentage estimates

FTC, extensive vascular invasion (30-55%)

Minimally invasive FTC (0-7%)

PTC, vascular invasion (16-30%)

BRAF mutated, not intrathyroidal (11-40%)

BRAF mutated, intrathyroidal, < 4 cm (≈8%)

BRAF wild type, intrathyroidal, < 4 cm (≈1%)

BRAF mutated, intrathyroidal unifocal PMC (<1%)

Intrathyroidal, encapsulated, FV-PTC (≈1%)

Tuttle et al., 2013

• Très faible risque de rechute: T< 1cm, unifocal, intra-thyroïdien et N0:

• Risque élevé de rechute: T avec envahissement thyroïdienne (pT3, pT4), N1 important, M1, maladie résiduelle

• Faible risque de rechute: tous les autres patients.

Classification des CTD

Pacini et al 2006

Traitement par I 131 à visée ablative

Détruire le reliquat thyroïdien restant pour obtenir un taux plasmatique de thyroglobuline indétectable et faciliter la surveillance ultérieure

Irradier les cellules cancéreuses résiduelles pour diminuer le risque de rechute

Réaliser une scintigraphie corps entier pour diagnostiquer la maladie résiduelle

n Suivi Médian P

Ohio 1510 16.6 P<0.001

UCSF 187 10.6 NS

Hong Kong 587 9.2 NS

Toronto 382 10.8 NS

Illinois 2282 6.5 NS

Pisa 964 12 NS

Reims/Dijeon 1298 10.3 NS

Pas d’effet de l’ablation par 131I sur la mortalité par cancer

Adapté de Sawka, JCEM 2004

Effets de l’iode 131 sur le risque de rechute discuté

n Suivi Médian P

Ohio 1510 16.6 0.016

Gunderson 177 7.2 NS

Institut Gustave Roussy

273 7.3 NS

UCSF 187 10.6 <0.0001

MDA 1599 6.5 <0.001

Mexico 229 15 NS

Pisa 964 12 <0.001

Reims/Dijeon 1298 10.3 NS

Adapté de Sawka, JCEM 2004

Après 4 traitements par 100 (3.7 GBq) I-131

Nécessité de déterminer les sous groupes de patients qui bénéficient des

traitements par iode 131

Les questions incontournables

Iode 131: Son Activité ?

Situation thérapeutique : forte activité 100 mCi (3,7 GBq)

Situation adjuvante ou ablative : vers une faible activité: 30 mCi (ou pas d’indication)

Stimulation par TSH : comment ?

sevrage en hormones thyroïdiennes

stimulation par rhTSH

• Très faible risque de rechute: T< 1cm, unifocal, intra-thyroïdien et N0:

Pas d’indication

• Risque élevé de rechute: T avec envahissement extracapsulaire (pT3, pT4), N1 important, M1, maladie résiduelle:

Traitement avec une forte activité (3.7GBq ou 1mCi/kg)

• Faible risque de rechute: tous les autres patients.

• Bénéfices discutés :indications sélectives.

Activité minimale d’I 131, rhTSH

Recommandations européennes pour le traitement isotopique par iode 131

Pacini et al 2006

McCowen KD, Adler RA, Ghaed N, Verdon T, Hofeldt FD.

Low dose radioiodine thyroid ablation in post

surgical patients with thyroid cancer.

Am J Med l976;6l:52-58

Activité d’I131 minimale: un vieux concept !

Ablation : quelle dose, quelle stimulation ?

n Activité Iode (mCi)

Stimulation Différence

Pacini 2006 60 100 Sevrage vs. TSHrh ns

Taieb 2008 74 100 Sevrage vs. TSHrh ns

Pacini 2002 162 30 Sevrage vs. TSHrh + sevrage vs. TSHrh

Contre TSHrh

Barbarao 2006 93 30 Sevrage vs. TSHrh ns

Pilli 2007 72 50 vs. 100

TSHrh ns

Chianelli 2007 42 50 Sevrage vs. TSHrh ns

Etude pivot : utilisation rhTSH pour l’ablation avec 100 mCi I131

ESTIMABL

HILO

Méthodologie

Etudes prospectives randomisées Comparaison de 2 méthodes de stimulation par TSH

(sevrage vs TSHrh) et de 2 activités d’iode 131 (30 vs 100 mCi)

Activité d’I-131

Méthode de stimulation de la

TSH 1.1 GBq 3.7 GBq

TSHrh 1.1 GBq + TSHrh

3.7 GBq + TSHrh

Sevrage en hormones

thyroïdiennes

1.1 GBq + sevrage

3.7 GBq + sevrage

ESTIMABL HILO

n patients randomisés 752 438

pT1N0, pT1Nx et pT2N0

75% 54%

Tg/TSH Pre ablation < 1 ng/mL chez 45% < 2 ng/mL chez 28%

Définition d’une ablation complète

Echo cervicale & Tg/TSHrh < 1 ng/mL

SCE Dc et/ou Tg/TSH< 2 ng/mL

% de maladie persistente (SCE/echo)

3% nd

% Ablation complete 92% 87%

Non infériorité rhTSH vs sevrage

Oui Oui

Non infériorité 1.1GBq vs 3.7 GBq

Oui

Oui

Résultats

ESTIMABL: Taux d’ablation réussie à 8 mois : 92%

Echographie normale

rhTSH-Tg <1 ng/mL Ablation complète

Equivalence

ESTIMABL HILO

n patients randomisés 752 438

pT1N0, pT1Nx et pT2N0

75% 54%

Tg/TSH Pre ablation < 1 ng/mL chez 45% < 2 ng/mL chez 28%

Définition d’une ablation complète

Echo cervicale & Tg/TSHrh < 1 ng/mL

SCE Dc et/ou Tg/TSH< 2 ng/mL

% de maladie persistente (SCE/echo)

3% nd

% Ablation complete 92% 87%

Non infériorité rhTSH vs sevrage

Oui Oui

Non infériorité 1.1GBq vs 3.7 GBq

Oui

Oui

Résultats

Conclusions des études ESTIMABL et HILO

ESTIMABL et HILO

Définition d’un standard de traitement pour l’ablation des patients à faible risque:

30 mCi d’I 131 après rhTSH

Questions en suspens

- Equivalence en terme de survie sans récidive ?

- Iode 131 a-t-il une utilité ? ESTIMABL 2

n Comparaison

Durée suivi (ans)

Sans maladie

Maladie biologique

Rechute

Hugo 2012

586 TSHrh vs.

sevrage

9 NS

53vs. 52%

NS

46 vs. 48%

NS

1,5vs.1,2%

Castagna 2013

225 Faible activité

vs. forte

4-7 NS

77vs.72 %

NS

19 vs. 24% (persist.)

NS

2,4vs.2,1%

Molinaro 2013

115* TSHrh vs.

sevrage

10 -- -- NS

2% vs. 3%

Impact de l’ablation sur le taux de rechute à long terme ? Etudes

rétrospectives

Besoin d’études prospectives : suivi longitudinal ESTIMABL (& HILO)

Traitement par I 131 à visée ablative: un concept revisité

Détruire le reliquat thyroïdien restant pour obtenir un taux plasmatique de thyroglobuline indétectable et faciliter la surveillance ultérieure –Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM)

Irradier les cellules cancéreuses résiduelles pour diminuer le risque de rechute

Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive dans les cancers à faibles risques

Réaliser une scintigraphie corps entier pour diagnostiquer la maladie résiduelle

Cancer thyroïdien différencié à faible risque : le traitement ablatif par iode

131 est-il utile ?

Etude Prospective Randomisée, Multicentrique de Non infériorité comparant chez des patients à faible risque de CTD une ablation par 30mCi/TSHrh à un suivi simple

PHRC 2012

Objectif Principal : Evaluer la non-infériorité de la surveillance simple, par rapport a l’ablation par 30 mCi et TSHrh, en termes de taux d’événements 3 ans après la randomisation

pT1am (somme des lésions entre 10 et 20mm) N0/Nx

pT1b N0/Nx

En absence de sous type histologique agressif

30 mCi/TSHrh Surveillance sans traitement

Tg/TSHrh + échographie cervicale Tg/LT4 + échographie cervicale

Tg/LT4

Tg/LT4 + échographie cervicale

+10 mois +/-2

+ 2 ans

Tg/LT4

Tg/LT4 + échographie cervicale

+ 4 ans

+ 3 ans

+ 5 ans

34 centres ; 750 patients

Situation au 15 mai 2014

139 patients inclus (18% de l’effectif attendu)

0

50

100

150

mar

s-13

avr-13

mai-1

3

juin

-13

juil-

13

aout

-13

sept

-13

oct-1

3

nov-

13

dec-

13

janv

-14

fev-

14

mar

s-14

avr-14

mai-1

4

Série1

Conclusions

Patients à faible risque de rechute

Vers une décroissance thérapeutique : 30 mCi/rhTSH

Vers un arrêt des ablations par iode dans un sous groupe de patients à faible risque

Métastases à distance

Chez moins de < 10% des patients

Présentes au diagnostic initial : 50%

Poumons, Os ++

Fixation iode 131: 2/3 of cases

Durante et al. 2006

Traitements des métastases à distance par Iode 131

• Si Fixation d’I 131 : Traitements successifs tous les 6 mois pendant 2 ans (puis tous les ans) tant que persistent des fixations de l’131I sur la SCE post-thérapeutique

• LT4 à dose suppressive entre 2 traitements

– Réponse complète après Iode 131 : 43%

1/3 des patients sont guéris par l’I131

Durante et al. 2006.

Su

rvie

(%

)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Années après le diagnostic de métastases

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1

2

3

127 patients

4 DC liés au cancer

de la thyroïde

168 patients

149 patients

Survie et Réponse au traitement

• Groupe 1: Fixation d’iode et réponse complète: – Age < 40 ans – Cancer bien différencié – Petites taille des

métastases

• Groupe 2: Fixation d’iode et persistance de fixation

• Groupe 3: pas de fixation d’iode

Durante et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2892-2899.

Taux de rémission complète selon l’activité cumulée d’Iode 131

0

20

40

60

80

100

0-200 201-

400

401-

600

>600

mCi

96% des rémissions complètes sont obtenues avec une activité de 600mCi ou moins.

CR %

48% 84% 96% 100%

FDG PET-CT : un facteur pronostic de survie

Deandreis et al, Endocr Relat Cancer 2011

Survie à 2 ans: 60% vs 100%

Robbins et al, JCEM 2006

Estimation of 60 months survival *:

--- RAI +, FDG - 95%

--- RAI +, FDG + 45%

--- RAI - FDG + 45%

Fixation du FDG: un marqueur de résistance à l’iode 131

0

45h

0

0,09%

Sevrage

rhTSH

½ vie médiane dans le tissu tumoral

Fixation médiane dans le tissu tumoral

La fixation d’iode par le tissu tumoral est moins importante après rhTSH

• 4 patients, dosimétrie lésionnelle rhTSH vs sevrage I123

Potzi et al 2006

• Activité cumulée: analyse par lésion : µCi/heure (100 mCi)

L’irradiation au tissu tumoral est moins importante après rhTSH

Potzi et al 2006

0

26

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sevrage 78,5

rhTSH

• Méthodologie de dosimétrie Dosimétrie lésionnelle I124

• Faible nombre de patient et de lésion • Conséquences cliniques ? • Peut-on outrepasser cette moindre stimulation

en augmentant les activité administrées ?

Potzi et al 2006

Tala et al 2011, MSK

rhTSH seule : 58 patients ; sevrage seul: 35 patients; sevrage puis rhTSH : 82 patients

rhTSH seul Sevrage seul Sevrage puis rhTSH

Nbre patients 58 35 82

Nbre de ttt (med) 2 2 4

Activité cumulée méd (mCi) 522 408 967*

Activité /ttt (mCi)

médiane 263 200* 207

extrêmes 30-514 30-480 30-510

• Exclusion des patients de moins de 20 ans

• Dosimétrie corps entier et dosimétrie sanguine pour déterminer l’activité max d’I 131 à administrer (>2GY moelle osseuse, rétention pulmonaire<80mCi à 48 heures)

Tala et al 2011, MSK

Oui, mais…

• N’est pas un standard

• En absence de dosimétrie, certainement pas chez les patients chez qui une guérison par I131 est attendue ! (cf jeunes, histologie bien diff, petites lésions, FDG neg…)

rhTSH pour la préparation des traitements par I 131 des patients métastatiques

Durante et al 2006

2 groupes de patients avec métastases à distance de CTD

• 1/3 des patients :

• Fixation d’I131

• Age jeune

• Petites métastases

• Tumeurs bien différenciées

• 2/3 des patients : • Peu ou pas de fixation d’I131 • Age élevé • Volumineuses métastases • Tumeurs peu différenciées • Fixation élevée de FDG

Guérison avec I131

Réfractaire à l’I131

Si progression selon critères RECIST,

Besoin de traitement

I131

Pas de fixation dans au moins 1 lésion

Progression après traitement par Iode 131

Maladie persistante avec activité cumulée ≥ 600 mCi

CTD réfractaires : définition actuelle

Notion de réfractaire est discutée chez les patients chez qui la fixation d’iode persiste malgré plusieurs traitements par iode. (Chance de guérison au-delà de 600 mCi: faibles)

Patients avec masse tumorale inextirpable : statut iode non définissable

Schlumberger et al. 2014

2 groupes de patients avec métastases à distance de CTD

• 1/3 des patients :

• Fixation d’I131

• Age jeune

• Petites métastases

• Tumeurs bien différenciées

• 2/3 des patients : • Peu ou pas de fixation d’I131 • Age élevé • Volumineuses métastases • Tumeurs peu différenciées • Fixation élevée de FDG

Guérison avec I131

Réfractaire à l’I131

Si progression selon critères RECIST,

Besoin de traitement

I131

n Taux de

réponse

RECIST (%)

SSP (mois)

Ttt vs placebo

Phase II Vandetanib

(Leboulleux 2012)

145

< 5%

11.1 / 5.9

Phase III Sorafenib

(Brose 2014)

417

12%

10.8 / 5.8 m

Phase III Lenvatinib

ASCO 2014

… … …

Efficacité des ITK dans les CTD

Gupta et al, 2008

Ho et al. 2013

Traitement par iode radioactif après Selumitinib (anti MEK) : design

Ho et al. 2013

20 patients avec CTD réfractaires

Augmentation de fixation d’I124 après selumitinib?

Non = 8 patients Oui = 12 patients

Traitement par I131 ?

Non = 4 patients Oui = 8 patients

RP = 5

Stable = 3

Selumitinib (anti MEK) : résultats

Ho et al. 2013

Ho et al. NEJM 2013

Génotype tumoral N patients avec augmentation de la

fixation d’iode après selumitinib

N patients traités par iode

B RAF (9 patients)

4 (4/9) 1 (1/9)

N RAS (5 patients)

5 (5/5) 5 (5/5)

RET/PTC (3 patients)

2 (2/3) 1 (1/3)

Wild type (93 patients)

1 (1/3) 1 (1/3)

Total (20 patients)

12 (12/20) 8 (8/20)

Selumitinib (anti MEK) : résultats selon le génotype

Selumitinib (anti MEK) la suite …

Selumitinib : Phase II USA

Voie des Anti MEK : autres drogues

Selumitinib: Essai ASTRA

Adjuvant chez des patients à risque élevé de rechute, 4-5 semaines de ttt avant iode 131

Critère de jugement principal : survie sans progression

Conclusions

Patients à faible risque de rechute

Vers une décroissance thérapeutique : 30 mCi/rhTSH

Vers un arrêt des ablations par iode dans un sous groupe de patients à faible risque

Patients à haut risque de rechute

Potentialisation Iode 131 par ITK?

Patient métastatique

Iode 131: traitement de première intention (100 mCi, sevrage)

Place des ITK si résistance à l’iode et progression

Développement des associations ITK-Iode 131

Merci