Cancer gastrique avancéet bevacizumab

Pascal Artru,

Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon.

Etude AVAGAST

Intérêt rajout bevacizumab à une chimiothérapie par 5FU cisplatine

Dans le cancer gastrique avancé

Rationnel

Résultats chimiothérapie seule décevants

Efficacité trastuzumab (Etude ToGa)

Corrélation entre expression VEGF et agressivité tumorale et pronostic

ADK Estomac ou JOG

1ère ligne

Beva. : 7,5 mg/kg / 3 sem. (jusqu’à PD ou tox.)

Xeloda : 2000 mg/m2/j 14j/21 (jusqu’à PD ou tox.)

CDDP : 80 mg/m2 / 3 sem (pdt 6 cycles)

AVAGAST : Bevacizumab dans le cancer gastrique avancéEtude phase III internationale

Capécitabine* + CDDP+ Placebo

Capécitabine* + CDDP+ Bevacizumab

Objectif principal : Survie Globale médiane SG de 10 à 12,8 mois pour HR : 0,78

Objectifs secondaires : SSP, RO, toxicité

Stratification : Zone géo. type de 5FU stade tumoral

N = 774 ; 95% M+, IP OMS 1-0 : 95%, estomac : 87% / JOG 13%, intestinal : ~40% / diffus : ~50%

Asie – Pacifique : 50% Europe : 32% Amérique : 19%

* 5FU autorisé si CI Capécitabine (6%)

inclus de 09/2007 à 12/2008

AVAGAST : Bevacizumab dans le cancer gastrique avancéEtude phase III internationale : objectifs secondaires

XP + placebo XP + Beva.

SSP 5,3 mois 6,7 mois HR = 0,80 (p = 0,004)

RO 37% 46% p = 0,03

Toxicité Placebo Beva

HTA 0,5 6,2

Hémorragie 3,9 3,9

Cicatrisation 0 0,5

Perforation digestive 0,3 2,3

Thrombose artérielle 2,1 1, 3

Thrombose veineuse 9,4 6,5

Mortalité 60 j. 5,8 3,1

AVAGAST: PFS

AVAGAST : OS

Survie à un an: 50% vs 42% (p=0.03)

AVAGAST: OS

XP + placebo XP + Beva. HR

Amérique 6, 8 mois 11,5 mois 0,63 (0.43-0.94)

Europe 8,6 mois 11,1 mois 0,85 (0.63-1.14)

Asie – Pacifique 12,1 mois 13,9 mois 0,97 (0.75-1.25)

Bénéfice surtout si formes diffuses vs intestinales etSi intestinales formes distales ++

Pourquoi ces divergences ?

Différences de prise en charge:

2nde ligne 61% Asie vs 31% Europe vs 25% Amérique

Différentes maladies:

plus de type diffus en Asie, moins de JOG

moins de métas viscérales

plus de maladies peritonéales minimes

Shah M et al., ASCO GI 2012

Diseasesubtype

Region Pts per arm (placebo/be

v)

Median OS, mo

(placebo/bev)

OShazard ratio

(95% CI)

Type 1 All 35/35 11.3/10.4

1.05 (0.59, 1.89)

Asia 5/9 11.3/NR 0.39 (0.10,

1.58)

Non-Asia

30/26 12.8/10.4 1.50 (0.77,

2.93)

Type 2 All 206/176 9.3/11.9

0.83 (0.65, 1.06)

Asia 115/100 11.0/13.5 0.96 (0.69,

1.34)

Non-Asia

91/76 6.5/9.9 0.68 (0.48,

0.97)

Type 3 All 126/155 11.1/13.3

0.87 (0.64, 1.16)

Asia 54/72 15.5/13.9 1.10 (0.70,

1.73)

Non-Asia

72/83 9.0/11.7 0.72 (0.48,

1.07)

SG en Europe et Amérique

AVAGAST biomarqueurs

Taux élevé de VEGF A circulant

Neuropiline

co recepteur du VEGF A

- taux élevé meilleur pronostic

- taux faible meilleur effet du beva

Méta-analyse 2012

25 essais randomisés depuis 2005 8 asiatiques 17 occidentaux ou mixtes

Plus de type diffus, moins de JOG en Asie Moins de tox hémato et diarrhée en Asie Meilleur pronostic en Asie Gain de 10% de survie à un an si 2nd ligne

Hsu C et al., Gastric cancer 2012

Conclusion

Une étude négative…

Erreurs stratégiques de l’industrie…

Une maladie hétérogène.

Place pour nouvel essai

… type diffus ou intestinal distal ?