Bernuau Aaaa 2 Hepatopathies Aigues Histoire Naturelle Et Risques D Iha Du2009
Bernuau Hepatites A Virus Peu Hepatotropes
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Health & Medicine
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Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
Jacques Bernuau
Hôpital Beaujon, Clichy
Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ?
• non - A
• non - B ( non - D)
• non - C
• non - E
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ia
• virus très cytopathogènes
Herpesvirus (très) cytopathogèneset maladies hépatiques aiguës
+(+)
+
nécrose H
nécrose H
+ / ++
+ / ++
VZV
Adenovirus
+++nécrose H+++HSV2
+++nécrose H+++HSV1
IHAlésions hépatiques
tropismehépatocytaire
virus
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ib
• virus très cytopathogènes
• infection infra-clinique très fréquente
• manifestations cliniques initialesnon spécifiques (+++ fièvre)
• manifestations hépatiques inconstantes,le plus souvent infra-cliniques
• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II
• virus faiblement cytopathog ènes
• infection infra-clinique très fréquente
• manifestations cliniques initialesnon spécifiques (+++ fièvre)
• manifestations hépatiques inconstantes,le plus souvent infra-cliniques
• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène :
physiopathologie III
Question : comment une h épatite aigu ë sévère ou une insuffisance hépatique aigu ë peut-elle se développer au cours d ’une infection par un virus peu ou pas hépatotrope et faiblement cytopathog ène ?
Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie IV
cofacteurs d’agression hépatique aiguë
. effet cytopathogène par de lamultiplication virale (immunosuppresseurs, autres ??) (HSV, VZV, adenovirus)
. syndrome d’activation des macrophages .
. ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites(lymphomes EBV induits)
. hépatotoxicité des médicaments (contemporains)
Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu
hépatotrope : physiopathologie V
. aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye)
. immunosuppresseurs augmentation de lamultiplication virale
. paracétamol *, AINS, hépatocytoxicitéherbes m édicinales
* même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , etsurtout chez les consommateurs chroniques d’alcoo l
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Watkins, P. B. et al. JAMA 2006;296:87-93.
Serum Alanine Transferase vs Time on Study
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herpétiques
Herpesvirus : classification et tropisme cellulaire
B+++ (ORL)• EBV
B?� HHV8
T CD4?� HHV7
T CD4+� HHV6
• herpes virus humains
++++• CMV
non+++� VZV
non+++� HSV2
non+++� HSV1
• Herpes simplex
lymphocytesCellules épithélialesvirus
Herpesvirus et maladies hépatiques
±inflammation-EBV
???HHV8
???HHV7
+nécrose H+HHV6
?inflammation+CMV
+nécrose H+ / ++VZV
++nécrose H+++HSV2
++nécrose H+++HSV1
IHAlésions hép.tropisme hépatiquevirus
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable
• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral
• malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !!
• primo-infection ou réactivation
• mauvais pronostic si IHA
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• symptômes:
� terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né,
sujet en apparence normal
� fièvre > 38°5 C (malgré antipyrétiques) (90%)
� transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L
� leucopénie inconstante
� éruption vésiculeuse très inconstante
Diagnostic� la suspicion clinique * suffit pour traiter
� sérologies : non (peu) contributives
� isolement viral (sang, foie) : PCR
� histologie h épatique� nécrose hépatocytaire focale non systématisée
� noyau globuleux, inclusions
� infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue )
* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
• Si hépatite herp étique suspectée� acyclovir IV en urgence
• diagnostic différentiel : hépatite A• si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir• si diagnostic confirmé
� efficacité possible: guérison sans séquelles� mortalité élevée (50%) si forme sévère
– insuffisance hépatique– terrain
� transplantation urgente : rarissime (et mauvais résultats)
Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2
Hépatite aiguë due à VZV I
• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable
• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral
• même raisonnement que pour HSV
• absence possible de toute éruption +++++
• mauvais pronostic si IHA
Hépatite aiguë due à VZV II
• diagnostic précoce +++
- contexte contaminant (enfant malade)
- fièvre > 38°5 C + douleur épigastrique sans cause
• consommation fréquente de paracétamol
• hôpital (vite) , acyclovir IV
• Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC
Hépatites à CMV: immunocompétents
< 5 %Ictère
15-20 %Hépatomégalie
30 %Splénomégalie
20 %Éruption cutanée
30 %Pharyngite70 %Adénopathies30-50 %Myalgies
> 95 %Fièvre
Formes asymptomatiques > 95%
Hépatites à CMV: immunocompétents
< 1%Prothrombine �
15%Bilirubine �
75%Gamma GT > N
60%Phosphatases alc. > N
90%Aminotranférases > N
> 95% Prévalence
Hépatites à CMV: immunocompétents
+• lésions des cellules biliaires
±– inclusions virales
+– nécrose
• lésions hépatocytaires
++• granulomes
+++• infiltrats mononucléés
Lésions hépatiques
Hépatites à CMV : diagnostic s
±� immunohistochimie
non indispensable� histologie hépatique
• Hépatite à CMV
( > 48 heures )� ( virémie CMV )
� PCR
• Infection active
• prévalence élevée : 30-70%• 3 problèmes particuliers
1. réplication asymptomatique2. diagnostic des lésions tissulaires
3. prévention chez les séronégatifs
Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés)
1. virémies asymptomatiques2. fièvre, anomalies des tests hépatiques3. date de survenue
• > 10 jours
4. facteurs de risque• donneur CMV + / receveur CMV –• sérum anti-lymphocytaire
5. association à un rejet chronique (relation de causalité incertaine)
6. prévention : valaciclovir / ganciclovir7. traitement curatif : ganciclovir
Hépatites à CMV: immunodéprimés
Hépatite à EBV: manifestations
EBNA +
PCR sérum et foie
étendue (50%)
cause du DC (40%)
10MNI fatale
EBNA +discrète12-25MNI aiguëbénigne
DiagnosticNécrose hépatocytaire
Âge moyen
maladie
Markin RS, Liver 1994;
Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV
+possible *lymphome malin non hodgkinien
+rareSLP post -transplantation
+oui(DC 50%)
SLP lié à l’X
génome
EBV
nécrose hépatique
maladie
* infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
• physiopathologie
• herpes virus
• virus non herp étiques
Virus non herpétiques à ADN
• Adénovirus
� hépatite clinique exceptionnelle
� enfants après greffe de mo ëlle
� IHA rarissime (ribavirine ?)
• Parvovirus B19
� pas de multiplication intra-hépatocytaire
� hépatite clinique et IHA exceptionnelles
� anémie aplastique possible
Hépatites fulminantes et parvovirus B19
9 - ??9 - ??4 - ???fièvre-paracétamol
4 / 05 / 0-. après TH
1 / 41 / 34 / 0 *survie / décès
. sans TH
37246154bilirubine (µmol/L)
107415317170ALAT
9/99/93/4encéphalopathie
6/97/90ictère
174122âge moyen (mois)
Autres(n=9)
VHA(n=9)
Parvo B19(n=4)
manifestations
Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente
Virus non herpétiques à ARN
H. cellules géantes ?
oui• paramyxovirus
oui
non *exceptionnelle
oui
peu (seul)pas/peu (seul)
• flavivirus - fièvre jaune- dengue
• alphavirus - chikungunya
exceptionnelle?• coxsackie
IHANécrose hépatocytaire
virus
* défaillance multiviscérale souvent associée
Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia
• Dengue ( flavivirus )
� maladie du voyageur
� traitement recommand é (OMS) : paracétamol
� cause fréquente d ’IHA (Asie, Antilles) ( NAC)
Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus
28 year woman, 6 days afterreturning from India ; fever
(40°C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days
on admission, serumALT > 100xN , factor V 50%, no clinicalencephalopathy ; IgManti-dengue virus +
IV N-acetylcysteinerecovery
Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib
• Dengue
• Chikungunya (alphavirus)
• Fièvre jaune (vaccination préventive))
� jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud)
� paracétamol (et alcool …)
� IHA et Insuffisance rénale aiguë
Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a
cluster of acute liver diseases
J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2,Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3,
S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4
1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France 2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, Fra nce
3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France
In : Liver International, 2006 (abstract)
Taux Taux Taux Taux éééélevlevlevlevéééés des des des de
. alcoolisme. alcoolisme. alcoolisme. alcoolisme
. diab. diab. diab. diabèèèètetetete
. ob. ob. ob. obéééésitsitsitsitéééé
. HTA. HTA. HTA. HTA
800 000800 000800 000800 000habitantshabitantshabitantshabitants
The Saint Benoit study : patients withs-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I
• mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 %• CHIK infection (13/16) 76 %• recent ingestion of paracetamol 70 %
(therapeutic doses prior to admissionfor several days, overdose in few )
• chronic alcohol drinkers 41 % • chronic cardiovascular disease 41 %
The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II
• 6/24 (clinical encephalopathy, 25 %s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%)
• shock , 5/6 21 %• fatality rate , 11/24 46 %• fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 %• fatalities with Chik infection, 3/10 33 %
* cirrhosis, 1 / 6
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
Conclusion I
Toute maladie virale aiguëinitialement fébrile, est « traitée »par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique,
avant tout le paracétamol.
Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes
Conclusion II
Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .
Hépatites fulminantes de cause indéterminée : rôle des herpesvirus*
10%4%EBV
00HHV6
13%6%CMV
00VZV
00HSV2
00HSV1
TransplantésHF non A-non E(n = 50)
Présence de génome viral dans le foie
* Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65