Cholestases néonatales

Alain Lachaux

Plan

Introduction et définitions

Etiologies des cholestases

1) Formation de la bile : Pôle biliaire de l ’hépatocyte = B. primaire ou hépatique

(Sécrétion de : Bili C, cholestérol, acides biliaires, HCO3- …)

Ductules, canaux biliaires et VB : modification de la bile

2) Conséquences de la cholestase : rétention des métabolites éliminées par la bile

Clinique : Ictère

Décoloration des selles. Si totale : AVBEH ± Muco, 1AT, Alagille

Hépatomégalie : dure et foie médian = AVBEH

et Splénomégalie (HTP, importante : Nieman Pick, Gaucher)

Biologie : Cholestase : Bili T et C, GGT

Cytolyse associée

Absence d’insuffisance hépatocellulaire ( fact II et V )

Cholestase : diminution ou arrêt de la sécrétion biliaire.

Les Problèmes /Challenges

Fréquence : 1 nouveau-né sur 2500

Identifier la cholestase parmi les autres causes d’ictères (physiologiques…)

Nombreuses causes mais : l’atrésie des voies biliaires doit être évoquée en priorité

Démarche diagnostique devant une cholestase

Facteur de coagulation abaissé

et cholestase

Vitamine K

Cholestase Insuffisance hépatocellulaire

Extra hépatique et intra hépatiques Tyrosinémie

Galactosémie, Fructosémie

Glycogénose type IV

Cytopathies mitochondriales

Hémochromatose périnatale…

Eliminer +++

Les pathologies avec une IHC (chute du facteur V)

Les carences en vitamine K

1) Toute atteinte hépatocytaire et/ou biliaire.

Cholestase intra-hépatique

Cholestase extra-hépatique

Cholestase intra- et extrahépatique.

Etiologie des cholestases

2) Étiologies des cholestases...nombreuses

AVBEH

Kyste cholédoque

Maladie de Caroli

Bile épaisse

Lithiase

perforation

cholangite sclérosante

Alagille

Infections

infections systémiques

infection urinaire E coli

infections hépatiques

TORCH,echo,adeno

coxsackie, HHV6,varicelle

A1AT

Alagille

galactosémie

FKP

Niemann-Pick

PFIC

Gaucher

Wolmans

Tyrosinémie

Zellweger

Déficit glycosylation

MRP2

Rotor*

Anomalie synthèse AB

Aagenaes

Hypopituitarisme

Hypothyroïdie

Hypocorticisme

Trisomie 21,13,18

Turner

Nutrition parentérale

Hydrate de chloral

alcoolisme fœtal

Budd-Chiari

Asphyxie périnatale

Hémangiomes multiples

Insufisance cardiaque

Lymphohistiocytose

ARC syndrome

Voies biliaires métaboliques autres

Extra-hépatiques : 5 % Lithiase, Perforation, Sténose

(échographie) Dilatation congénitale

Extra- et intra Hép : 47 % Atrésie des voies biliaire

(échographie) Cholangite sclérosante

Intra-hépatique : 47% Infection, Enzymopathies et

Mies génétiques…

3) Orientation étiologique : siège de la lésion

Infection : Foetopathies (CMV….)

Inf urinaire post-natale (E coli) ou bactérienne périnatale

Enzymopathies et Maladies génétiques : Syndrome d’Alagille 1-A, Muco, CFF Cytopathies……Nieman-Pick, Gaucher.......

Cholestase néonatale bénigne (multifactorielle : préma (immaturité de la sécrétion biliaire), ischémie ou hypoxie hépatique (RCIU, souffrance périnatale, entérocolite), inf bactériennes, AP exclusive).

Autres : déficit en cortisol, Angiome, AP exclusive, Non identifiée...

Intra-hépatique : 47%

Niemann- Pick C

Avbeh

Cytopathie

Cholestase complète = AVBEH

et discuter :

Alagille, Mucoviscidose, déficit A1AT,

Cholangite sclérosante néonatale

Cholestase incomplète :

Examens spécifiques

Si bilan négatif : biopsie hépatique à l’aiguille ?

4) Guide simplifié au diagnostic

Bilan de cholestase complète

AVBEH ou

Mucoviscidose : TIR, Test de sueur

Déficit en Alpha 1 antitrypsine : EPP

Sd Alagille

Ex clinique, Radio thorax, fond œil, écho cœur

+ BU

L’atrésie des voies biliaires

et les cholestases extra hépatiques

Sont évoquées en priorité

Le traitement chirurgical doit être proposé < 2 mois

Avbeh :

Rare 1/ 20 000 naissances

Sporadique

Infectieux ? Secondaire ? Évolutif ? Intra et extra-Hépatique ?

Incidence rapportée de l'AVB

5 / 100 000 naissances vivantes aux Pays Bas

Houwen RH.Z Kinderchir 1988;43(2):68-71

5,1 / 100 000 en France

Chardot C. J Hepatol 1999;31(6):1006-13

6 / 100 000 en Grande Bretagne

McKiernan PJ. Lancet 2000;355(9197):25-9

7,4 / 100 000 à Atlanta (USA) et au Japon

Yoon PW. Pediatrics 1997;99(3):376-82.

Chiba T,Japanese biliary atresia registryTokyo 1991. p. 79-86.

10,6 / 100 000 à Hawaii

Shim WK. Prog Pediatr Surg 1974;6:53-62

32 / 100 000 en Polynésie française

Vic P. Arch Pediatr 1994;1(7):646-51

Deux formes d'AVB

L’AVB non syndromique (90%)

anomalie biliaire est isolée.

L’AVB syndromique (10%- 25%) Malformations congénitales digestives et cardiaques associées: Echographie ++

Howard ER. Biliary atresia. In: Stringer MD, Oldham KT, Mouriquand PDE,

Howard ER, editors. Pediatric surgery and urology: long term outcomes. London:

WB Saunders; 1998. p. 402-16.

Syndrome de polysplénie

Prédominance féminine

Anomalies digestives composants de ce syndrome :

- une polysplénie, ou asplénie ou double rate

- une absence de veine cave inférieure

- une veine porte préduodénale

- une anomalie de la vascularisation artérielle hépatique

- un situs inversus

- une malrotation digestive

- un poumon droit bilobé ou levo-isomérisme pulmonaire en cas d'asplénie.

Chandra R.

Biliary atresia and other structural anomalies in the congenital polysplenia syndrome.

J Pediatr 1974; 85(5):649-655

Syndrome de polysplénie

Anomalies cardiaques associées : 30% des cas

CIA, CIV

défaut septal

sténose pulmonaire,

coarct de l'aorte

hypoplasie du V gauche

Davenport M

Biliary atresia splenic malformation syndrome : an etiologic and prognostic subgroup.

Surgery 1993; 113(6):662-668

Type 1 (~3%)Atrésie limitée au cholédoque

Type 2 (25%) Vésicule, canal cystique et cholédoque perméables

Type 3 (72%) Atrésie extra-hépatique complète

Type 1 Type 2 Type 3

Differents types d’atrésie

Circonstances du Dg ( 1)

Echographique anténatal de l'AVB : exceptionnement

Structure kystique est détectée dans le hile du foie Redkar R, Davenport M, Howard ER. Antenatal diagnosis of congenital anomalies of the

biliary tract. J Pediatr Surg 1998;33(5):700-4)

Forme kystique d'AVB = intervention chirurgicale urgente

Alagille D. Extrahepatic biliary atresia. Hepatology 1984;4:7S-10S

Circonstances du Dg ( 2)

Clinique: la triade (1,60):

Ictère qui persiste après deux semaines de vie

Selles décolorées (gris-blanches) et urines foncées

Gros foie.

L'état général du bébé est habituellement excellent, et la croissance staturo-

pondérale est normale à ce stade.

Les signes tardifs :

splénomégalie (hypertension portale)

ascite, des hémorragies qui peuvent être intra-craniennes (défaut

d'absorption de la vitamine K).

Alagille D. Extrahepatic biliary atresia. Hepatology 1984;4:7S-10S

Cholestase

Selle

pâles

Selles

blanches Selles

normale

s

+ urines foncées

D ’abord penser à l ’AVB !

1 (blanc/gris mastic)

2 (jaune pâle)

3 (beige)

Vert

Ocre/bronze

Jaune d ’or

Anormale

Normale

Quelle est la couleur

normaledes selles chez le

nouveau-né ?

• Si un nouveau-né a une jaunisse (ictère), il est important

d’apprécier la couleur de ses selles pendant le premier mois pour

dépister une anomalie d’écoulement de la bile (cholestase).

• Si les selles ont une couleur qui ressemble aux numéros 1, 2, ou 3,

il est possible que l’enfant ait une cholestase et qu’il soit atteint

d’une anomalie des voies biliaires.

• Dans les cas 1, 2, ou 3, ou en cas de doute, il faut rapidement en

informer un pédiatre ou téléphoner au service référent local:

pour que l’enfant soit examiné et ses parents conseillés.

Société Française

de

Néonatologie

Réalisé avec le soutien

de

Echographie +++

Jeûne strict de 12 heures (enfant perfusé), elle montre :

- Signes Négatifs +++

Absence de vésicule biliaire et de dilatation des voies biliaires

Parfois une vésicule biliaire est atrophique

- Positifs :

Hile du foie est hyperéchogène (signe du "cône fibreux"),

Kyste dans le hile du foie

Syndrome de polysplénie : rates multiples, veine porte préduodénale,

absence de veine cave inférieure rétro-hépatique.

Cholangiographie:

Vésicule : vérifier la perméabilité des voies biliaires.

Réalisée : voie percutanée,endoscopique (CPRE), ou chirurgicale.

Biopsie hépatique: obstacle biliaire

Prolifération néoductulaire

Thrombi biliaires

Cholestase intrahépatique

,

Traitement

1) En période néonatale : intervention de Kasai ou hépatoporto-entérostomie

2) En cas d'échec de l’intervention : transplantation du foie

Résultats du Kasai en fonction de l'âge lors de l'opération

Chardot, Genève, 2002

Survie avec le foie natif

271 enfants ; intervention de Kasa pour AVB; 1968 et 1983; Bicêtre (Paris)

Lykavieris P, Chardot C,, Gauthier F, Valayer J, Bernard O. Outcome in

adulthood of biliary atresia: a study of 63 patients who survived for over 20

years with their native liver. Hepatology 2005;41(2):366-71.

Complications (1)

Cholangites: 30 à 60% des cas

Ascendantes, en particulier dans les premièrs après

(Ecoffey C,. J Pediatr 1987;111:824-9)

.

Parfois sévère, voire fulminante.

Signes d’appel : sepsis, réaggravation/cholestase et hépatalgies

Hypertension portale: deux tiers des enfants après portoentérostomie

(Ohi R, J Pediatr Surg 1986;21(3):271-4)

Complications (2)

Syndrome hépato-pulmonaire et l'hypertension artérielle pulmonaire:

Thrombose porte (hypovomémie)

Kystes biliaires intra-hépatiques (infection, compression veine porte)

Néoplasies:

hépatocarcinomes, hépatoblastomes et des cholangiocarcinomes

(Tatekawa Y. J Pediatr Surg 2001;36(3):436-9.)

Paucité des voies biliaires :

Syndrome d ’Alagille : 3/5 critères majeurs :

-Cholestase avec hypercholestérolémie et hypoplasie ductuaire

-RP

-Faciès : Front bombé, petit menton, ensellure nasale, hypertélorisme

-Embryotoxon,

-Vertèbres en aile de papillon

. Critères mineurs : -Retard de croissance et/ou mental et/ou pubertaire

-Atteinte rénale : tubulaire et/ou glomérulaire (mésengiolipidose)

Non syndromatique : - Déficit en 1-AT,

- Cholangite sclérosante,

- GVH, maladie peroxisomiale, ...

Déficit en Alpha 1 anti Trypsine (A1 AT)

A1 AT : Protéine Synthèse : hépatocyte >> monocyte et macrophage Fonction : inhibition des protéases tissulaires (élastase) (libérée par PNN) Pathogénie : Atteinte pulmonaire : Elastase/fibres élastiques Atteinte hépatique : Accumulation A1 AT dans le R Endo

(déficit associé en enz protéolytique ?)

Maladie génétique

Accumulation dans l ’hépatocyte.

homozygote ZZ : 1 /3 000 naissance ?

15% cholestase néonatales

Traitement non spécifique de cholestase

Pronostic :

10% cholestase persiste, cirrhose précoce

30% résolution cholestase, cirrhose 10 ans

25% hépatopathie modérée

35% normaux.

Prévalence des allèles pathologiques

Homozygote ZZ

. Suède 1/ 1 500

(Sveger T, N Engl J Med, 1976)

. France 1/3 500 à 10 000

(Sesbour R, Hum Hered, 1991)

. Angleterre 1/3 400

(Psacharopoulos, Arch. Dis Child, 1983)

Histologie

Accumulation de l’A1 AT dans le Reticulum endoplasmique

hépatocytes périportaux

Globule PAS +

Association avec :

Fibrose

Signes d’obstacle : thrombi biliaires, prolifération néocanalaire….

Paucite des voies biliaires….

Mucoviscidose ou Fibrose kystique

Bile épaisse et lithiase

Insuffisance pancréatique

Souvent absence de signes respiratoires

retard élimination méconium/iléus

test de sueur/génétique

1 (blanc/gris mastic)

2 (jaune pâle)

3 (beige)

Vert

Ocre/bronze

Jaune d ’or

Anormale

Normale

Quelle est la couleur normale

des selles chez le nouveau-né ?

• Si un nouveau-né a une jaunisse (ictère), il est

important d’apprécier la couleur de ses selles

pendant le premier mois pour dépister une

anomalie d’écoulement de la bile (cholestase).

• Si les selles ont une couleur qui ressemble aux

numéros 1, 2, ou 3, il est possible que l’enfant ait

une cholestase et qu’il soit atteint d’une anomalie

des voies biliaires.

• Dans les cas 1, 2, ou 3, ou en cas de doute, il faut

rapidement en informer un pédiatre ou téléphoner

au service référent local:

pour que l’enfant soit examiné et ses parents

conseillés. Société Française

de

Néonatologie

Réalisé avec le soutien

de

Conclusion

Ce qu’il ne faut pas faire

En maternité :

Ne pas s ’inquiéter de la couleur blanche des selles.

Selles décolorées de façon précoce = AVBEH

Au cours du premier mois :

Un ictère > de J15 n’est pas banal

- (Ne pas porter par excès un diagnostic d ’ictère au lait de mère)

Ne pas être rassuré par une courbe de croissance normale.

Ne pas faire confiance au CR écho décrivant une VBP normale

Ne pas Porter par excès un diagnostic « d ’hépatite néonatale ».