Aspects cliniques et thérapeutiques de la maladie de parkinson

Aspects cliniques et thérapeutiquesde la maladie de Parkinson

F VialletD GayraudB Bonnefoi-KyriacouC Dupel-PottierR Aurenty

Résumé. – La maladie de Parkinson idiopathique reste considérée comme une entité autonome [28] en raisonde ses aspects cliniques et thérapeutiques propres, qui ne la distinguent toutefois que partiellement des autressyndromes parkinsoniens. Elle se caractérise aussi et surtout par son scénario étiopathogénique présumé, quiest suffisamment spécifique pour lui conférer une histoire naturelle particulière et délimiter son contournosographique. Le rythme actuel de progression des connaissances, notamment dans le domaine de labiologie moléculaire, a permis l’identification de certains facteurs génétiques, tandis que l’émergenced’hypothèses physiopathologiques fécondes favorisait le développement, spectaculaire dans ses résultatsthérapeutiques, de la neurostimulation du noyau sous-thalamique. La tenue récente d’une conférence deconsensus sur la maladie de Parkinson, organisée par la Fédération française de neurologie, témoigne del’intérêt que portent les neurologues d’exercice et les neurologues en formation à la prise en charge desmalades parkinsoniens : en effet, la démarche clinique d’observation et d’évaluation y reste encore ledéterminant majeur de la qualité des résultats thérapeutiques et le socle indispensable à toute rechercheépidémiologique et physiopathologique.© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : maladie de Parkinson idiopathique, historique, étiopathogénie, aspects cliniques, critères dediagnostic, aspects thérapeutiques.

Historique de la maladie de Parkinsondes origines à nos jours [111]

« AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY » (1817)

Par définition, la première référence explicite à la maladie deParkinson est constituée par la monographie de 1817 intitulée Anessay on the shaking palsy [82]. La description princeps placée en têtede l’ouvrage caractérise la maladie par la conjonction apparente dedeux symptômes précis, le tremblement de repos et la démarchefestinante, survenant dans le contexte d’une réduction de la forcemusculaire et en l’absence de déficit intellectuel (fig 1). Les donnéesantérieures concernant éventuellement cette maladie sont rapportéespresque exclusivement par Parkinson lui-même dans sondéveloppement consacré d’une part au tremblement de repos(tremor coactus) et d’autre part à la démarche festinante (scelotyrbefestinans). En fait, les allusions les plus anciennes au tremblementde repos ont été retrouvées dans l’ancien système médical hindou(dit ayurveda qui signifie « science de vie » en sanscrit) datant del’an 1000 avant J-C, sous le nom de kampavata [70], bien avant cellesdes écrits de Galien (129-199). Selon Parkinson, l’individualisationdu tremblement de repos doit être attribuée à Sylvius de la Boë(1680), la description de la démarche festinante revenant à Gaubius(1758) et sa confirmation explicite à Boissier de Sauvages (1768). Lacontribution capitale de James Parkinson reste donc d’avoir affirmé

François Viallet : Praticien hospitalier, habilitation à diriger les recherches.Dominique Gayraud : Praticien hospitalier.Bernadette Bonnefoi-Kyriacou : Praticien hospitalier, docteur ès sciences.Corinne Dupel-Pottier : Assistante spécialiste.Service de neurologie, centre hospitalier du pays d’Aix, avenue des Tamaris, 13616 Aix-en-Provence, France.Roselyne Aurenty : Ingénieur de recherche, docteur ès sciences, Développement et pathologie dumouvement, centre national de la recherche scientifique, 13277 Marseille cedex, France.

que la coïncidence de ces deux symptômes avec un déficitmusculaire pouvait correspondre à une entité nosologique qu’il anommée, en un raccourci saisissant, « la paralysie agitante ». Sonargumentation se base sur la description clinique de six cas dont unseul fut suivi sur une longue période, les cinq autres (dont deuxrencontrés dans la rue et un observé à distance) ne donnant lieuqu’à de brèves présentations. Malgré ces constatations presqueanecdotiques, l’histoire naturelle de la paralysie agitante estmagistralement décrite en quelques pages dont ces extraitssignificatifs illustrent les étapes évolutives : « Le début insidieuxd’une sensation de gêne avec tremblement, le plus souvent localiséà un membre supérieur et diffusant en quelques mois à d’autresparties du corps. La difficulté à maintenir une posture redressée,surtout à la marche, associée à une grande difficulté à faire desmouvements précis (écriture). La survenue de chutes pardéséquilibre à la marche et festination incontrôlable conduisant àl’état grabataire avec hypersalivation, troubles de la déglutition etincontinence sphinctérienne. » Évoquant les aspects thérapeutiquesde cette nouvelle maladie, Parkinson formule un constat quelquepeu décourageant : « La maladie est généralement considéréecomme l’expression d’une diminution irrémédiable de l’influxnerveux résultant du vieillissement. » Cependant, il tempère cepessimisme en soumettant au lecteur le cas d’un patient souffrantde symptômes rappelant la paralysie agitante et qui fut soulagé parl’application de vésicatoires et l’administration de sels de mercure àvisée purgative, ce résultat suggérant la prise en considération« d’une influence mystérieuse du système sympathique ».

ÉVOLUTION DES IDÉES APRÈS 1817

L’évolution des idées s’est construite par grandes vagues successivesdont on peut considérer que le but commun fut de concourir àl’identification la plus précise possible du processus pathologique et

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Viallet F, Gayraud D, Bonnefoi-Kyriacou B, Dupel-Pottier C et Aurenty R. Aspects cliniques et thérapeutiques de la maladie de Parkinson. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques etMédicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Neurologie, 17-060-A-50, 2001, 26 p.

donc de la cause de la maladie, de manière à pouvoir en définir letraitement. Historiquement, en effet, le développement desdisciplines neuroscientifiques s’est effectué selon une chronologiediscontinue qui a particulièrement marqué l’évolution des conceptsconcernant la maladie de Parkinson. On peut ainsi grossièrementdistinguer plusieurs périodes qui se sont recouvertes et complétéessuccessivement et qui ont correspondu au développement respectifdes disciplines clinique et anatomopathologique dans un premiertemps, suivi de l’apparition plus récente des approches biochimiqueet pharmacologique.

¶ Approche clinique [30, 52, 85, 111]

Après Parkinson, la paralysie agitante fut reconnue et citée dans denombreux traités médicaux, sans contribution innovante jusqu’àTrousseau et Charcot. Dans sa 15e leçon de clinique médicale (1868),Trousseau présenta une analyse clinique enrichie : on lui doit enparticulier une description explicite de la rigidité, une explicationde la démarche festinante (« Comme son centre de gravité estdéplacé en avant, le malade doit courir après lui-même. ») et laconstatation d’un ralentissement progressif dans l’épreuved’ouverture-fermeture répétée de la main. La contribution deCharcot est encore mieux connue dans ses écrits communs avecVulpian et sa cinquième leçon sur les maladies du système nerveux(1872) : on lui attribue habituellement l’identification de la rigiditémusculaire et la dénomination de « maladie de Parkinson » ; l’œuvrede Charcot a été enrichie des nombreuses illustrations de PaulRicher mettant en évidence les troubles posturaux. Par la suite,d’autres études cliniques exhaustives furent publiées précisantl’histoire naturelle de la maladie (modes de début, variabilitéévolutive et cause du décès). L’épidémie d’encéphalite léthargiqueeut en Europe un impact considérable à partir des années 1920

puisqu’un grand nombre des survivants développa unparkinsonisme séquellaire, renforçant l’intérêt pour les travauxcliniques avec la description de la perte des mouvements associés(par Foerster), du ralentissement du mouvement (par Cruchet) etdes kinésies paradoxales (par Babinski). Dans cette évocationchronologique, l’importante contribution de Wilson (1925) doit êtresoulignée en raison de sa description explicite de l’akinésie,reconnue depuis comme le symptôme le plus spécifique de lamaladie de Parkinson : observée dans l’écriture et les mouvementsrépétitifs, l’akinésie comportait également la difficulté à commencerle mouvement, mise en évidence par un allongement des temps deréaction chez les malades parkinsoniens, dont Wilson évoquait laréduction du besoin ou de l’impulsion à faire des mouvements :« Ainsi, leur motivation à agir est altérée. » Plus récemment, ladéfinition clinique de Purdon Martin (1967) s’est imposée avec deuxsymptômes positifs, le tremblement et la rigidité, et deuxsymptômes négatifs, l’akinésie et la perte des réflexes posturaux. Lesrevues cliniques actuelles reprennent en général cette conception dessymptômes moteurs [30, 120] en y adjoignant les autres symptômes nonmoteurs plus récemment documentés (dysautonomie, troublessensitifs et désordres psychiques).

¶ Approche anatomopathologique [30, 41, 45, 56, 111]

Comme le pressentait Parkinson, l’anatomie pathologique alargement contribué à préciser le processus lésionnel responsable dela maladie qu’il avait décrite. Historiquement, il semble que le locusniger de Soemmering, ou substance noire (SN), fut la premièrestructure suspectée par Brissaud en 1895 à propos d’une observationrapportée par Blocq et Marinesco en 1893, concernant un patientporteur d’un tuberculome situé dans la SN et affecté d’untremblement parkinsonien de l’hémicorps contralatéral ; ces auteursavaient eu le soin de noter que le faisceau pyramidal et le brasconjonctif de part et d’autre de la lésion nigrique ne contenaientaucune fibre en dégénérescence [30]. En fait c’est Tretiakoff (1919) qui,dans sa thèse, démontra le rôle déterminant des lésions nigriques ense basant sur l’examen anatomique du cerveau de neuf cas demaladie de Parkinson et d’un cas d’hémiparkinsonisme : dans cedernier cas, il mit en évidence le processus lésionnel(dépigmentation, perte neuronale et gliose) dans la SN contralatéraleau côté cliniquement atteint, ce qui le conduisit à incriminer cettestructure dans le contrôle du tonus musculaire [85]. Cependant,d’autres auteurs, se basant sur l’examen de cerveaux de maladesporteurs de lésions vasculaires diffuses du striatum et du pallidum(« états criblés ») qui avaient présenté des symptômes de typeparkinsonien, proposaient à l’époque un point de vue différentsituant l’essentiel des lésions dans les noyaux gris centraux et plusparticulièrement dans le globe pâle : la controversa culmina, avec lerapport de Souques, en 1921, consacré aux syndromes parkinsoniensdans la Revue neurologique. L’étude détaillée de Foix et Nicolesco(1925) remit définitivement en valeur le rôle prédominant des lésionsdu locus niger, qui fut ensuite confirmé par les travaux ultérieursdécrivant en outre des lésions dans les autres formations pigmentéesdu tronc cérébral (locus coeruleus, noyau dorsal du vague). En fait,le problème de l’unicité du mécanisme lésionnel dans le cadre duparkinsonisme s’est trouvé très vite soulevé par lesneuropathologistes : après le syndrome parkinsonienpostencéphalitique, d’autres entités ont été peu à peu séparées de lamaladie de Parkinson, telles que le parkinsonisme athéroscléreuxavec ses lésions diffuses des noyaux gris, les parkinsonismestoxiques dans lesquels les lésions prédominent dans le pallidum etles autres syndromes parkinsoniens dégénératifs. Ces descriptionssuccessives ont abouti à un démembrement partiel de la « paralysieagitante », dans le cadre duquel la maladie de Parkinsonidiopathique (MPi), ou primitive, est séparée des syndromesparkinsoniens secondaires (infectieux, toxiques, traumatiques,vasculaires, tumoraux) et des syndromes parkinsoniens dégénératifs(atrophies plurisystématisées, paralysie supranucléaire progressive,syndromes Parkinson-démence), ainsi qu’en témoignent des revuesneuropathologiques récentes [45] ; Jellinger (1987), se basant sur520 cas autopsiés, retrouvait les proportions suivantes [56] : MPi

1 Définition de la paralysie agitante donnée par James Parkinson en première pagede sa monographie intitulée « An essay of the shaking palsy » (document reproduit).

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(74 %), syndromes parkinsoniens secondaires (16,5 %), syndromesparkinsoniens dégénératifs (7,5 %), non classés (2 %).Les progrès de l’histologie ont conduit, au-delà de la répartitiontopographique des lésions, à mettre en évidence des aspectsmorphologiques évocateurs, voire spécifiques, d’une maladiedonnée. Ainsi, dans la maladie de Parkinson, cette démarche a étéinaugurée par la description dès 1912 des corps de Lewy : inclusionséosinophiles intraneuronales arrondies avec une zone centrale denseacidophile, entourée d’un halo périphérique, au niveau du noyaubasal de Meynert. Ces inclusions furent ensuite retrouvées dans laSN et considérées d’emblée comme un marqueur anatomiqueévocateur de la maladie de Parkinson. Décrits ultérieurement dansles formations pigmentées du tronc cérébral, mais aussi dans desstructures non pigmentées, les corps de Lewy apparaissent, du pointde vue ultrastructural, composés de filaments de 8 à 10 nm dediamètre, disposés de façon compacte au centre de l’inclusion et defaçon plus lâche à sa périphérie [27]. Après avoir été considéré commele marqueur spécifique de la MPi [41, 45, 56], le corps de Lewy a vuremettre en question son caractère pathognomonique en raison dela description de plus en plus fréquente d’observationsanatomocliniques de démence progressive avec parkinsonisme danslesquelles des corps de Lewy étaient retrouvés avec une répartitiondiffuse, non seulement dans les structures sous-corticales, mais aussidans le cortex [24] ; cependant, l’aspect morphologique des corps deLewy corticaux est plus homogène, dépourvu de centre dense [56].L’apport récent des techniques immunocytochimiques, parl’utilisation d’anticorps monoclonaux marquant spécifiquement desprotéines du cytosquelette contenues dans le matérielneurofilamentaire (ubiquitine, puis alphasynucléine), a largementfait évoluer les conceptions neuropathologiques en créant, parmil’ensemble des syndromes parkinsoniens dégénératifs, une nouvelleligne de partage séparant le groupe des « synucléinopathies »(maladie de Parkinson, maladie à corps de Lewy diffus, atrophieplurisystématisée) des autres entités (paralysie supranucléaireprogressive, dégénérescence corticobasale) qui rejoignent laconstellation des « taupathies ».

¶ Approche biochimique [3, 30, 111]

Le chaînon manquant dans la relation de cause à effet entre leslésions neuropathologiques et les symptômes cliniques de la maladiede Parkinson résidait dans la notion de médiation chimique quiémergea avec les travaux de Dale en 1914, puis de Loewi en 1921,permettant l’identification de l’acétylcholine et de son rôle dans latransmission neuromusculaire. Cependant, la présence de messagerschimiques au niveau du système nerveux central (SNC) demeuraitencore hypothétique. Initialement, c’est von Euler en 1946 quidémontra la présence dans le tissu cérébral d’une substance qu’ilappela « sympathine », dont les propriétés étaient proches de cellesde la noradrénaline. Dans la même période, Raab et Gigee en 1951décrivent, sous le nom d’« encéphaline », une aminesympathicomimétique considérée comme différente de lasympathine et retrouvée à des concentrations élevées dans lesganglions de la base de cerveaux humains [30] : en fait, selon Fahn(1989), Raab et Gigee auraient été les premiers à démontrer laprésence de la dopamine dans le cerveau, dans la mesure où ilsmirent en évidence que, parmi plusieurs substances testées, seule laL 3-4-dihydrophénylalanine (L-dopa), synthétisée par Guggenheimen 1913, pouvait augmenter la concentration cérébrale del’« encéphaline ». Cependant, la littérature classique attribuegénéralement la découverte de la 3-hydroxytyramine, ou dopamine,dans le cerveau humain, à Carlsson en 1958. Des travaux ultérieursmontrèrent que la dopamine se trouvait concentrée à 80 % dans lestriatum et, grâce à la mise au point des techniquesd’immunofluorescence, identifièrent la voie nigrostriée. Ladécouverte chez des malades parkinsoniens d’une réductionconsidérable du contenu en dopamine du striatum et de la SN àl’examen du cerveau post mortem d’une part, et une diminution del’excrétion urinaire de dopamine d’autre part, confirma l’idéeémergente d’un rôle majeur de la dopamine dans la pathogénie dela maladie de Parkinson. À partir de ces données de base, les

20 dernières années ont vu un développement très fécond de lapathologie biochimique, notamment celle consacrée à la maladie deParkinson [3]. Les résultats ont été obtenus par différentes techniquesreflétant l’activité de systèmes biochimiques : taux endogène duneurotransmetteur lui-même, activité d’enzymes de synthèse ou dedégradation, taux de produits du métabolisme du neuro-transmetteur, capacité de liaison (densité) des récepteurs avec desligands spécifiques. Ainsi, les systèmes dopaminergiques se sontrévélés très sélectivement atteints dans la maladie de Parkinson,avec un déficit en dopamine prédominant au sein de la voienigrostriatale, où il est supérieur à 80 %, par rapport aux systèmesmésocorticolimbique et hypothalamique, qui sont affectés dans desproportions moindres, de l’ordre de 50 à 60 %. Les autres systèmesbiochimiques sont également atteints dans la maladie de Parkinsonmais de façon moins constante et moins marquée : il en est ainsi desvoies noradrénergiques (projetant du locus coeruleus vers lenéocortex et le cortex limbique), des voies sérotoninergiques(projections du raphé du tronc cérébral vers le cortex d’une part etla moelle épinière d’autre part), des voies cholinergiques sous-corticocorticales (projection septohippocampique et systèmeascendant du noyau basal de Meynert et du noyau pédonculopontinvers le cortex frontal et limbique), et aussi de systèmesGABAergiques glutamatergiques et peptidergiques dont lesdysfonctionnements éventuels se sont révélés beaucoup pluscomplexes à définir. La confrontation de cette biochimie cérébralepost mortem avec les données cliniques a suggéré l’idée que lamaladie de Parkinson se caractérise par un déficit dopaminergiquepur, progressivement complété au cours de son évolution (fig 2) parl’apparition d’atteintes, en parallèle ou en série, d’autres systèmesde neurotransmission [3]. Le développement récent de l’imageriecérébrale, réalisant une approche biochimique « in vivo »(tomographies par émission de positons et par émissionmonophotonique), a permis de commencer à vérifier cette hypothèseen suivant notamment l’évolution du déficit dopaminergique aucours de la maladie de Parkinson et en évaluant son taux moyen deprogression [118]. À côté de l’étude des neurotransmetteurs,l’approche biochimique s’est récemment consacrée à élucider lesmécanismes de la disparition des neurones dopaminergiques : ainsi,la notion d’une augmentation du contenu total en fer de la SN a étéconfirmée in vitro sur du matériel autopsique ; d’autres anomaliesdu métabolisme oxydatif y ont aussi été inventoriées telles quel’augmentation de la peroxydation des lipides et le déficit del’activité du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale.

¶ Approche pharmacologique [30, 111]

Il a fallu attendre un demi-siècle après Parkinson pour qu’émergentde l’empirisme les premières thérapeutiques préconisant l’usage des

Cx

ACH

NA

5HT

DA

VL GLU

GABA

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NC

2 État des systèmes de transmission biochimique dans la maladie de Parkinson (mo-difié d’après Agid et al [3]). Les systèmes altérés sont représentés par un trait discon-tinu. ACH : acétylcholine ; CN : noyau caudé ; CX : cortex ; DA : dopamine ; DYN :dynorphine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; GLU : glutamine ; 5HT : séro-tonine ; LC : locus coeruleus ; ME : méthionine-enképhaline ; NA : noradrénaline ;PAL : pallidum ; PU : putamen ; RN : noyaux du raphé ; SI : substance innominée ;SN : substance noire ; SP : substance P ; VL : noyau ventrolatéral du thalamus ; VTA :aire tegmentale ventrale.

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alcaloïdes naturels de la belladone (scopolamine, hyoscyamine ouchanvre indien) sur la base de leur activité sympathicolytique et cecijusqu’aux années 1940. L’identification de l’acétylcholine commeneuromédiateur dans le SNC conduisit ensuite rapidement audéveloppement de substances anticholinergiques de synthèse, dès1949 avec le trihexyphénidyle suivi de beaucoup d’autres, leurmécanisme d’action reposant sur leur capacité à se fixer sur lesrécepteurs cholinergiques de type muscarinique qui prédominentdans le SNC. Dans la même période, après des tentatives de sectiondu système corticospinal visant à interrompre le tremblement maisau prix d’une hémiparésie, la neurochirurgie se dirigea vers lesganglions de la base pour y détruire le pallidum interne et la régionde l’anse lenticulaire : utilisant ensuite la méthode stéréotaxique quipermettait de réduire le traumatisme chirurgical et d’améliorer laprécision du repérage de la cible, la recherche de l’efficacitéthérapeutique sur le tremblement fit évoluer progressivement lacible vers le noyau ventral intermédiaire (VIM) du thalamus.

L’apparition de la dopathérapie au début des années 1960 afondamentalement et durablement modifié la thérapeutique de lamaladie de Parkinson malgré des étapes préliminaires difficiles,l’évolution des idées dans ce domaine se confondant avec l’histoirede la L-dopa. La lévodopa est un acide aminé aromatique neutrequi constitue un intermédiaire naturel dans la voie de synthèse descatécholamines à partir de la L-tyrosine d’origine alimentaire (fig 3).Normalement produite dans les neurones dopaminergiques grâce àl’action de la tyrosine-hydroxylase, la lévodopa est transformée endopamine sous l’action de la dopadécarboxylase. La dopamine estensuite métabolisée sous les actions conjuguées de la monoamine-oxydase (MAO) et de la catécho-O-méthyltransférase (COMT). Ainsi,les premiers résultats de l’administration de D-L-dopa (mélangeracémique) dans la maladie de Parkinson se révélèrentencourageants dans la mesure où un bénéfice clinique fut observé àpetites doses (150-200 mg) par voie veineuse. Cependant, des étudesultérieures n’ont pu confirmer ces impressions initiales, introduisantle doute sur leur caractère occasionnel et transitoire ; dans cecontexte très critique, l’intérêt fut relancé par la publication denouveaux résultats positifs obtenus par l’administration orale deD-L-dopa à fortes doses (12 g/j et plus), ces posologies étantatteintes progressivement pour faciliter la tolérance digestive. Dèslors, l’évidence des bénéfices thérapeutiques apportés par la L-dopa(la forme lévogyre s’étant révélée plus efficace que le mélangeracémique) fut démontrée [17]. Une étape importante fut ensuitefranchie grâce à l’administration simultanée, avec la L-dopa,d’inhibiteurs périphériques de la dopadécarboxylase (benzérazide,carbidopa) qui, ne franchissant pas eux-mêmes la barrièrehématoencéphalique, ont permis d’augmenter considérablement labiodisponibilité de la L-dopa, et donc d’en diminuer la dose utile de80 %, réduisant ainsi les effets indésirables gastro-intestinaux etcardiovasculaires en même proportion. Un autre aspect importantde la pharmacologie de la L-dopa apparut au cours del’administration chronique : il s’agissait de l’influence dufranchissement de la paroi intestinale d’une part et de la barrièrehématoencéphalique d’autre part sur la biodisponibilité de la L-dopa(fig 3). En effet, ces franchissements se sont avérés dépendre desystèmes de transport actifs saturables, hautement spécifiques pourles acides aminés aromatiques neutres : il en résultait que labiodisponibilité de L-dopa pouvait être réduite par un mécanismede compétition, soit par un apport massif de protéines d’originealimentaire, soit par l’accumulation de 3-O-méthyldopa (3OMD),produite sous l’action de la COMT hépatique et érythrocytaire. Lesstratégies proposées pour faire face à ces difficultés ont connu desfortunes diverses : en effet, les régimes appauvris en protéines sesont révélés difficilement applicables et d’efficacité pharmacologiquemodeste ; à l’inverse, l’introduction récente d’inhibiteurs de laCOMT (tolcapone, entacapone) a montré une efficacité indiscutablesur la biodisponibilité de la L-dopa. Une fois délivrée au niveau dustriatum, la L-dopa est transformée en dopamine et peut exercer sonaction biologique en se fixant sur les récepteurs dopaminergiques.Une question importante concernait la localisation de l’activitédopadécarboxylase, et parallèlement le stockage de la L-dopa au

niveau du striatum. En effet, si cette activité dopadécarboxylase étaitretrouvée à 90 % dans les terminaisons nigrostrialesdopaminergiques, d’autres terminaisons monoaminergiques, ainsique des neurones striataux intrinsèques et même des cellules desoutien, pouvaient participer à la décarboxylation de la L-dopaexogène. Une autre question avait trait à la nature des récepteursdopaminergiques au niveau du striatum ; sur la base de critèresbiochimiques et pharmacologiques, deux familles de récepteurs dela dopamine ont été décrits [58, 108] : il s’agit de récepteurs couplés àune protéine G. Le type D1, de localisation postsynaptique, est liépositivement à l’adénylate-cyclase (second messager), tandis que letype D2, de localisation pré- et postsynaptique, y est liénégativement. L’expression complète de l’activité biologique de ladopamine nécessite l’activation simultanée et synergique de cesdeux types de récepteurs striataux [98] d’ailleurs localisés sur dessous-groupes différents de neurones striataux [40].Ainsi la L-dopa, transformée en dopamine, s’est avérée très efficacesur l’akinésie et la rigidité dans la maladie de Parkinson : chez lamajorité des patients, après une période plus ou moins longued’efficacité remarquable correspondant à la période dite de « lunede miel », une détérioration de la réponse thérapeutique conduisantprogressivement à la période dite de « déclin moteur » a étéobservée [47, 72]. Les mécanismes de cette détérioration ont été etrestent controversés : perte continue des terminaisonsdopaminergiques striatales réduisant la capacité à décarboxyleret/ou à stocker la L-dopa exogène, réduction (ou mise en état debasse affinité par désensibilisation) des récepteurs dopaminergiques,principalement de type D2. Cette émergence progressive desproblèmes liés à l’utilisation de le L-dopa au long cours, s’agissantnotamment des fluctuations d’efficacité et des mouvementsanormaux involontaires attribués plus particulièrement à la demi-vie courte de la L-dopa responsable d’une stimulation trop« pulsatile » des récepteurs striataux, a amené à remettre en causeles principes de son administration, malgré l’importante avancéepharmacologique qu’elle a représentée. Pour maintenir l’efficacitéthérapeutique de la stimulation dopaminergique, différentessolutions alternatives ont été et font encore l’objet d’étudesactuellement : l’introduction de formes galéniques à libérationprolongée (LP) de la L-dopa sous une forme soluble (par voiesintraveineuse ou duodénale) et surtout le développement dessubstances agonistes de la dopamine qui a constitué une autre étape

TH LAAAD DBH

COMT MAO COMT

COMT MAO

L-tyrosine Lévodopa Dopamine Noradrénaline

3-O-méthyldopa DOPAC 3-méthoxytyramine

HVA A

estomac intestin grêle

LÉVODOPA LAAAD

veine porte

circulationsystémique cerveau

DA

LAAAD

COMT

LAAADDA

FOIE

DA3-OMD

1

2

B

3 Pharmacologie de la lévodopa. COMT : catécho-O-méthyltransférase ; DA : dopa-mine ; DBH : dopamine bêtahydroxylase ; DOPA : dihydroxyphénylalanine ; DO-PAC : dihydroxyphénylacétate ; LAAAD : décarboxylase des acides aminés aromati-ques lévogyres ; HVA : acide homovanillique ; MAO : monoamine-oxydase ; 3-OMD :3-O-méthyldopa ; TH : tyrosine hydroxylase ; 1 : barrière intestinale ; 2 : barrièrehématoencéphalique.

A. Voies métaboliques (biosynthèse et dégradation).B. Transport intestinal et sanguin jusqu’au cerveau.


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majeure dans l’approche pharmacologique de la maladie deParkinson. Les agonistes mixtes des récepteurs D1 et D2 tels quel’amantadine et l’apomorphine ont été les premiers utilisés, puis sonttombés dans l’oubli pendant quelques années avant de connaître ànouveau un regain d’intérêt pour des raisons différentes.L’amantadine s’est vue reconnaître récemment une actionantagoniste glutamatergique qui lui confère une efficacitésignificative sur les mouvements anormaux dopa-induits [14] ;l’apomorphine a bénéficié de l’utilisation simultanée de ladompéridone (qui annule ses effets indésirables digestifs), ce quipermet son administration par voie sous-cutanée, soit de façonintermittente (par stylo-injecteur), soit de façon continue (parminipompe programmable). Les autres agonistes de la dopamine quiont été successivement développés ont en commun la propriété dese lier plus sélectivement aux récepteurs D2 : il s’agit du piribédil,de la bromocriptine, du lisuride, du pergolide et du ropinirole, cedernier n’étant pas dérivé de l’ergot de seigle. Leur demi-viebiologique, plus longue que celle de la L-dopa, a conduit à proposerleur utilisation soit en association à la L-dopa (permettant de réduireles doses efficaces de cette dernière), soit en substitution à la L-dopa(mais souvent au prix de l’efficacité thérapeutique, notamment pourles agonistes les plus sélectifs des récepteurs D2).

MALADIE DE PARKINSON EN L’AN 2000

Le constat actuel d’une évolution très rapide des connaissancesconcernant la maladie de Parkinson avec un impact considérablesur le comportement des patients et de leurs familles à propos desmodalités de leur prise en charge clinique et thérapeutique, afavorisé la prise de conscience de la nécessité d’une réflexionprofessionnelle approfondie à ce sujet. L’initiative de la Fédérationfrançaise de neurologie pour la tenue d’une conférence de consensusa rencontré une large audience et abouti à la publication del’ensemble des textes étudiés (revues bibliographiques commentées,prises de position argumentées par des experts) et desrecommandations formulées par le jury (texte court et texte long)dans la Revue neurologique [16].

Aspects étiopathogéniques :hypothèses actuelles

En l’état actuel des connaissances sur la maladie de Parkinson, ilsemble nécessaire que toute hypothèse étiologique qui se voudraitglobale soit compatible avec les prérequis suivants : atteinte sélectivede certains individus au sein d’une population, âge de début asseztardif et évolution clinique progressive venant après une périodepréclinique prolongée et correspondant à un processus de mortcellulaire touchant de façon très préférentielle les neuronesdopaminergiques dans les formations pigmentées du mésencéphale.Ces prérequis font référence aux caractéristiques épidémiologiquesde la maladie de Parkinson (prévalence, histoire naturelle duprocessus lésionnel et de son expression clinique).

CARACTÉRISTIQUES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

¶ Prévalence

Dans une revue récente [119], les estimations de prévalence de lamaladie de Parkinson se sont avérées très variables (entre 0,1 et4/1 000) d’une étude à l’autre. Les facteurs qui peuvent influencerles résultats sont notamment la stratégie de recherche des cas(enquêtes porte-à-porte, tri initial par téléphone, études en milieuinstitutionnel), les critères de diagnostic utilisés (dont la spécificitépeut varier au prix inverse de leur sensibilité) et finalementl’exhaustivité de l’enquête par rapport à la population cible. Lechiffre global, et considéré jusqu’à preuve du contraire comme uneréférence moyenne fiable, est de 1/1 000 avec un sex-ratio de 1.L’étude collaborative Europarkinson s’est efforcée de maîtriser aumieux les facteurs de variations et de différencier les cas de maladie

de Parkinson des autres parkinsonismes [22] : les résultats confirmentque la prévalence de la maladie de Parkinson augmente avec l’âgeaprès 50 ans [21], représentant globalement 1,5 % de la population deplus de 60 ans d’âge. L’analyse par décennies d’âge suggère uneaugmentation d’allure exponentielle passant de 1,5 (entre 50 et59 ans) à 6/1 000 (entre 60 et 69 ans), puis à 1,5 % (entre 70 et 79 ans)et à 3 % (entre 80 et 89 ans).

¶ Histoire naturelle

Déroulement du processus pathologique et de son expressionclinique (fig 4)

La phase symptomatique correspond à l’évolution progressive duhandicap moteur décrite en cinq stades d’invalidité croissante parHoehn et Yahr en 1967 [52]. Ce travail pionnier sur l’histoire naturelleclinique de la maladie de Parkinson (tableau I) garde tout son intérêtactuellement dans la mesure où il a été effectué sur une populationde 672 patients atteints de la maladie de Parkinson et suivis de 1949à 1964 avant l’utilisation de la L-dopa. L’âge moyen de début decette phase symptomatique a été estimé à 55 ans, la durée moyennedes stades évolutifs étant évaluée à 3 ans pour les stades I et II, 1 anpour le stade III et 2 ans pour le stade IV, soit 9 ans pour arriver austade V. Ces résultats ont été comparés dans une revue récente [89] àceux obtenus par Martilla et Rinne en 1977 dans une étudefinlandaise.La phase présymptomatique [65] est une notion qui a émergérécemment, compte tenu des progrès des connaissances sur leprocessus de dénervation dopaminergique et son déroulement[32, 50, 59, 103]. Son début est mal défini dans le temps et correspond aumoment où survient une accélération du processus physiologiquede perte des neurones dopaminergiques. Sa fin (qui correspond audébut de la phase symptomatique) est tout aussi mal définie dans letemps, le début de l’expression clinique dépendant de la perceptionsubjective d’une gêne fonctionnelle par le patient. L’existence desymptômes discrets (troubles de l’olfaction, modifications del’humeur) comme marqueurs précoces de la maladie de Parkinson aété suggérée [25, 107], mais leur spécificité reste insuffisante. Laconfirmation de l’existence de cette phase présymptomatique a étéapportée par l’imagerie en tomographie par émission de positrons(TEP) retrouvant chez des sujets encore asymptomatiques (dontl’évolution ultérieure montre qu’ils développent les signes de lamaladie) un déficit significatif de la captation striatale defluorodopa [ 1 0 2 ] : par extrapolation à partir d’évaluationslongitudinales, la TEP a permis d’estimer la durée moyenne de laphase présymptomatique à environ 7 ans [77], laissant cependantsuspecter une grande variabilité interindividuelle. D’autres

Durée de la vie (années)

? Événement non déterminé dans le temps et denature inconnue, responsable d'une accélérationdu processus physiologique de perte des neuronesdopaminergiques au cours de la vie

Pourcentage des neuronesdopaminergiquessurvivants dansla substance noire

Zone estimée d' apparitiondes symptômes cliniques

Phase pré-symptomatique

Phase symptomatique(Stades de Hoehn et Yahr)

100 %

90 %

80 %

70 %

60 %

50 %

40 %

30 %

20 %

10 %

0 %

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

7 ans 3 ans 3 ans 1,5 ans 2,5 ans

Âge de début :55 ans

Évolution clinique sans traitement(durées moyennes)

St I St II St III St IV St V

4 Histoire naturelle de la maladie de Parkinson idiopathique (d’après Langston etKoller [65], Poewe et Wenning [89], Viallet, in [16, 115]).


5

estimations de la durée de la phase présymptomatique ont étéeffectuées sur la base de la recherche de symptômes non spécifiques(anxiété, surmenage) motivant une consommation médicale [44] oupar extrapolation à partir des lésions neuropathologiques [32]

(tableau II).

Spécificité du processus lésionnel

Le début de la dégénérescence des neurones dopaminergiques chezles patients ne peut pas être daté avec précision, mais le processuss’étend sur plusieurs décades [100]. Les neurones meurent de manièreasynchrone mais pas aléatoire : en effet, le processus est hétérogèneavec une perte neuronale massive (70-80 %) dans la SN compacte(SNpc ou A9), intermédiaire (40-50 %) dans les régions de l’airetegmentoventrale (A10) et de l’aire rétro- et périrubrale (A8) et quasinulle dans la substance grise périaqueducale. La distribution dansle temps montre que le processus débute dans la partie caudale etventrolatérale de la SNpc et s’étend ensuite progressivement versles régions rostrale, médiale et dorsale du mésencéphale [50] auniveau de zones faiblement marquées par la calbindine appeléesnigrosomes [ 1 9 ] . La mortalité différentielle des neuronesdopaminergiques semble être corrélée à leur contenu en mélanine(facteur d’aggravation) mais inversement corrélée à la présence d’unenvironnement astrocytaire dense (facteur de protection).

HYPOTHÈSES ÉTIOLOGIQUES

¶ Rôle du vieillissement du système dopaminergique

Ce vieillissement est une réalité confirmée par la mise en évidenced’une réduction de la dopamine striatale en fonction de l’âge [12, 103]

et estimée à 5 % de perte neuronale par décennie [95]. Son rôle dansla maladie de Parkinson ne peut cependant être considéré quecomme marginal, ainsi que le suggèrent des études anatomiques [32]

et en imagerie TEP [101], montrant une topographie des lésionsdopaminergiques (prédominance dans la partie dorsale de la SN)

très différente de celle observée dans la maladie de Parkinson. Parailleurs, une étude anatomique récente suggère que la perteneuronale peut rester très discrète, y compris chez des sujetsnormaux très âgés [61].

¶ Rôle des facteurs environnementaux

Parmi ces facteurs, seuls les agents toxiques constituent une pistelargement étudiée sur la base d’arguments épidémiologiquesconfirmés et d’hypothèses biochimiques cohérentes avec les donnéesde modèles expérimentaux. L’hypothèse virale et/ou immunitairene repose actuellement sur aucun argument tangible et le rôle destraumatismes crâniens au sens large reste controversé [95].

Intoxication par le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine(MPTP)

Synthétisé dès 1947 et même utilisé dans des essais chez l’animalcomme agent antiparkinsonien au cours des années 1950, le MPTPavait montré des effets particulièrement désastreux qui avaient faitabandonner l’idée que ce produit puisse être un agentthérapeutique. Cependant, peu de temps plus tard, une moléculetrès voisine, la mépéridine (MPPP), commença à être synthétiséeclandestinement dans un but d’usage illicite, ce produit ayant despropriétés narcotiques et étant relativement facile à fabriquer. Lepremier cas de parkinsonisme induit fut observé chez un jeuneétudiant de 23 ans qui avait consommé du MPPP par voieintraveineuse comme substitut de l’héroïne durant 6 mois en 1976 ;à la suite d’une accélération accidentelle de la procédure desynthèse, la drogue se trouva contaminée par du MPTP ce quidétermina l’apparition rapide, chez ce sujet jeune, d’un syndromeparkinsonien sévère, le décès survenant 2 ans plus tard et l’autopsiemontrant une perte neuronale limitée à la SN. Un autre cas de sujetjeune et toxicomane ayant synthétisé du MPPP contaminé par leMPTP et l’ayant consommé par voie nasale, fut observé en 1980 àVancouver : ce sujet devint également parkinsonien et décéda 2 ansplus tard. Dans ces deux observations initiales, le mécanisme del’intoxication n’avait pas été clairement prouvé, ce qui explique que,dans le courant de l’été 1982, la fabrication et la vente illicite duMPPP comme substitut synthétique de l’héroïne se développèrent àgrande échelle dans le Nord de la Californie, multipliant le risquede doses contaminées par le MPTP. De fait, au cours des moissuivants, plusieurs jeunes toxicomanes furent hospitalisés dans cetterégion pour syndrome parkinsonien sévère dans la genèse duquel leMPTP fut rapidement incriminé [63]. À la suite de cette dernièrepublication qui regroupait sept observations, la révélation du casd’un chimiste travaillant dans l’industrie pharmaceutique sur leMPTP, utilisé comme intermédiaire chimique dans la synthèse deproduits analgésiques, et qui avait développé une maladie deParkinson à l’âge de 38 ans, suggéra l’hypothèse du rôle du MPTPcomme facteur environnemental de la maladie de Parkinson. Lesuivi ultérieur d’un groupe de 40 personnes remplissant les critèresd’une exposition certaine au produit (utilisation du produit suspecten Californie du Nord entre janvier et août 1982, sensation debrûlure au point d’injection et présence de symptômes de la sérieparkinsonienne de façon transitoire au cours des jours suivantl’injection), a permis de confirmer de nombreuses similitudescliniques et pharmacologiques avec la maladie de Parkinson, lamoitié du groupe ayant commencé à présenter des symptômesprogressifs évocateurs après 2 ans de période asymptomatique ; cheztrois d’entre eux, décédés après avoir développé un parkinsonismesévère, l’examen neuropathologique, publié très récemment, aretrouvé des lésions très proches de celles de la maladie deParkinson [64] avec toutefois les particularités suivantes : absence decorps de Lewy, atteinte sélective de la SN épargnant le locuscoeruleus et importante prolifération microgliale avec accumulationextracellulaire de neuromélanine. Durant les années suivantes, desétapes importantes ont été franchies dans la connaissance dumécanisme d’action du MPTP grâce à l’utilisation de modèlesanimaux (rongeurs, primates). Ainsi, il a été démontré qu’aprèsadministration systémique, le MPTP doit franchir la barrièrehématoencéphalique pour être transformé sous l’action de la MAOB

Tableau I. – Stades évolutifs de la phase symptomatique de la mala-die de Parkinson : description et durée moyenne.

Stade Description du handicap

Durée moyenne(années)

A B

I Atteinte unilatérale avec gêne fonctionnelleminime ou nulle

3 2,9

II Atteinte bilatérale ou axiale, sans altération del’équilibre

3 2,6

III Apparition d’une altération de l’équilibre auxchangements de direction ou à l’épreuve de lapoussée (pieds joints, yeux fermés) : il existeune gêne fonctionnelle certaine mais la pour-suite de travail reste possible selon le typed’emploi ; l’autonomie reste préservée

1 2

IV Développement complet de la malaie avecincapacité sévère : la station debout et lamarche sans aide sont encore possibles maisavec de grandes difficultés

2 2,2

V Sans assistance, le patient reste confiné aufauteuil roulant ou au lit

- -

A : d’après Hoehn et Yahr [52] ; B : d’après Martilla et Rinne, in [89].

Tableau II. – Durée estimée de la phase présymptomatique (d’aprèsGonera et al [44], Fearnley et Lees [32], Morrish et al [77]).

Méthode d’estimation Durée

Enquêtes cliniques rétrospectives 4 à 6 ans

Extrapolation neuropathologique 4,7 ans

Extrapolation sur imagerie TEP 7 ans

TEP : tomographie par émission de positrons.


6

intracérébrale en MPP+, qui représente la véritable neurotoxine. LeMPP+ est ensuite introduit dans les neurones dopaminergiquesgrâce au système de recapture sélective de la dopamine et se lieavec la neuromélanine qui le libère ensuite progressivement : captépar les mitochondries, le MPP+ va exercer son action toxique enbloquant le complexe I de la chaîne respiratoire et en provoquant laproduction de radicaux libres (notion de « stress oxydatif »). Unautre modèle animal, utilisant un insecticide inhibiteur du complexeI, la roténone, administré de façon systémique et dont le processusde recapture n’est pas spécifique du transporteur de dopamine, estactuellement en cours de développement chez le rongeur et leprimate.

Pesticides

À l’exemple de ce qu’a montré le MPTP, la recherche d’une toxineenvironnementale responsable de la maladie de Parkinson aprivilégié soit l’analogie structurale avec le MPP+ (paraquat), soitplus récemment l’analogie fonctionnelle avec l’action du MPP+ surle complexe I mitochondrial (roténone). Des enquêtesépidémiologiques se sont multipliées [95], donnant parfois desrésultats contradictoires mais retrouvant de façon répétée uneprévalence augmentée de la maladie de Parkinson dans des régionshautement industrialisées (industries chimiques) ou d’agricultureintensive (pesticides, herbicides) : la consommation d’eau de puits,supposée concentrer les toxiques contenus dans les eaux deruissellement, a été retrouvée, corrélée à une prévalence plus élevéede maladie de Parkinson sans que les analyses de l’eau nepermettent d’identifier un toxique suspect.

¶ Génétique et maladie de Parkinson

L’occurrence familiale dans la maladie de Parkinson estgénéralement estimée à 10 %. L’approche génétique s’est basée surtrois catégories d’études : des études épidémiologiques pour lespetits agrégats familiaux, des études du taux de concordance pourles jumeaux monozygotes et dizygotes et enfin des études de liaisongénétique par coségrégation entre marqueurs chromosomiques etphénotypes parkinsoniens dans les grandes familles multi-générationnelles à mode de transmission dominant et dans desfamilles plus limitées à mode de transmission récessif d’une maladiede Parkinson à début précoce.

Épidémiologie des agrégats familiaux

À la suite du travail pionnier de Mjönes en 1949, de nombreusescritiques avaient été soulevées concernant l’imprécision des donnéescliniques, en raison des frontières mal définies de la maladie deParkinson proprement dite, avec les tremblements isolés d’une partet avec les cas présentant des troubles mentaux d’autre part :d’autres critiques avaient été formulées à propos de biais desélection des cas-index et de l’incertitude du diagnostic des cassecondaires rarement examinés. Des études épidémiologiquescontrôlées plus récentes ont cependant plutôt confirmé que les

phénotypes cliniques observés dans les agrégats familiaux demaladie de Parkinson n’étaient pas significativement différents duphénotype clinique moyen de la maladie de Parkinson sporadique.De plus, l’exploration en TEP a retrouvé une réduction de la fixationstriatale de 18-fluorodopa, chez des sujets asymptomatiques ouprésentant un tremblement postural isolé, apparentés à des maladesparkinsoniens. Enfin, le risque de développer une maladie deParkinson a été retrouvé plus élevé chez les sujets apparentés à unpatient parkinsonien avec une prédominance de transmissionverticale unilatérale. Ces données ont permis de conclure que lephénotype parkinsonien pourrait se transmettre par ségrégation degènes dominants avec une pénétrance incomplète.

Études de jumeaux

Une première étude sur 65 paires de jumeaux et une fratrie dequadruplés (19 monozygotes, 48 dizygotes), mettant en évidence destaux de concordance très faibles identiques chez les monozygotes etles dizygotes, avait contribué à écarter l’hypothèse génétique dansla maladie de Parkinson, à l’instar de ce qui était conclu dans uneautre série [73] ; cependant, la possibilité de détecter des formesprécliniques de la dénervation dopaminergique striatale par lesétudes en TEP et la précision accrue des données cliniquesconcernant les cas-index ont permis de retrouver ultérieurement destaux de concordance plus élevés chez ces paires de jumeaux, maissans augmentation significative chez les monozygotes. Les résultatsde ces études sont en définitive réputés compatibles avec unecontribution génétique dans l’étiologie de la maladie de Parkinson,mais ils confirment l’importance de facteurs non génétiques. Ceconstat a été encore renforcé par une nouvelle étude de 161 pairesde jumeaux (71 monozygotes, 90 dizygotes) dont le taux deconcordance est plus élevé chez les monozygotes, en considérantuniquement les cas ayant débuté avant 50 ans [109] : ainsi,l’importance des facteurs génétiques semble prévaloir d’autant plusque la maladie de Parkinson a un début plus précoce.

Études de liaison génétique (tableau III)

• Transmission autosomique dominante

Les grandes familles multigénérationnelles sont exceptionnelles etleurs similitudes phénotypiques, relativement au phénotype moyende la maladie de Parkinson sporadique ou à celui des agrégatsfamiliaux de maladie de Parkinson, restent controversées. Elles ontcependant apporté la possibilité d’études de liaison génétique avecdes marqueurs chromosomiques de dimensions de plus en plusréduites, bénéficiant des progrès dans la connaissance du génomehumain. La grande famille italo-américaine, originaire de la ville deContursi, dans la province de Salerne en Italie du Sud [43], comporte592 membres identifiés dont 60 présentent un phénotype de typeparkinsonien avec toutefois la particularité d’un âge moyen de débutinférieur et une durée d’évolution réduite en comparaison de ce quiest observé dans la maladie de Parkinson sporadique ; sur le planclinique, la triade classique (tremblement, akinésie, rigidité) et la

Tableau III. – Gènes impliqués dans les formes familiales de la maladie de Parkinson : « état des lieux » en 2000.

NomRégion

chromosomiqueGène (protéine

produite) MutationsNombre de

famillesMode de

transmissionÂge de début

(ans)Corps de

Lewy

Park 1 4q21-q23 Alphasynucléine (G 209A) Ala53Thr 7 Autosomique 45 +(G 88C) Ala30Pro 1 dominant

Park 2 6q25-2-q27 Parkine Multiples Plus de 50 Autosomique Moins de 30 -- mutations ponctuelles + cas sporadiques récessif- délétions d’exons- multiplication d’exons

Park 3 2p13 (TGF alpha) ? ? 2 Autosomique 60 +dominant

Park 4 4p13 UCH-L1 Ile93Met 1 Autosomique 50 +dominant

Park 5 4p14-p16.31 ? ? 1 Autosomique ? ?dominant

TGF : transforming growth factor ; UCH-L1 : ubiquitine-C-terminal-hydrolase-L1.


7

sensibilité à la L-dopa sont associées fréquemment à des troublesmentaux sévères ; enfin, les données neuropathologiques retrouvantune dégénérescence des neurones de la SN avec corps de Lewy nesont disponibles que chez deux sujets. Une autre famille gréco-américaine a été également décrite dans l’état du Nebraska avec desdonnées cliniques et neuropathologiques assez comparables à cellesde la maladie de Parkinson sporadique. La mise en évidence, dansla famille de Contursi, d’une liaison génétique avec un marqueurchromosomique situé sur le chromosome 4 dans la région 4 q21-q23,a représenté une avancée importante dans le contexte de l’hypothèsegénétique, suivie de l’identification d’une mutation ponctuelle(Ala53Thr) sur le gène de l’alphasynucléine [91] : cette mêmemutation a été retrouvée chez six autres familles d’origine grecque,une autre mutation (Ala30Pro) du même gène étant décrite dansune famille allemande. Une autre mutation (Ile93Met) affectant lemétabolisme de l’ubiquitine [66] sur le gène de l’hydrolase de la partieC terminale de l’ubiquitine (UCH-L1) a été également rapportée ; deplus, deux autres loci ont été récemment impliqués dans ce type defamille et sont situés respectivement sur les chromosomes 2p13 [37]

et 4p15. Cependant, ces résultats ne concernent qu’un nombre réduitde maladies de Parkinson familiales, ces différentes mutationsn’ayant pas été retrouvées dans les maladies de Parkinsonsporadiques ni dans les petits agrégats familiaux.

• Transmission autosomique récessive

D’autres anomalies génétiques concernant la région chromosomique6q25.2-q27 ont été retrouvées de façon nettement plus fréquentesdans de plus petites familles dans lesquelles la maladie deParkinson, transmise sur un mode récessif, comporte un âge dedébut très précoce avec peut-être une évolution plus lente. Cesanomalies sont des mutations ponctuelles ou des délétions situéessur différents exons du gène de la parkine. Elles ont été observéesdans des familles japonaises [60] mais aussi dans des familleseuropéennes et nord-africaines [68] : récemment, des délétions sur lesexons du gène de parkine ont été observées dans des familleseuropéennes présentant un phénotype de dystonie dopasensible,reposant ainsi le problème déjà connu des limites entre maladie deParkinson juvénile et dystonie dopasensible [110].

¶ Interaction génétique-environnement

À l’instar de beaucoup de maladies chroniques dont la prévalenceaugmente avec l’âge, la maladie de Parkinson a une étiologiemultifactorielle, dans laquelle les facteurs génétiques etenvironnementaux contribuent dans des proportions variables selonles individus. Lorsque l’âge de début est précoce, les facteursgénétiques sont considérés comme prévalents, ce qui a été confirmépar l’élévation significative du taux de concordance chez lesmonozygotes par rapport aux dizygotes, observée dans une étudede jumeaux pour les cas ayant un âge de début inférieur à 50ans [109] ; la mise en évidence très récente d’anomalies du gène de laparkine dans des cas sporadiques de maladie de Parkinson illustrece point de façon encore plus nette dans la mesure où des mutationsont été retrouvées chez 77 % des cas débutant avant 20 ans et 26 %des cas avant 30 ans mais chez seulement 3 % des cas ayant débutéentre 31 et 45 ans [68]. Cependant, dans l’immense majorité des cas,l’âge de début de la maladie de Parkinson est plutôt tardif (après60 ans) ; de plus, la plupart des études cas-témoins concernantl’exposition à des toxiques environnementaux ou la possibleintervention de facteurs endogènes ou exogènes, suggèrentfortement une interaction génétique-environnement. L’hypothèse debase d’une telle interaction repose sur la notion de polymorphismedes gènes de certaines enzymes intervenant dans le métabolisme desubstances environnementales potentiellement toxiques : les allèlesassociés à un phénotype d’activité métabolique détoxifiante lente ouincomplète exposeraient à un risque accru de maladie de Parkinson.Les premiers travaux dans ce domaine ont porté sur l’hydroxylationde la débrisoquine par le cytochrome P450 [5] : les résultats desnombreuses études concernant notamment le polymorphisme duCYP2D6 sont variables [97], les méta-analyses ne permettant pas deconclure à une association formelle entre la fréquence de l’allèle B et

un risque accru de maladie de Parkinson sporadique ou familiale ; àce jour, l’étude de différents gènes candidats à ces rôles de facteurde susceptibilité ou de protection (gènes 2D6 et 1A1 du cytochromeP450, gènes de la nacétyltransférase 2, du site transporteur de ladopamine et de la glutathion-S-transférase M1) reste négative [78].Enfin, d’autres études cas-témoins ont suggéré une corrélationinverse entre la consommation de tabac [57], et plus récemment decafé [99], et le risque de maladie de Parkinson : en l’absenced’explication métabolique, ce résultat a pu être rapproché de lapersonnalité prémorbide des futurs parkinsoniens auxquels le déficitasymptomatique en dopamine pourrait conférer une moindresusceptibilité à des comportements de type addictif.

MÉCANISMES DE LA MORT DES NEURONESDOPAMINERGIQUES [95, 100]

¶ Rôle du stress oxydatif (fig 5)

Le métabolisme oxydatif de la dopamine (action de la MAO, auto-oxydation) et le fonctionnement énergétique de la chaîne respiratoiremitochondriale sont susceptibles de produire des « radicaux libres »,agents potentiellement cytotoxiques en raison de leur instabilitéélectrochimique (peroxydation des lipides membranaires,fragmentation de l’acide désoxyribonucléique [ADN]).

Radicaux libres cytotoxiques

Il s’agit de l’anion superoxyde (O–2), du peroxyde d’hydrogène

(H2O2) et du radical hydroxyl (•OH), ce dernier, particulièrementtoxique, étant produit à partir de H2O2 en présence d’ion ferreux(Fe2+) par la réaction de Fenton.

Systèmes enzymatiques de protection

Il s’agit de la superoxyde dismutase (SOD) qui transforme O–2 en

H2O2 et dont l’action doit être coordonnée avec les deux autresenzymes détoxifiantes (qui neutralisent le H2O2 en eau), d’une partla catalase qui se révèle peu efficace au niveau cérébral et d’autrepart la glutathion peroxydase dont l’action est primordiale et qui setrouve strictement localisée dans la glie astrocytaire.

Neurones dopaminergiques et stress oxydatif

Les neurones dopaminergiques de la SN sont d’autant plussusceptibles au stress oxydatif qu’ils sont riches en mitochondries

Feedback +

MAO-B

MONOAMINES

MITOCHONDRIES

PEROXYDATION

MÉLANINE

MORT NEURONALE

OH-

OH.

GSH

H2O

R-CHO + NH3+

Superoxyde dismutase

GS - SG

Altération des lipides membranairesBlocage du complexe I mitochondrial

Perte de l'homéostasie calciqueFaillite énergétique

Anionsuperoxyde

O2-

Radicalhydroxyl

Ajoutd'un e -

Fe 3+

Fe 2+

GlutathionperoxydasePeroxyde

d'hydrogène

Catalase

H2O2

AUTO-OXYDATION

Réaction de Fenton

5 Modélisation du « stress oxydatif » dans la maladie de Parkinson (d’aprèsViallet [111]). GSH : glutathion réduit ; MAO : monoamine-oxydase.


8

(risque accru de production d’O–2) et qu’ils contiennent de la

neuromélanine (témoin de l’auto-oxydation de la dopamine), desconcentrations élevées de SOD (témoin de la présence importantede radicaux libres) et une grande quantité de fer ; de plus, cesneurones sont d’autant moins résistants au stress oxydatif que leurenvironnement astroglial (contenant la glutathion peroxydase) estplus réduit.

Maladie de Parkinson et stress oxydatif

Des indices de stress oxydatif ont été observés dans la SN desmalades parkinsoniens : augmentation de la peroxydation deslipides et du taux de fer, diminution du glutathion réduit et déficitspécifique de l’activité du complexe I mitochondrial (dont on sait,par ailleurs, qu’il peut être inhibé par des toxiques comme le MPP+ou la roténone).Les lésions des neurones dopaminergiques prédominent dans lesrégions nigrales les plus pauvres en environnement astroglial, maisaussi les plus riches en neuromélanine et en mitochondries [50].

¶ Place du processus apoptotique [100]

Des modifications caractéristiques de mort par apoptose ont étéobservées dans la SN de patients atteints de maladie de Parkinson.Le processus apoptotique serait initié par l’activation, parl’intermédiaire de cytokines telles que le tumor necrosis factor (TNF)alpha, d’une voie de signalisation intracellulaire qui clive lasphingomyéline membranaire en céramide. L’activation de cette voieconduit à la translocation du facteur nucléaire kappa B (NFKB) dansle noyau où il stimule l’expression de gènes, conduisant à terme à la« mort cellulaire programmée » [100]. Les cytokines, initiatricesprésumées du processus, seraient produites à partir de laprolifération microgliale dont la présence a été démontrée au seindes régions nigrales en dégénérescence [51] : cependant, lasignification pathogénique de l’apoptose dans la maladie deParkinson reste encore controversée.

CONCEPTIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES

D’une manière très simplifiée, la physiopathologie de la maladie deParkinson peut être résumée par le constat du lien de causalité entre,d’une part, la déplétion en dopamine du striatum (putamen surtoutet noyau caudé à un moindre degré) résultant du processus de mortprogressive des neurones dopaminergiques et, d’autre part,l’apparition de manifestations cliniques (en deçà d’un niveau deneurones restants d’environ 30 %), dont la triade classique(tremblement, rigidité, akinésie) donne une description privilégiantdes aspects exclusivement moteurs.La réalité est en fait beaucoup plus complexe, et les conceptionsphysiopathologiques actuelles sur la maladie de Parkinson doiventprendre en compte non seulement l’évolution récente desconnaissances sur l’organisation fonctionnelle du système desganglions de la base (trop longtemps considéré comme les« fondations obscures » du cerveau), mais aussi la multi-dimensionnalité des comportements (y compris dans le champrestreint des activités motrices) dont l’analyse phénoménologique nepeut être isolée du contexte de leur réalisation.

¶ Organisation fonctionnelle des ganglions de la base

La circuiterie fonctionnelle du système des ganglions de la base aété décrite à partir des données morphologiques, l’électrophysiologieconfirmant ensuite la réalité des voies anatomiques en en précisantle rôle fonctionnel. Ainsi, le système comporte une entrée principalereprésentée par la projection corticostriatale glutamatergiqueexcitatrice. Cette entrée corticostriatale est modulée par uneinfluence complexe liée à la dualité fonctionnelle de l’afférencedopaminergique nigrostriée, à laquelle répond une dualité de lapopulation des neurones épineux de taille moyenne qui constituel’efférence striatale GABAergique inhibitrice. Un premier contingentde ces neurones striataux efférents, contenant aussi de la substance

P et recevant une influence dopaminergique excitatrice médiée pardes récepteurs de type D1, inhibe directement les structures de sortiedu système que sont le pallidum interne (GPi) et la SN réticulaire(SNr), tandis qu’un deuxième contingent, contenant de l’enképhalineet recevant une influence dopaminergique inhibitrice médiée par desrécepteurs de type D2, exerce une action indirecte sur ces mêmesstructures de sortie (GPi, SNr) passant par l’inhibition des neuronesGABAergiques du pallidum externe (GPe) qui inhibent eux-mêmesle noyau sous-thalamique (NST), lequel exerce une influence finaleexcitatrice par sa projection glutamatergique sur l’ensemble GPi-SNr. La sortie principale du système correspond aux neuronesGABAergiques inhibiteurs pallidothalamiques et nigrothalamiques.Ainsi, le modèle global de projection cortico-striato-pallidonigro-thalamo-corticale [4] se caractérise, au niveau de son étage striato-pallido-nigral, par le fonctionnement en parallèle de deux voies(fig 6) : une voie directe qui focalise, par le mécanisme d’unedésinhibition sélective, la commande sélectionnée à l’entréecorticostriatale, et une voie indirecte dont la finalité serait d’atténuerles signaux adjacents « parasites » au niveau de l’efférentthalamocortical [75] ; cet ensemble permettrait de focaliser lesinformations émises à partir de l’entrée corticostriatale à la manièrede l’« inhibition latérale » décrite pour les systèmes sensoriels et, surun tel système, la dopamine renforcerait cette focalisation del’information. Au cours des dernières années, ce modèle a étécritiqué, à la suite notamment de la mise en évidence de projectionsnouvelles du GPe vers le GPi et le striatum [81], et d’influencesdopaminergiques s’exerçant plus largement sur le GPe et le NST ;de plus, la prise en compte du rôle, négligé jusque-là, d’autresstructures comme le complexe centre médian-noyau parafasciculaire(Cm-Pf) du thalamus et comme le noyau pédonculopontin a suggérél’hypothèse de l’existence, autour de l’information transmise par lavoie directe, d’une multiplicité d’étages de contrôle, eux-mêmesrégulés par l’influence dopaminergique et dont le mécanisme defonctionnement serait l’inhibition latérale. Dans ce contexte, laconnaissance électrophysiologique approfondie des relations entrele GPe et le NST a conduit à suggérer que ce sous ensemblefonctionnel, placé sur la voie indirecte, jouerait le rôle d’ungénérateur de rythmes permettant le contrôle de « fenêtrestemporelles » pendant lesquelles la voie directe transmettrait soninformation [88].

¶ Ganglions de la base et contrôle moteur

Situés dans une position de boucle fonctionnelle entre le cortexassociatif (où serait conçue l’idée de mouvement) et le cortex moteur(qui en assure l’exécution), les ganglions de la base se sont vusattribuer traditionnellement un rôle dans la planification et laprogrammation du mouvement. La prise en compte des dimensionsmotivationnelle et cognitive de l’activité motrice, avec la fonctiondes structures limbiques dont l’interface avec les ganglions de labase correspond au striatum ventral (noyau accumbens) et laposition privilégiée de l’aire motrice supplémentaire qui représentela cible corticale principale de ces mêmes ganglions de la base, aprécisé le contenu de ce rôle, notamment par la mise en exergued’une forme de mémoire dite procédurale (ou sensorimotrice dansun sens plus restrictif), entendue comme l’aptitude à acquérir, parapprentissage, des éléments de « savoir-faire » (voire desautomatismes) en vue de la programmation d’activités motrices [46] :au-delà d’une vision figée de la notion de programme moteur, untel processus d’apprentissage, dont on peut considérer qu’il semanifeste de façon continue à des degrés divers au cours desexpériences sensorimotrices de la vie quotidienne, introduit unedimension plus dynamique avec le concept de planificationmotrice [71]. Ainsi, la planification motrice serait initiée par une idéeinterne ou par un stimulus déclencheur externe, après confrontationavec l’ensemble du contexte sensorimoteur et perception adéquatedes buts de l’action. Le plan moteur proprement dit correspondraitalors à une modélisation globale de l’action motrice obtenue aprèsapprentissage, par l’assemblage, selon une organisationchronologique précise, d’un certain nombre de programmes moteursélémentaires qui seront ensuite exécutés de manière simultanée ou


9

séquentielle en vue d’accomplir précisément cette action motrice(fig 7) : le plan moteur est donc distinct des programmes moteursqui le constituent, et, selon Marsden, les ganglions de la base sontchargés de l’« exécution automatique des plans moteurs appris » [71].Une telle fonction a été considérée comme atteinte de façon précoceet spécifique dans la maladie de Parkinson, la désorganisationprogressive de la structure des plans moteurs appris s’appliquantparticulièrement bien à un symptôme comme l’akinésie ; en effet,l’akinésie, maître-symptôme de la maladie de Parkinson et de plustrès bien corrélée avec le déficit en dopamine striatale, peut seprésenter sous différents aspects phénoménologiques pouvants’associer : aspects psychomoteurs, aspects moteurs. Les différentesmodalités d’expression de l’akinésie parkinsonienne pourraientreprésenter la traduction comportementale de déficits affectant lesdifférentes étapes de l’activité motrice (fig 8). Schématiquement,l’akinésie psychique refléterait le déficit motivationnel pouvantcomporter lui-même un trouble de l’attention sélective à des stimuliexternes ou internes et/ou une perte d’intérêt pour la réalisation decertains mouvements, tandis que l’akinésie motrice résulterait d’undéficit de réglage instantané de la force musculaire avec dégradationde l’organisation des plans moteurs conduisant progressivement àun ralentissement du mouvement (bradykinésie) et/ou à uneréduction d’amplitude du mouvement (hypokinésie).

Aspects cliniques : diagnosticde la maladie de Parkinson

L’histoire naturelle de la phase symptomatique de la maladie deParkinson, déclinée initialement au travers des cinq stades évolutifsde Hoehn et Yahr décrits avant la L-dopa ne peut maintenant se

concevoir sans tenir compte de l’influence considérable destraitements dopaminergiques : ainsi la pratique neurologiqueactuelle conduit à distinguer trois étapes évolutives principales aucours desquelles les manifestations cliniques, la démarchediagnostique et le contexte de prise en charge seront différents[16, 47, 72, 120]. Ces étapes d’une évolution qui reste progressive et dontles frontières gardent une définition nécessairement floue,correspondent d’abord à la période de début, dite « de novo » (quiva se prolonger insensiblement en période dite « de lune de miel »),puis à la période de maladie installée (qui va se caractériser par ledéveloppement progressif de signes axiaux d’une part et desymptômes liés au traitement d’autre part), et enfin à la période demaladie avancée, dite de « déclin » (qui correspond à une perted’autonomie et à l’émergence de complications invalidantes).

SYMPTÔMES DE LA MALADIE AU DÉBUT

Les premiers signes apparaissent souvent de façon insidieuse, semanifestant de façon intermittente, ce qui rend difficile de dater avecprécision le début réel de la phase symptomatique : le tremblementreste le motif de consultation initiale le plus fréquent, lesmanifestations douloureuses (crampes musculaires, dystonies) ouanxiodépressives n’étant pas exceptionnelles. L’objectif de l’examenneurologique, au cours de cette étape, va être de faire un inventaireprécis des signes moteurs et non moteurs observables au début dela maladie de Parkinson. Au cours de cette période, qui recouvreapproximativement les stades I et II de Hoehn et Yahr, le diagnosticinitialement évoqué se trouve progressivement confirmé dès lors quela bonne qualité de la réponse des symptômes au traitement médicallaisse se profiler une évolution relativement maîtrisée, correspondantà la « lune de miel » thérapeutique.

Cortex cérébral

SNc

(GLU) (GLU)

DA

Striatum

<< direct >><< indirect >>

(GABA enk)

GPe(GABA subst P)

(GABA)

Tronc cérébralMœlle épinière

PPNGPi/SNr

STNThal

(GABA)(GLU)

Sortie

Entrée

a

b

6 Diagramme schématique de la circuiterie fonctionnelle du système des ganglionsde la base (modifié d’après Alexander et Crutcher [4]). DA : dopamine ; Enk : enképha-line ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; GLU : glutamate ; GPe : globus pallidusexterne ; GPi : globus pallidus interne ; PPN : noyau pédonculopontin ; SNc : subs-tance noire compacta ; SNr : substance noire reticulata : STN : noyau subthalamique ;Subst P : substance P ; Thal : thalamus ; en noir : liaison inhibitrice ; en grisé : liaisonexcitatrice ; a : ensemble striopallidonigral (« cœur » des ganglions de la base) ; b :sous-ensemble GPe-STN.

PLAN

MOTEUR

ACTION MOTRICE

CONTEXTE

Mémorisation Apprentissage Actionprévue

Actionréalisée

PLANIFICATION - PROGRAMME EXÉCUTION

Début

Déroulement

Fin

SélectionAssemblage

IDÉEStimulus externe

Programmes moteurs prêts

Indicesinternes

Indicesexternes

~7 Organisation des plans moteurs (d’après Marsden [71] et Viallet [111]).

(DÉFICIT D'ÉNERGÉTISATION)

AKINÉSIE

"ASPECTS PSYCHOMOTEURS" "ASPECTS MOTEURS"

AKINÉSIE PSYCHIQUE BRADYKINÉSIE HYPOKINÉSIE

( AMPLITUDE)( VITESSE)

TR TM

PROGRAMMATION

DÉCLENCHEMENTINCITATION

MOUVEMENT

INITIATION EXÉCUTION

( MOTIVATION)

( ATTENTION SÉLECTIVE)

8 Les différentes modalités de l’akinésie parkinsonienne en fonction des étapesdu mouvement (d’après Viallet et Trouche [116]). TR : temps de réaction ; TM : tempsde mouvement.


10

¶ Signes moteurs

Tremblement

Il s’agit d’un tremblement de « demi-repos » n’apparaissant, lorsqu’ilest discret et intermittent, que dans certaines postures derelâchement musculaire partiel (main posée sur la cuisse, doigts enlégère flexion), voire après sensibilisation (calcul mental) ou encorependant la marche. La contraction musculaire volontaire le fait engénéral disparaître, même si dans certains cas il peut exister unecomposante « posturale » associée à la composante de « demi-repos » : de même, le tremblement disparaît dans le relâchementmusculaire complet (signe dit « du fauteuil colonial ») et dans lesommeil. À l’inverse, le tremblement est aggravé par le stress. Sarépartition topographique initiale la plus typique est unilatérale (oudu moins asymétrique avec nette prédominance d’un côté), siégeantaux extrémités (main le plus souvent, mais aussi pied et régionpéribuccale : lèvres, menton, langue) : lorsque le tremblement estplus proximal, il revêt souvent un caractère plus ample et invalidant,conservant fréquemment une composante « posturale ».L’analyse électrophysiologique confirme la fréquence « lente », entrequatre et six cycles par seconde, du phénomène oscillatoire (parenregistrement accélérométrique du déplacement du segmentatteint) et de la contraction alternée des muscles agoniste etantagoniste (dont le signal électromyographique comporte lasuccession rythmique de bouffées d’activités groupées alternant avecdes phases de silence électrique).

Rigidité

Également asymétrique au début, elle prédomine à l’extrémité oùsiège le tremblement. Rarement isolée, elle prédomine sur lesgroupes musculaires fléchisseurs, donnant des postures parfoisdystoniques, notamment au niveau du pied. Elle correspond à uneaugmentation du tonus musculaire et se traduit par une résistanceaccrue ressentie par l’examinateur effectuant la mobilisation dusegment atteint : cette résistance est en règle homogène et continue,évoquant celle d’un tuyau de plomb, sauf si la coexistence d’untremblement de repos la fait céder par à-coups, réalisant unphénomène de « roue dentée ». Lorsque la rigidité est discrète, lamanœuvre de sensibilisation classique consiste à demander aupatient, pendant la mobilisation de son poignet, de se pencher enavant pour prendre un objet avec son autre main ou bien d’effectuerdes mouvements amples de l’épaule opposée : l’augmentation de larésistance à la mobilisation du poignet au cours du mouvementvolontaire effectué par le patient correspond au signe de Froment,encore appelé signe du « poignet figé » ou « signe du comptoir ».Tout comme le tremblement, la rigidité est accrue par le stress etpeut disparaître pendant le sommeil : au cours d’un examenprolongé, elle peut varier légèrement en fonction de l’état derelaxation générale du patient.

Akinésie

Elle s’évalue en observant tous les mouvements du patient,notamment des extrémités (mouvement de pronosupination alternéedes mains, taper rythmique du talon au sol), en recherchant : lesdifficultés à initier le mouvement (akinésie proprement dite), leralentissement et la réduction d’amplitude des gestes (bradykinésie,hypokinésie), ainsi que la réduction des mouvements associés etautomatiques (mimique faciale, ballant du bras à la marche). Cetteakinésie contraste avec la vivacité des réflexes ostéotendineux et laconstance d’un réflexe nasopalpébral inépuisable.

Troubles de la posture et de la coordination posture-mouvement

• Modifications posturalesElles résultent pour l’essentiel de l’hypertonie qui prédomine surles groupes musculaires fléchisseurs. Ainsi, lors de la station debout,la tête et le tronc sont inclinés en avant, les épaules en antéposition,les avant-bras en demi-flexion et pronation, les coudes légèrementécartés et les hanches et les genoux légèrement fléchis (fig 9). Lesréactions posturales correctrices après perturbation peuvent êtreréduites ou retardées.

• Troubles de la coordination posture-mouvement

Ils sont en général peu marqués à la période de début, à l’exceptionde l’écriture, surtout si le côté atteint correspond à la main« dominante ». L’écriture est alors typiquement micrographique,s’accentuant au fur et à mesure du tracé, mais restant souvent lisiblemalgré son rétrécissement ; la maladie est parfois révélée par unecontracture douloureuse des muscles de l’avant-bras au cours del’écriture, similaire à une dystonie de fonction. La parole peut êtremonotone avec une intensité plus faible et un débit irrégulier, maiselle reste en général audible ; cependant, la gestuelle du visage etdes membres supérieurs associée à la communication se révèle

B

9 Données cinématiques au cours de l’initiation de la marche : enregistrement par lesystème Élite (vue sagittale) (d’après Viallet et al [113]).

A. Sujet normal.B. Sujet parkinsonien.


11

souvent précocement réduite. La marche peut être marquée parquelques perturbations : hésitations au démarrage et au demi-tour,réduction modérée de l’amplitude du pas.

¶ Signes non moteurs

Phénomènes sensitifs et douloureux

Souvent liés à l’hypertonie musculaire localisée, les phénomènessensitifs s’expriment sous la forme de paresthésies, de sensations deserrement ou de « tremblement intérieur », voire même de douleursmusculaires revêtant soit un mode paroxystique assez localisé à typede crampes, soit un mode plus diffus et continu. Intéressant plussouvent le membre inférieur que le membre supérieur, cesphénomènes douloureux sont responsables d’une présentation« pseudorhumatologique » de la maladie au début, rendant sondiagnostic d’autant plus difficile à évoquer que le tremblement peutêtre absent. Un phénomène du type du syndrome des « jambes sansrepos » est parfois inaugural, caractérisé par sa survenue nocturne.Un déficit de la perception olfactive a été retrouvé très fréquemmentau début de la maladie [76], mais il constitue encore rarement unsignal d’appel.

Troubles psychiques

Les troubles psychiques observés au début de la maladie se limitentessentiellement à l’anxiété et à la dépression. Peu spécifique,l’anxiété se manifeste par épisodes, avec attaques de panique, maisaussi, d’une façon plus permanente, associée souvent à ladépression. La fréquence moyenne de la dépression a été estimée à50 % dans une méta-analyse [74] : dans le contexte des signes moteursinitiaux de la maladie (notamment de l’akinésie), la dépression,associant humeur triste, perturbations de l’appétit et du sommeil,tension nerveuse et perte de motivation, s’avère difficile à séparerde la bradyphrénie [120], qui correspond à l’expression de troublescognitifs mineurs (ralentissement de la pensée, diminution del’attention). Considérée, au moins en partie, comme réactionnelle auhandicap lié à la maladie de Parkinson [74], la survenue de ladépression plusieurs années avant les signes moteurs a étérécemment démontrée dans des études cas-témoins rétrospectives[44, 107], mais également dans une étude prospective utilisant l’échellede dépression de Beck [76], ce qui lui confère aussi le statut desymptôme précoce et indépendant de l’état moteur.

SYMPTÔMES DE LA MALADIE INSTALLÉE

Cette étape évolutive se caractérise par l’émergence progressive designes dits « axiaux » (instabilité posturale, troubles plus complexesde la marche et de la voix), ainsi que de manifestationsdysautonomiques et de troubles des fonctions exécutives, l’ensembleétant moins bien corrigé par le traitement médical ; en outre, cettepériode voit se développer des symptômes nouveaux liés autraitement lui-même, qui peuvent être qualifiés d’effets secondairesindésirables en raison de leur place de plus en plus envahissante,non seulement dans le domaine moteur (fluctuations d’efficacité,mouvements anormaux involontaires), mais aussi dans les domainesneurovégétatifs et psychiques. Au cours de cette période, la gênefonctionnelle s’accentue plus nettement, affectant à des degrésvariables selon les patients la vie socioprofessionnelle et familiale,ce qui recouvre approximativement les stades III et IV de Hoehn etYahr : en fait, le niveau de handicap devient très variable en raisonde l’instabilité de la réponse thérapeutique au cours de la journée,qui va faire alterner des intervalles de bonne mobilité (périodes on)avec d’autres intervalles de mobilité réduite (périodes off) ou d’étatmoteur intermédiaire (périodes in-between).

¶ Symptômes propres à la maladie

Signes moteurs

Les troubles posturaux tendent à se développer, exagérant l’attitudegénérale en semi-flexion à la station debout et favorisant l’émergence

de déformations articulaires pseudorhumatismales [120] au niveau dela main (« main d’écrivain », « main de fakir ») ou du pied (piedvarus équin, orteils en « griffe », extension tonique du gros orteil) :des atteintes rachidiennes sont possibles avec cyphoses ou inflexionslatérales en position debout ou assise.

Les troubles de la marche et de la parole deviennent plus complexes,notamment avec l’apparition du phénomène de freezing, encoreappelé « enrayage cinétique » (peut-être en référence au phénomènede slipping-clutch décrit en 1956 par Denny-Brown) ou « blocagemoteur » [42]. Initialement décrit au cours de l’initiation de la marche,le freezing correspond à l’absence du déclenchement du premier pas(pieds collés au sol) ou à l’ébauche de ce déclenchement interrompupar une sorte de piétinement (abasie trépidante) : le freezing peutsurvenir aussi pendant la marche (franchissement d’une porte,changement de direction ou demi-tour). La marche elle-même secaractérise, après un démarrage lent, par une réduction nette de lalongueur du pas ou de l’enjambée (fig 9) : l’attitude générale dupatient, le corps penché en déséquilibre axial vers l’avant pouraccélérer son centre de gravité et provoquer un pas destiné àrattraper son équilibre, réalise l’aspect typique de la démarchefestinante où le patient donne l’image de « courir après son centrede gravité ». À l’instar de ce qui est observé pour la marche, laproduction vocale, tout comme l’écriture, peuvent être perturbéespar le phénomène de freezing et par la réduction d’amplitude del’activité motrice produite (baisse du volume vocal, micrographie)avec en outre, pour la parole, des altérations de la prosodie(réduction de l’étendue de la gamme tonale aux dépens de lagamme haute et accélération du débit, correspondant respectivementaux aspects de parole monotone et de tachyphémie paroxystique [39].

Signes non moteurs

La dysautonomie reste en règle très discrète au cours de la maladiede Parkinson, ce qui permet de la différencier de l’atrophieplurisystématisée. Cependant, des désordres spécifiques du systèmenerveux autonome peuvent s’observer dans d’authentiques maladiesde Parkinson, touchant notamment aux fonctions digestive etcardiovasculaire : ainsi, les troubles digestifs les plus fréquents sontl’hypersialorrhée, qui serait plutôt le signal précoce d’une difficultéde déglutition infraclinique que le résultat d’une productionexcessive de salive, et la constipation, qui résulterait à la fois d’unralentissement du péristaltisme colique et d’un dysfonctionnementde l’exonération rectale ; les troubles cardiovasculaires sont dominéspar l’hypotension orthostatique et postprandiale qui s’avèrerarement invalidante, sauf si elle est aggravée par les traitementsdopaminergiques. D’autres manifestations dysautonomiques(troubles vésicosphinctériens à type d’urgences mictionnelles,hypersudation brutale) peuvent se révéler et devenir invalidantes,notamment au cours des périodes off, le dysfonctionnementpharmacologique éventuellement sous-jacent restant encore malélucidé : ce type de symptôme est souvent responsable d’unealtération de la qualité du sommeil nocturne.

Les troubles psychiques propres à la maladie de Parkinson endehors de l’anxiété et de la dépression (qui apparaissent dès le débutde la maladie) et de la démence (qui reste de survenue tardive, saufà faire évoquer le diagnostic de maladie à corps de Lewy), serésument à la notion de troubles cognitifs mineurs, dominés pardeux rubriques : les troubles du rappel mnésique et les troubles desfonctions exécutives [1, 26, 87]. Ces troubles n’affectent pas de façonsignificative le comportement du patient et peuvent être mis enévidence à l’aide de tests neuropsychologiques : ainsi le test deGrober et Buschke montre une normalisation par le rappel indicédu déficit d’évocation mnésique en rappel libre [26] ; de nombreuxautres tests centrés sur l’évaluation des fonctions exécutives(génération de concepts, changement ou maintien d’attitudesmentales, résolution de problèmes), contribuent à mettre en évidencele syndrome dysexécutif sous-corticofrontal [26].


12

¶ Symptômes liés au traitement [95, 112, 120]

Signes moteurs

• Fluctuations d’efficacité

Définies comme la réapparition intermittente des symptômes de lamaladie de Parkinson, elles se répartissent en fluctuationsprévisibles et imprévisibles selon qu’elles apparaissent ou non liéesaux prises médicamenteuses. Par convention, l’akinésie restantconsidérée comme le symptôme le plus typiquement dopasensible,les vocables « fluctuation » et « akinésie » sont fréquemmentassimilés.Les fluctuations prévisibles sont les premières à apparaître etpeuvent rester longtemps isolées : elles sont caractérisées par uneliaison chronologique régulière avec les prises médicamenteuses. Ilest classique de distinguer l’akinésie de fin de dose (wearing-off), quiréapparaît avant la prise suivante, et l’akinésie nocturne, avecl’akinésie du réveil ou du petit matin, qui résultent de l’absence deprise depuis la veille au soir. Ces fluctuations prévisibles seraientglobalement la conséquence de la perte progressive de la capacitéde stockage de la L-dopa exogène par les terminaisonsdopaminergiques striatales en raison de la progression de lamaladie [13], ou alternativement, le résultat de la progression dudéficit dopaminergique qui rendrait plus élevé le seuil d’efficacitéclinique de la L-dopa. Cette perte d’effet « tampon » (ou cetteélévation de seuil) entraîne une disparition de la réponsepharmacologique « à long terme » (dépendant du cumul des prisessuccessives) et une réduction de durée de la réponse « à courtterme » (strictement liée à chaque prise).Les fluctuations imprévisibles apparaissent plus tardivement ets’opposent aux précédentes par leur absence de relation avec lesprises médicamenteuses. Souvent situées en début d’après midi(akinésie postprandiale) ou en fin d’après midi, elles tendent àadopter un horaire fixe dans la journée malgré les adaptations deprises médicamenteuses (akinésie circadienne ou nycthémérale,akinésie résistante). L’akinésie paradoxale, survenant après uneprise, a été considérée comme une variante retardée de l’akinésie defin de dose, mais elle semble avoir une existence réelle assimilableen partie à un retard d’efficacité (delay-on). Enfin, des fluctuationssoudaines (effet on-off), d’observation plus rare et d’apparition plustardive, correspondent à des changements brutaux de l’état moteuren quelques minutes, voire en quelques secondes. Ces fluctuationsimprévisibles sont encore mal expliquées : les hypothèses en coursfont intervenir soit une altération de la vidange gastrique, soit unecompétition avec les acides aminés alimentaires au niveaupharmacodynamique, soit encore des variations des niveauxd’affinité des récepteurs dopaminergiques.

• Mouvements anormaux involontaires

Encore appelés dyskinésies, ils peuvent revêtir tous les aspectscliniques, allant de postures dystoniques soutenues jusqu’à desmouvements violents pseudoballiques, en passant par toute unegamme de mouvements choréiformes plus ou moins répétitifs,touchant toutes les parties du corps, mais prédominant plutôt dansle territoire où la maladie de Parkinson a débuté. Selon le niveau dela stimulation dopaminergique, on distingue les dyskinésies demilieu de dose (qui correspondent à un niveau supraliminaire) etles dyskinésies de début et de fin de dose (qui coïncident avec unniveau plutôt infraliminaire) : les dystonies de période offs’observent lorsque l’activité dopaminergique est au plus bas.Les dyskinésies de milieu de dose (ou de « pic de dose ») peuventapparaître précocement : elles sont souvent discrètes et bien toléréesselon un modèle relativement stable chez un même patient. Àl’inverse, les dyskinésies de début et de fin de dose (ou« biphasiques »), qui sont de survenue plus tardive, sont beaucoupplus violentes et mal tolérées, revêtant soit l’aspect de mouvementsalternatifs répétitifs, soit l’aspect de postures dystoniquesdouloureuses. L’analyse chronologique des dyskinésies surdocument vidéo, après administration en test aigu de L-dopa, a

permis de décrire, chez certains patients, la succession dedyskinésies de début de dose à caractère soit dystonique, soitrépétitif, puis de dyskinésies de milieu de dose choréiformes. Lapathogénie des dyskinésies a été récemment éclairée par la mise enévidence du phénomène de priming [86], qui peut être assimilé à unesensibilisation pharmacologique durable (ou tolérance inverse)s’exprimant par une susceptibilité accrue à développer desdyskinésies dopa-induites et semblant provoquée après seulementquelques jours de traitement par L-dopa sur un modèle animal dedénervation dopaminergique [18] : le caractère « pulsatile » de lastimulation dopaminergique initiale sur un striatum préalablementdénervé est présumé entraîner des modifications durables, soit del’équilibre fonctionnel entre les sous-populations de neuronesstriataux effecteurs influencés par la dopamine via les récepteurs D1

et D2, soit de l’état de phosphorylation des récepteurs glutama-tergiques assurant la transmission corticostriatale sous le contrôlede la dopamine [79].Les dystonies de période off sont parfois précoces (surtout dans lesformes juvéniles de la maladie) et s’expriment surtout le matin,prédominant au membre inférieur avec contracture du mollet et pieden varus équin du côté initialement atteint.Les myoclonies surviennent aux membres inférieurs, dans ledécubitus et le plus souvent la nuit. Elles peuvent être observées enl’absence de traitement dopaminergique et leur pathogénie resteinconnue.

• Histoire naturelle des fluctuations et dyskinésies

Les fluctuations prévisibles sont les plus précoces (akinésie du petitmatin ou de fin de dose), suivies par les dyskinésies de milieu dedose, les fluctuations imprévisibles et les dyskinésies biphasiquesétant les plus tardives. Leur apparition est influencée par l’âge dedébut de la maladie de Parkinson, les formes juvéniles (début avant40 ans) montrant le plus souvent des dystonies de période off trèsprécoces et ensuite des dyskinésies biphasiques. À l’inverse, lorsquel’âge de début est plus élevé, et surtout lorsque le tremblement restele symptôme dominant, les fluctuations et dyskinésies apparaissentplus tardivement. Un modèle chronologique probabiliste de cettehistoire naturelle peut être extrapolé à partir de donnéesépidémiologiques diverses de la littérature (fig 10) : une corrélationa été retrouvée entre l’apparition plus précoce des fluctuations etdyskinésies et la posologie plus élevée de L-dopa, mais, dans lamesure où les doses les plus élevées de L-dopa correspondent auxmaladies de Parkinson les plus évolutives, il est encore difficile deconclure sur l’influence des stratégies thérapeutiques initiales.

Signes non moteurs [16, 120]

Les phénomènes non moteurs peuvent se manifester spécifiquementau cours des périodes off, réalisant de véritables « fluctuations nonmotrices » [95], qui peuvent comporter des douleurs abdominales, des

Pourcentage de patientsparkinsoniens

100

50

0

76%

60%

35%

10%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Années de traitement par L-dopa

OO

DS

DT

A

10 Histoire naturelle des fluctuations et dyskinésies : modèle chronologique probabi-liste au cours de la maladie de Parkinson traitée par L-dopa (d’après Viallet [112]). A :akinésie de fin de dose ; DS : dyskinésies ; DT : dystonie off ; OO : on-off.


13

mictions impérieuses, voire des bouffées vasomotrices avec pousséestensionnelles ou encore des modifications nettes de l’humeur.Cependant, le traitement antiparkinsonien semble bien souventjouer un rôle direct dans l’apparition des manifestations nonmotrices avec une relation effet-dose bien visible (mécanismedopaminergique présumé), même s’il peut ne s’agir que de larévélation d’un état pathologique sous-jacent (lésions nondopaminergiques possibles ou pathologies associées).

• Troubles neurovégétatifs

Les manifestations cardiovasculaires sont dominées parl’hypotension orthostatique. Définie comme l’existence, au décoursimmédiat d’une mise en orthostatisme, d’une réduction d’au moins20 mmHg de la pression artérielle systolique, éventuellementassociée à des symptômes et corrigée par le retour en clinostatisme,l’hypotension orthostatique a une prévalence supérieure à 50 % dansla maladie de Parkinson [106] : le plus souvent liée au traitementdopaminergique par un mécanisme pharmacologique de typecentral encore mal élucidé, l’hypotension orthostatique voit saprévalence augmenter avec l’âge et avec la préexistence d’unehypertension artérielle (HTA) systolique ; elle est fréquemmentaccentuée dans la période postprandiale.Les nausées sont plus fréquentes au début du traitementdopaminergique et ont en général tendance à disparaître avec ledéveloppement plus ou moins rapide d’une tolérancepharmacologique. Elles peuvent rarement persister de façonépisodique et s’associer à des troubles du transit intestinal(constipation habituellement, mais parfois épisodes diarrhéiques).Les troubles urinaires sont très souvent présents, s’agissantessentiellement d’urgences mictionnelles d’autant plus invalidantesque le patient a du mal à se déplacer : la cystomanométrie met enévidence une hyperactivité du détrusor à l’origine de la pollakiurie ;l’intrication fréquente de ces troubles avec une pathologieurologique sous-jacente (adénome prostatique chez l’homme,prolapsus vésical chez la femme) doit être soulignée.Les anomalies du comportement sexuel ne doivent pas être sous-estimées puisque la prévalence de l’insatisfaction sexuelle a étéretrouvée supérieure à 50 % des couples dont un conjoint estparkinsonien : celle-ci a été attribuée plutôt au contexte général dela maladie, notamment si l’origine est d’ordre psychologique. Dansles cas où une origine organique est suspectée, il est judicieux derechercher un mécanisme iatrogène ou une pathologie associée sous-jacente [95]. Le traitement dopaminergique a été plus spécifiquementmis en cause dans des manifestations (et comportements)d’hypersexualité qui restent cependant assez rares.Les troubles du sommeil peuvent revêtir des présentationsmultiples [80]. La plus fréquente est l’altération de la qualité dusommeil nocturne ressentie comme une insomnie chez 75 % despatients concernés, celle-ci pouvant résulter de réveils itératifs enraison d’une pollakiurie nocturne, de périodes off douloureuses,d’apnées du sommeil ou encore d’un état anxiodépressif : unesomnolence diurne excessive, souvent attribuée (peut-être à tort) autraitement dopaminergique, pourrait en être la simple conséquence.Cependant, des études récentes ont analysé de façon plus précisecertains troubles du sommeil en relation plus spécifique avec letraitement : il s’agit d’une part des troubles du comportement avecvécu onirique (voire hallucinatoire) liés au sommeil paradoxal [15] et,d’autre part, des « attaques de sommeil » initialement rapportées àla prise d’un médicament agoniste dopaminergique [36] dont la miseen cause reste discutée [ 3 4 ] , ce phénomène étant attribuépotentiellement à l’ensemble des médicaments à actiondopaminergique.

• Troubles psychiques

Les hallucinations sont retrouvées avec une prévalence entre 25 et40 % [33], selon la prise en compte des manifestations mineures,comme les « sentiments ou illusions de présence », qui sont rarementrapportées spontanément. Dans leur modalité plus élaborée ou pluscomplexe, les hallucinations sont surtout visuelles (personnages,

animaux) et plus rarement auditives : d’horaire plutôt vespéral ounocturne (et favorisées par l’atténuation des contrastes), ceshallucinations restent critiquées le plus souvent par le patient. Àcôté d’une hyperactivité dopaminergique argumentée par le rôlerévélateur fréquent des traitements dopaminergiques, notammentdes agonistes de la dopamine, et consacrée par le concept de« psychose dopaminergique », la possibilité d’une hyperactivitésérotoninergique a été envisagée : cependant, le rôle d’unehypoactivité cholinergique ne peut être ignoré en raison du rôlefavorisant des médicaments anticholinergiques et surtout del’existence d’un déficit cholinergique sous-corticofrontal dans ladémence à corps de Lewy, affection caractérisée par la précocité deshallucinations.Des épisodes confusionnels, se manifestant de façon plus brutale,sont parfois associés à des phénomènes hallucinatoires complexes,non critiqués, et entraînent des troubles sévères ducomportement [95] : souvent déclenchés par un événementintercurrent (traumatisme, infection, intervention chirurgicale), ilsévoluent en règle de façon régressive mais restent révélateurs d’unprocessus de détérioration cognitive sous-jacent. L’âge est un facteurprédisposant, ainsi que les médicaments anticholinergiques etagonistes dopaminergiques.Des troubles cognitifs ont été attribués notamment à l’effet délétèredes anticholinergiques sur les capacités attentionnelles etmnésiques : la notion de l’émergence progressive, au cours de lamaladie de Parkinson, de lésions non dopaminergiques et la miseen évidence du rôle prédicteur, dans l’apparition d’un processus dedétérioration des performances mentales, d’un âge de début plusélevé et d’une réduction des performances à certains tests, tels quefluence verbale et Stroop [69], suggèrent la notion d’un continuum [48]

entre les troubles cognitifs sous-corticofrontaux caractérisés par undéficit croissant des fonctions exécutives [26] et ce qu’il est convenud’appeler la « démence parkinsonienne », qui doit être différenciéede la démence à corps de Lewy et de la maladie d’Alzheimer.

SYMPTÔMES DE LA MALADIE AVANCÉE

Au cours de cette période dite « du déclin » [47, 120], les troubles liés àl’évolution propre de la maladie et les complications dues autraitement se confondent progressivement et s’accompagnent d’unhandicap accru, caractérisé par la perte d’autonomie (stades IV et Vde Hoehn et Yahr). En effet, les actions combinées de l’âge et del’évolution de la maladie, ainsi que l’altération progressive durapport efficacité/tolérance des médicaments antiparkinsoniens quien résulte, concourent à l’accentuation des signes « axiaux » et deleur « doparésistance » [8, 9] : ce processus conduit concrètement à laréduction de la durée des périodes on, mais aussi à la détériorationdu score de réponse à la L-dopa (obtenu par la différence entre lesscores moteurs en période off et en période on, dont les niveaux dehandicap correspondant s’aggravent). Le déclin concerne à la foisles activités motrices et cognitives et les fonctions neurovégétativesdont les désordres cumulés sont responsables de complicationsdiverses (chutes avec traumatismes, fausses routes avecpneumopathies, accès confusionnels aigus), elles-mêmes facteurs dedécompensation par épisodes pouvant mettre en jeu le pronosticvital, d’autant que le patient, devenu plus âgé, se trouve dans unétat général plus précaire.

¶ Déclin moteur

Les troubles de l’équilibre et de la posture deviennent prévalents :l’instabilité à la station debout nécessite un soutien plus fréquent,tandis que le lever d’une chaise ou d’un fauteuil doit être assisté.Ces difficultés traduisent la détérioration des réactions posturalescorrectrices qui sont indispensables au maintien de la posturedebout stabilisée [113], ainsi que la perte des coordinations entreposture et mouvement. L’aggravation des déformations articulairesau niveau des extrémités (mains et pieds) et surtout au niveau del’axe rachidien, qui peut présenter des angulations déformantesmajeures du type de la camptocormie [114], accentue encore lesdifficultés du contrôle postural.


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Les troubles de la marche sont particulièrement invalidants,combinant les phénomènes de freezing et de festination avecpropulsions et rétropulsions qui témoignent de la perturbation descoordinations posturocinétiques : lorsque la marche reste possiblesans soutien, le risque de chute devient majeur en raison del’insuffisance des réactions de rattrapage.Les troubles de la parole rendent la voix à peine audible en raison del’hypophonie, des troubles articulatoires avec accélération du débitet réduction de la gamme tonale [39, 115] : la communication avec lesproches et les soignants se réduit considérablement, d’autant quel’écriture est devenue depuis longtemps impraticable.Les troubles de la déglutition complètent ces difficultés [16] avec unealtération des temps buccal (défaut de continence labiale et deformation du bolus) et surtout pharyngé (retard au déclenchementet insuffisance du processus de propulsion, déficit de protection desvoies aériennes avec risque de fausse route immédiate ou primaire,stase pharyngée dans les vallécules et sinus piriformes avec risquede fausse route différée ou secondaire).

¶ Déclin cognitif

Parallèlement aux troubles moteurs tardifs, le déclin cognitif affectede plus en plus la vie de relation du malade parkinsonien enréduisant les interactions avec les proches et les soignants. La« démence » parkinsonienne devient moins spécifique et plusdifficile à catégoriser, représentant un facteur limitantconsidérablement l’efficacité de la prise en charge thérapeutique.

¶ Déclin neurovégétatif

S’ajoutant aux perturbations liées au déclin moteur et cognitif, il semanifeste sous les aspects suivants : troubles de la régulationtensionnelle responsables de manifestations syncopales, troubles ducontrôle sphinctérien urinaire émaillés d’épisodes infectieux,troubles de l’évacuation intestinale avec risques d’épisodessubocclusifs, amaigrissement parfois sévère résultant de troubles dela déglutition mais aussi d’un déséquilibre nutritionnel

¶ Complications

Les chutes sont particulièrement fréquentes aux stades avancés de lamaladie et influencent gravement le pronostic en raison de leursconséquences traumatiques (fractures avec hospitalisation etalitement) et psychologiques (attitude phobique de la part dupatient, mais aussi de son entourage, aggravant encore les difficultésposturocinétiques). Leur mécanisme est polymorphe [120], soitaccidentel et favorisé par l’instabilité posturale, soit déclenché parune hypotension orthostatique ou par les phénomènes de freezing etde festination à la marche.Les complications viscérales, à type de bronchopneumopathiessecondaires à des fausses routes alimentaires avec surinfection,d’épisodes subocclusifs et d’infections urinaires liées à l’alitement,représentent potentiellement la menace la plus directe pour lepronostic vital.

CRITÈRES DE DIAGNOSTIC CLINIQUE [16]

Les manifestations cliniques, nécessairement présentes dès le débutde la phase dite symptomatique de la maladie de Parkinsonidiopathique (MPi), représentent une information aisémentdisponible, dont l’imprécision inhérente à la subjectivité du clinicienpeut être atténuée grâce à l’utilisation de procédures standardiséeset exhaustives dont la mise en œuvre doit rester la plus simplepossible : ces procédures peuvent éventuellement être complétéespar des enregistrements vidéo permettant de recueillir l’avis d’autresobservateurs. Selon une proposition récente [1], la conduite pratiquede l’examen neurologique d’un patient parkinsonien pourrait êtredécomposée en quatre temps et 20 items. Le premier temps concerneles données de l’interrogatoire (quatre items) : âge, date de début dela maladie, nature et localisation du symptôme initial, antécédentsfamiliaux éventuels de maladie de Parkinson. Le second temps (trois

items) est consacré à la mise en évidence de la triade caractéristique(tremblement, rigidité, akinésie) en observant notamment la marcheet l’écriture. Le troisième temps (quatre items) évalue la réponse autraitement dopaminergique (dont l’efficacité est exprimée par le tauxd’amélioration ressentie) et recense les effets indésirables éventuels(dyskinésies, fluctuations d’efficacité, troubles psychiques). Lequatrième et dernier temps (neuf items) consiste en un inventairesystématique des signes « axiaux » éventuellement présents :anomalies de la posture, instabilité posturale, troubles de la marche,dysarthrie, dysphagie, rigidité nucale, anomalies oculomotrices,troubles cognitifs et troubles sphinctériens.Dans le contexte habituel de l’examen d’un patient parkinsonien (surla base des seuls symptômes cliniques), l’exigence de spécificité dansle diagnostic de la MPi va imposer, dans une démarche dediagnostic différentiel, d’écarter les autres syndromes parkinsoniensdits secondaires et atypiques, dont les particularités cliniques,notamment à la phase initiale de la maladie, peuvent être difficiles àdiscerner. Dans des séries autopsiques récentes [54, 93], le taux deconfirmation anatomopathologique du diagnostic clinique de MPin’a été retrouvé qu’à 76 % correspondant à 24 % d’erreurs par excès(faux positifs), pour l’essentiel aux dépens de syndromesparkinsoniens atypiques. Ainsi, sur la base méthodologique de laconfrontation anatomoclinique, les critères cliniques de MPi ont dûêtre systématiquement analysés en vue d’établir leurs valeursprédictives positives (VPP) respectives [53]. Un processus dehiérarchisation de ces critères en fonction des étapes évolutives dela MPi a pu conduire ensuite à une approche opérationnelle de typeprobabiliste du diagnostic de MPi [16, 38].

¶ Analyse des critères cliniques

Considérant le taux d’erreur par excès d’environ 25 % pour lediagnostic de MPi, une telle étude clinicopathologique a été conduitesur 100 cas consécutifs de MPi diagnostiqués cliniquement et n’aobtenu de confirmation neuropathologique du diagnostic de MPique dans 76 de ces cas [54]. Conformément à une démarche classiqueen matière de raisonnement médical, la procédure utilisée par labanque de cerveaux de la Société britannique de la maladie deParkinson (UKPDSBB) pour établir le diagnostic clinique de MPi(tableau IV) comportait trois étapes : la première étape formulait lediagnostic positif initial de syndrome parkinsonien, la deuxièmeétape effectuait le diagnostic différentiel en écartant les syndromesparkinsoniens autres que la MPi et la troisième étape confirmait lediagnostic positif de MPi. Parmi les critères cliniques ainsi énumérés,la comparaison entre les 76 cas de MPi confirmée et les 24 cas dediagnostic autres que la MPi a permis de retrouver les VPP les plusélevées pour le tremblement, l’asymétrie des symptômes, la réponsenette au traitement par L-dopa (amélioration clinique supérieure à50 % et présence de fluctuations et dyskinésies), et surtout pour lacombinaison des trois signes cardinaux (tremblement, rigidité,akinésie) avec un début asymétrique en l’absence de symptômesatypiques ou d’étiologie en faveur d’un autre diagnostic (tableau V).D’autres études clinicopathologiques ont confirmé les VPPparticulièrement élevées du tremblement de repos, de l’asymétriedes symptômes au début et de la réponse marquée à la L-dopa [16] ;une durée d’évolution supérieure à 5 ans a été en outre considéréecomme un critère supplémentaire en faveur du diagnostic deMPi [93].

¶ Approche opérationnelle du diagnostic

Dans une première approche globale, il est possible de considérercomme critères cliniques nécessaires au diagnostic de MPi les troissignes cardinaux (tremblement de repos, bradykinésie, rigidité)auxquels s’ajoutent l’asymétrie, l’absence de signes atypiques,l’absence d’autres étiologies et une réponse marquée à la L-dopa [16].Toutefois, la mise en œuvre pratique de critères diagnostiques sedoit d’être adaptée aux étapes successives de l’évolution de lamaladie qui placent le neurologue dans des situations différentes.Ainsi, au début de la phase symptomatique (situation dite « denovo »), le critère de la réponse à la L-dopa n’est pas disponible. Se


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basant sur les critères de VPP élevée (tremblement de repos distal,début asymétrique), la démarche diagnostique s’attache à écarter lesautres syndromes parkinsoniens par un examen neurologique précis(vérifiant l’absence de signes atypiques) et par un interrogatoireexhaustif concernant l’anamnèse (contrôlant l’absence d’étiologie enfaveur d’un syndrome parkinsonien secondaire) ; ce n’est qu’en casde doute diagnostique que des examens complémentaires sontnécessaires.

Lorsque la maladie est installée, après un délai de quelques annéesau cours duquel le traitement dopaminergique a été mis en place etstabilisé, la réponse pharmacologique devient un critère utilisable etpertinent dont la VPP pour le diagnostic de MPi est élevée sil’amélioration clinique est supérieure à 50 %. L’objectif reste centrésur l’évaluation de la réponse à la L-dopa et la recherche de signes

atypiques pour écarter les autres syndromes parkinsoniensdégénératifs, tout en utilisant le recul évolutif pour éliminer lessyndromes parkinsoniens secondaires.Enfin, aux stades plus avancés de l’évolution, la réponsepharmacologique s’est confirmée avec l’apparition fréquente desdyskinésies et des fluctuations d’efficacité : cependant, ledéveloppement progressif des signes « axiaux » vient à nouveauposer des difficultés diagnostiques, justifiant une évaluation cliniqueet neuropsychologique soigneuse, destinée à écarter certaines formesprolongées de syndromes parkinsoniens atypiques (notamment ladémence à corps de Lewy diffus).Dans tous les cas, au terme de l’évolution clinique de la MPi,l’examen neuropathologique de l’encéphale, éclairé par laconfrontation avec une observation neurologique soigneusementdocumentée, apporte le critère diagnostique de certitude par la miseen évidence de corps de Lewy très prédominants dans lesformations pigmentées du tronc cérébral et par la prévalence de ladénervation dopaminergique de la SN avec réaction microgliale enl’absence d’autres anomalies systématisées spécifiques d’une entitépathologique reconnue autre que la MPi. Les différentespropositions de critères diagnostiques de la MPi publiées dans lalittérature, dont un exemple est illustré par le tableau VI, s’inspirentde cette démarche pragmatique prenant en compte d’une part larelative variabilité du phénotype clinique de la MPi qui conduit àprivilégier les critères dont la VPP est la plus élevée, et d’autre partl’évolution du niveau de probabilité diagnostique au cours dudéroulement de l’histoire naturelle de la MPi [16, 38].

PLACE DES EXAMENS COMPLÉMENTAIRES [16]

Dans la mesure où le diagnostic de la maladie de Parkinson reposeessentiellement sur des critères cliniques, les examenscomplémentaires voient leur place limitée aux situations de doutediagnostique, soit au début de la maladie (devant des signesatypiques), soit au cours de son évolution (devant une aggravationrapide ou une dégradation de la réponse à la L-dopa faisantsuspecter un diagnostic autre que la MPi). Cependant, à côté de leurcontribution essentielle au diagnostic différentiel de la MPi,principalement avec les autres syndromes parkinsoniensdégénératifs (Parkinson « plus »), mais aussi avec les syndromes

Tableau IV. – Critères diagnostiques cliniques de la maladie de Par-kinson idiopathique (MPi) selon la Société britannique de la maladiede Parkinson (UKPDSBB) (d’après Hugues et al [54]).

Première étape : diagnostic d’un syndrome parkinsonien

Bradykinésie + au moins l’un des trois symptômes suivants :- rigidité- tremblement de repos (4 à 6 Hz)- instabilité posturale non ataxique

Deuxième étape : exclusion des diagnostics autres que la MPi

Absence de symptômes atypiques :- crises oculogyres- rémission prolongée- signes strictement unilatéraux après 3 ans d’évolution- paralysie supranucléaire du regard- signes cérébelleux- dysautonomie sévère précoce- démence sévère précoce avec troubles du langage, de la mémoire et apraxie- signe de Babinski- réponse négative à une posologie suffisante de L-dopa

Absence d’étiologie en faveur d’un diagnostic autre que celui de MPi- antécédents d’accidents vasculaires cérébraux avec progression en « marched’escalier » du syndrome parkinsonien, de traumatismes crâniens répétés,d’encéphalite certaine- traitement par neuroleptiques au moment du début des symptômes- existence de plus d’un autre cas dans la famille proche- existence d’une tumeur cérébrale ou d’hydrocéphalie communicantesur la scanographie cérébrale- exposition au MPTP

Troisième étape : critères de diagnostic positif de la MPi (trois ou plus, sont néces-saires)

- début unilatéral- présence d’un tremblement de repos- aggravation progressive- asymétrie persistante avec symptôme du côté atteint au début montrant une plusgrande sensibilité à la dopathérapie (amélioration 70 à 100 %)- mouvements anormaux involontaires sous dopathérapie d’intensité sévère- réponse positive à la dopathérapie durant 5 ans ou plus- évolution clinique sur 10 ans ou plus

MPTP : méthylphényl-tétrahydropyridine.

Tableau V. – Valeurs prédictives positives (VPP) des principaux cri-tères cliniques de la maladie de Parkinson idiopathique (d’après Hu-ghes et al [53]).

Critères cliniques VPP (%)

Tremblement présent associé 82Tremblement dominant 91Asymétrie des symptômes 85Syndrome akinétorigide dominant 57Syndrome akinétorigide associé 82Deux sur trois (tremblement, rigidité, bradykinésie) 77Trois sur trois (tremblement, rigidité, bradykinésie) 88Début asymétrique, absence de S atypiques 90Début asymétrique, absence de S atypiques et absence d’autreétiologie

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Tableau VI. – Critères de diagnostic de la maladie de Parkinson idio-pathique (MPi) (d’après Gelb et al [38]).

Critères A Tremblement de reposRigiditéBradykinésieDébut asymétrique

Critères B (en faveurd’un diagnostic autreque la MPi)

Symptômes atypiques au début de la MPi (3 premièresannées) : instabilité posturale nette, phénomène de free-zing, hallucinations non liées aux médicaments, démence.Paralysie supranucléaire du regard ou ralentissement dessaccades verticalesDysautonomie sévère non liée aux médicamentsMise en évidence d’une étiologie : lésions cérébralesfocales susceptibles de produire une dysfonction dopami-nergique ou usage de neuroleptiques dans les 6 derniersmois

Critère C Réponse pharmacologique marquée et durable

- MPi possiblePrésence d’au moins deux des quatre critères A (dont l’un au moins est le trem-blement ou la bradykinésie)Absence des critères BPrésence du critère C(1)

- MPi probablePrésence d’au moins trois des quatre critères AAbsence des critères BPrésence du critère C(1)

- MPi certaineToute MPi possible ou probable cliniquement avec confirmation histopathologique

du diagnostic

(1) Dans le cas où la durée d’évolution clinique de la MPi est inférieure à 3 ans, la présence du critère C n’est pasrequise si la réponse au traitement par la L-dopa ou par agoniste dopaminergique n’a pas encore été documentée.


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parkinsoniens secondaires, les examens complémentaires peuventêtre utiles à une meilleure évaluation ou à une description plusprécise des symptômes cliniques et de leurs conséquences,contribuant de plus à la compréhension de leurs mécanismesphysiopathologiques dans un objectif de « recherche ». Enfin,certains examens complémentaires de mise en place très récente etd’usage encore confidentiel, soit pour des raisons de coût excessifou d’accessibilité insuffisante, soit parce que leur impact réel dans laprise en charge de la MPi reste encore mal défini, peuvent êtreconsidérés comme des outils potentiels dont les limites du champd’application doivent être précisées.

¶ Examens utiles au diagnostic différentiel

BiologieIl reste traditionnel et consensuel d’éliminer, chez les patientsdébutant un syndrome parkinsonien avant 45 ans, une maladie deWilson par le bilan cuprique (plasmatique et urinaire) et le dosagede la coeruléoplasmine plasmatique : plus anecdotiquement, il peutêtre justifié, toujours chez des sujets jeunes, d’écarter les hypothèsesd’une neuroacanthocytose de présentation atypique par la recherched’hématies déformées au test de Ham-Dacie ou d’un syndrome deFahr par la recherche d’une hypoparathyroïdie. Le champd’application de la génétique au diagnostic différentiel restepotentiel : toute hypothèse diagnostique (maladie de Huntington,dystonie dopasensible) doit s’appuyer sur une enquête familialeexhaustive après information du patient et avec son consentement.

Imagerie morphologiqueL’utilisation de la scanographie cérébrale (scanner X) sert à éliminerdes lésions focales (tumeurs, localisations infectieuses) ou des lésionsplus diffuses (traumatiques, vasculaires, hydrocéphalie) dont ledéveloppement éventuellement progressif peut prendre une allurepseudoparkinsonienne avec même, dans certains cas, une réponse àla L-dopa suffisamment nette pour être trompeuse : toutefois, lessituations bien documentées de ce type restent plutôt rares [16].L’imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique apporteune contribution de plus en plus reconnue au diagnostic desParkinson « plus » [104] : des aspects évocateurs ont été, en effet,décrits récemment pour les atrophies multisystématisées de formecérébelleuse (atrophie du pont et du cervelet avec signalhyperintense linéaire bordant le putamen sur un fond hypo-intensedu putamen postérolatéral en séquence T2), pour la paralysiesupranucléaire progressive (atrophie à prédominancemésencéphalique de la région tectale périacqueducale avec signalhyperintense en T2) et pour la dégénérescence corticobasale(atrophie corticale frontopariétale asymétrique aux dépens du côtécontrolatéral à celui de l’atteinte clinique).

ÉlectrophysiologieL’électroencéphalogramme (EEG) peut contribuer au diagnosticdifférentiel avec une démence à corps de Lewy diffus dans laquelleest souvent observé un ralentissement diffus de l’activité de fond

avec ondes lentes frontotemporales [10]. La polysomnographie peutcontribuer à caractériser les troubles du sommeil, notamment ceuxassociés au sommeil paradoxal [15].L’électromyographie (notamment périnéale), couplée àl’urodynamique, garde une utilité confirmée pour le diagnosticdifférentiel avec les atrophies multisystématisées, caractérisées parune hypoactivité du détrusor et une dénervation marquée dessphincters urétral et anal.La caractérisation de la dysautonomie par la mesure de variabilitéde l’intervalle R-R sur l’électrocardiogramme (ECG) au cours de lamanœuvre de Valsalva et l’évaluation précise de l’hypotensioninduite par le passage en orthostatisme (soit actif, soit inclinaisonpassive sur table basculante) peuvent aider à différencier lesatrophies multisystématisées et d’authentiques MPi avecdysautonomie marquée [95].L’électroculographie permet, de façon non invasive, de mettre enévidence des anomalies de réalisation des saccades, notammentverticales, ainsi que des erreurs persévératives dans le test desantisaccades qui caractérisent la paralysie supranucléaireprogressive [117].

• Tests neuropsychologiques

L’évaluation et la caractérisation des troubles cognitifs dans lamaladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens s’appuient surdes batteries de tests dont le but est de faire un inventaire descapacités mnésiques et attentionnelles, de l’atteinte éventuelle desfonctions instrumentales (praxie, voire langage) et surtout destroubles des fonctions exécutives. Une batterie associant les testssuivants : échelle de Mattis pour évaluation globale de la« démence », test de Grober et Buschke pour mémoire immédiate etrappel, tests de Wisconsin, de Stroop, de fluence verbale et de trailmaking pour les fonctions exécutives, recherche des comportementsde préhension, d’utilisation et d’imitation, a été proposée dans unedémarche de diagnostic différentiel [87], illustrée sur le tableau VII.

¶ Examens de « recherche »

Biologie

Il s’agit pour l’essentiel des dosages de L-dopa plasmatique (parméthode de chromatographie liquide à haute performance) : cesdosages ne se conçoivent que de façon répétée à intervalles précissuivant la prise d’une dose de L-dopa pour en « dessiner » lacinétique plasmatique représentative du processus d’absorptiondigestive puis de son élimination progressive du milieu sanguin [120].La concentration maximale (Cmax) est très variable d’un patient àl’autre (taux plasmatiques « efficaces », en moyenne entre 1 000 et3 000 ng/mL) : la cinétique d’absorption (temps de montée jusqu’aupic, Tmax) est également très variable (en moyenne entre 60 et90 minutes), ces données concernant une forme galénique standardde lévodopa, avec une demi-vie plasmatique très courte (enmoyenne 120 min).

Tableau VII. – Différents profils neuropsychologiques : maladie de Parkinson idiopathique et syndromes apparentés (d’après Pillon et al [87] etAgid [1]).

MP AMS DCB PSP MPD MH MCL

Démence- détérioration globale - - - + + + +- fluctuations - - - - - - +

Troubles de mémoire- consolidation - - - - - - +- rappel + + + ++ ++ ++ +

Troubles instrumentaux- langage - - + ± ± ± +- praxie - - ++ ± ± ± +

Troubles des fonctions exécutives- planification + + + ++ ++ + +- comportements ± ± + ++ + ± ±

Hallucinations - - - - ± + ++

AMS : atrophie multisystématisée ; DCB : dégénérescence corticobasale ; PSP : paralysie supranucléaire progressive ; MP : maladie de Parkinson ; MPD : maladie de Parkinson avec démence ; MH : maladie de Huntington ; MCL : maladiedes corps de Lewy ; - : absent ; ± : discret : + : modéré ou présent dans la majorité des cas ; ++ : sévère et présent dans la majorité des cas.


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Imagerie fonctionnelle

La TEP reste potentiellement un outil majeur de diagnostic par lemarquage in vivo, à l’aide de L-dopa marquée au 18-fluor, dufonctionnement du système dopaminergique nigrostriatal : cetteapplication, qui est utile non seulement au début de la phasesymptomatique [11] mais aussi au cours de la progression de lamaladie, reste peu accessible et d’un coût prohibitif avec la TEP ;toutefois, la tomoscintigraphie monophotonique (tomographied’émission monophotonique [TEMP] ou single photon emissioncomputed tomography [SPECT]), utilisant pour marquer lesterminaisons dopaminergiques striatales un analogue cannabinoïde,le 2-bêta-carboxyméthoxy-3-bêta (4-iodophényl) tropane (bêta-CIT)marqué à l’iode 123, offre déjà une alternative avec des perspectivesde développement très prochaines en raison de son coût plusacceptable et de son accessibilité meilleure [7]. L’imageriefonctionnelle cérébrale peut aussi être utilisée en dehors depréoccupations diagnostiques, pour identifier des anomaliesd’activation métabolique des zones cérébrales, notamment au coursde tâches motrices dans la maladie de Parkinson, qu’il s’agissed’applications en TEP ou en IRM fonctionnelle.

Imagerie morphologique et spectroscopie

Il s’agit ici d’applications de la résonance magnétique orientées surl’identification du contenu moléculaire dans les régions cérébrales :ainsi, l’IRM a pu contribuer à préciser la redistribution du fer entrestriatum et SN dans la MPi, tandis que la spectroscopie de résonance

magnétique (SRM) peut approcher le processus de mort neuronalestriatale en mettant en évidence une réduction du pic deN-acétylaspartate dans les atrophies multisystématisées [20].

Électrophysiologie

• Enregistrements du tremblement (accélérométrie avec analysedu spectre de fréquence, couplée éventuellement à l’électromyographie[EMG] de surface)

Ils peuvent contribuer à en objectiver les caractéristiques cliniqueset, en fonction des variantes techniques utilisées, apporter une formed’évaluation quantitative : de plus, ce type d’analyse peut aider àreconnaître le tremblement « myoclonique » de l’atrophiemultisystématisée.

• Études de l’excitabilité des régions corticales motrices(par stimulation magnétique transcrânienne) et des voies réflexes dutronc cérébral

Elles participent à une meilleure compréhension des phénomènesd’inhibition latérale et de « focalisation » des messages afférentscorticaux, tandis que l’analyse des réflexes du tronc cérébral (réflexede clignement, réactions de sursaut au bruit) permet de retrouverune altération des réponses dans la paralysie supranucléaireprogressive, alors que celles-ci sont relativement préservées dans laMPi.

(plan sagittal)

Force horizontale

T1 T2 T3

GM

TA

déplacement pelvis

déplacement CP

vitesse pelvis

40 N

100 mm

0,2 m/s

A

T1 T2 T3

B

11 Analyse multiparamétrique de l’initiation de la marche(système Élite) : exemple de superposition des données ciné-matiques (pelvis : approximation du centre de gravité [CG])et des données cinétiques (position du centre des pressions[CP] et composantes horizontales des forces de réaction ausol). T1 : début déplacement du CP ; T2 : début du premierpas ; T3 : fin du premier pas. EMG de surface : TA : tibialisanterior ; GM : gastrocnemius medialis (d’après Viallet et al[113]).

A. Sujet normal.B. Sujet parkinsonien.


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• Études de la préparation et de l’exécution du mouvement

Cette approche neurophysiologique de l’akinésie utilise desprocédures diverses : temps de réaction, corrélats électro-physiologiques de la préparation motrice, mesures de la vitesse etde la précision des mouvements. Les activités motrices les pluscomplexes (marche, production vocale) nécessitent des analysesmultiparamétriques.

Les mesures du temps de réaction (TR) montrent qu’il est en règleallongé dans la MPi et les syndromes parkinsoniens : cependant, ledélai central (différence de durée entre TR de choix et TR simple,correspondant au temps supplémentaire nécessaire à la sélectiond’une réponse) n’est pas allongé dans la MPi par rapport à lanormale [116]. De plus, la facilitation de la préparation motrice pardes informations préalables sur la réponse attendue reste plus oumoins préservée dans la MPi selon que ces informations sontfournies d’une manière explicite ou implicite.

Les corrélats électrophysiologiques de la préparation motrice(indices attentionnels spécifiques comme l’onde P300 après stimulussonore, potentiels lents et modifications de l’activité EEG au niveaudu vertex précédant le déclenchement du mouvement comme lavariation contingente négative [VCN], le bereischaftspotential [BP], ladésynchronisation EEG liée à l’événement [DLE]) se révèlentanormaux au cours de la maladie de Parkinson.

La mesure de la vitesse d’exécution du mouvement confirme leralentissement de celui-ci : les enregistrement EMG montrentl’amplitude insuffisante de la bouffée initiale du muscle agonisteavec déficit du réglage de la force musculaire et perte desajustements posturaux anticipés. La précision du mouvement estpréservée grâce à l’utilisation accrue des réafférences visuelles, lasuppression de la vision du mouvement révélant une réductiond’amplitude de celui-ci.

L’analyse multiparamétrique de la posture et de la marche révèleque, malgré les changements visibles de la posture debout stabiliséedans la maladie de Parkinson, la position de la projection verticaledu centre de gravité (CG) reste peu modifiée par rapport aux sujetsnormaux : au cours de l’initiation de la marche, il existe une netteréduction des forces propulsives permettant d’accélérer le CG versl’avant (fig 11) dans la maladie de Parkinson, ce qui va entraînerune diminution marquée de la longueur du pas ; au cours de lalocomotion, la réduction de la longueur de l’enjambée et de lavitesse de progression est confirmée avec l’amélioration de cesparamètres par l’utilisation accrue des réafférences visuelles grâce àdes lignes horizontales placées sur le sol.

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIELDE LA MALADIE DE PARKINSON

Dans le cadre de la prise en charge clinique de la maladie deParkinson, la démarche diagnostique reste sous-tendue par laproblématique de son diagnostic différentiel [92, 95], tout au long deson évolution clinique, en raison de l’impact sur la prise en chargethérapeutique.

Le tableau VIII présente une liste non exhaustive de l’ensemble desparkinsonismes répertoriés [55, 95] qui peuvent être classés, en dehorsde la MPi, en deux grandes catégories : parkinsonismes secondairesdont on peut déterminer le mécanisme étiologique, etparkinsonismes « plus » qui se caractérisent plutôt par dessymptômes atypiques relativement au tableau clinique de la MPi etdont l’étiologie reste en partie indéterminée. Ces signes atypiques,ou signes « d’alerte », sont listés sur le tableau IX.

Parmi les parkinsonismes secondaires, l’étiologie la plus fréquentereste celle des médicaments pouvant être impliqués dans lasurvenue d’un syndrome parkinsonien dont la liste est présentéedans le tableau X.

Tableau VIII. – Classification des parkinsonismes (modifiée d’aprèsJankovic [55]).

I - Idiopathique ou primitif : maladie de Parkinson

II - Symptomatique ou secondaire (étiologie déterminée)A - Infections virales ou apparentées :

- encéphalite léthargique (postencéphalitique)- encéphalites virales, VIH inclus- infections bactériennes, fongiques, parasitaires du SNC- autres : prions, panencéphalite sclérosante subaiguë, maladie de Whipple

B - Intoxications- manganisme chronique- monoxyde et sulfure de carbone, cyanure, méthanol, hydrocarbures,n-hexane, solvants, disulfirame- MPTP, BMAA (complexe SLA-démence-Parkinson de Guam)- Anoxie/hypoxie, encéphalopathie après piqure de guêpe

C - Médicaments- neuroleptiques et apparentés- réserpiniques- autres (alphaméthyldopa, lithium)- inhibiteurs calciques

D - Autres- tumeurs cérébrales- traumatismes (encéphalopathie pugilistique)- vasculopathie (athérosclérose, angiopathie amyloïde, maladie deBinswanger)- troubles métaboliques (dégénérescence hépatocérébrale acquise, myélino-lyse centropontine)- hydrocéphalie à pression normale- calcification des noyaux gris (syndrome de Fahr)

III - Parkinsonisme plus (étiologie non ou mal déterminée)A - Affections sporadiques :

- paralysie supranucléaire progressive- atrophie multisystématisée (forme putaminale, forme cérébelleuse)- dégénérescence corticobasale- démence à corps de Lewy diffus- maladie de Pick- maladie d’Alzheimer- sclérose latérale amyotrophique- gliose sous-corticale progressive- hémiparkinson/hémiatrophie- syndrome de Rett

B - Affections héréditaires :- maladie de Wilson- maladie de Huntington- maladie de Hallervorden-Spatz- ataxies spinocérébelleuses autosomales dominantes (SCA3)- neuroacanthocytose- atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne- syndrome dépression hypoventilation alvéolaire- dystonie dopasensible- syndromes parkinsoniens familiaux divers- syndrome Parkinson-dystonie lié à l’X (Lubag)- hémochromatose héréditaire- encéphalomyopathies mitochondriales- maladies lysosomiales

VIH : virus de l’immunodéficience humaine ; SNC : système nerveux central ; MPTP : méthylphényl-tétrahydropyridine ; BMAA : bêta-N-méthylamino-L-alanine ; SLA : sclérose latérale amyotrophique ; SCA3 :spinocerebellar ataxia 3.

Tableau IX. – Signes d’alerte devant évoquer un parkinsonisme« plus » (d’après Tison, in [95]).

- Instabilité posturale et chutes précoces- Dysphagie, dysarthrie précoce, syndrome pseudobulbaire- Dysautonomie précoce- Démence initiale ou précoce- Signes pyramidaux- Signes cérébelleux- Signes de corne antérieure- Signes corticaux pariétaux asymétriques : apraxie- Troubles de l’oculomotricité verticale- Tremblement « myoclonique »- Progression rapide- Absence de réponse prolongée à la L-dopa- Dyskinésies dopa-induites absentes ou atypiques- Perte rapide de la marche et de la station debout- Antécolis exagéré et contractures dystoniques fixées


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Aspects thérapeutiques : priseen charge des malades parkinsoniens

La prise en charge thérapeutique dans la maladie de Parkinson, quireste encore très largement dominée par les traitementsdopaminergiques dont les effets symptomatiques restaient inégalésdepuis leur introduction il y a 30 ans, a cependant constammentévolué non seulement dans la stratégie de leur mise en place initialeau début de la maladie, mais aussi dans la gestion des complicationsapparaissant à la phase évoluée : la prise en compte progressive del’utilité des échelles d’évaluation clinique et des apports de larééducation fonctionnelle, et surtout la mise au point de nouvellesprocédures chirurgicales, notamment la stimulation du noyau sous-thalamique dont les effets symptomatiques spectaculaires ont étéconfirmés [67], influencent de plus en plus la pratique neurologiqueactuelle. La conférence de consensus sur la maladie de Parkinson a

tout récemment permis d’élaborer des recommandations, qui ont étélargement diffusées et dont le contenu influence nécessairement letexte de cet article.

MÉDICAMENTS ANTIPARKINSONIENS [16, 95, 120]

Ces médicaments n’ont ou ne se voient reconnaître à l’heure actuellequ’un effet symptomatique. L’émergence du concept de« neuroprotection » a fait entrevoir la possibilité de ralentir laprogression de la maladie, ce qui a été infirmé par les résultatsnégatifs initiaux [83] et différés [84] de l’étude DATATOP, recherchantdes effets neuroprotecteurs éventuels pour la sélégiline et letocophérol : d’autres études sur ce point sont en cours avec desmédicaments de la classe des agonistes dopaminergiques et desantagonistes glutamatergiques.Le tableau XI présente la liste des médicaments antiparkinsoniensactuellement disponibles en France, avec leurs formes galéniques etleur mode d’action pharmacologique présumé : à ce jour, la L-dopareste considérée comme le traitement de référence de la maladie deParkinson, même si les agonistes dopaminergiques jouent un rôlethérapeutique progressivement croissant [16]. D’autres médicamentsont un effet symptomatique qui passe soit par le ralentissement dela métabolisation de la dopamine (sélégiline), soit par leur actionantagoniste muscarinique (anticholinergiques) ou glutamatergique(amantadine), tandis que l’entacapone n’exerce d’effetsymptomatique que par l’intermédiaire de la L-dopa administréesimultanément.Bien que la L-dopa reste considérée comme « la pierre angulaire dela prise en charge des patients et le plus efficace desantiparkinsoniens » [16], l’apparition des complications motrices(fluctuations et dyskinésies) au cours de la dopathérapie a conduit àremettre en question sa position dominante au profit des agonistesdopaminergiques (notamment au début de la maladie, lorsque lagêne fonctionnelle ne nécessite pas forcément un effetsymptomatique puissant) et même à envisager sa toxicité sur lesneurones dopaminergiques (en raison de son métabolisme oxydatifpar la MAO). Toutefois, la responsabilité de la L-dopa dansl’apparition de ces complications motrices reste une question encorenon résolue, dans la mesure où l’hypothèse de son rôle toxique « invivo » a été écartée sur la base de nombreux arguments [2, 16] ;parallèlement, la physiopathologie de ces complications a été

Tableau X. – Principaux médicaments impliqués dans les syndromesparkinsoniens iatrogènes (d’après Montastruc et al, 1994 Fund ClinPharmacol 1994 ; 8 : 293-306).

Antiadrénergiques Réserpine, tétrabénazine

Neuroleptiques Phénothiazines, butyrophénones, thioxanthènes, dibutyl-piridines, benzamides, loxapine, rispéridone, olanzapine,clozapine ?

Antihypertenseurs Méthyldopa

Inhibiteurs calciques Flunarizine, cinnarizine, diltiazem, vérapamil

Antiarythmiques Amiodarone

Antidépresseurset thymorégulateurs

Fluoxétine ?, fluvoxamine, amoxapine, lithium

Anticomitiaux Valproate, phénytoïne

Cholinergiques Betanechol, pyridostigmine, tacrine

Anti-infectieux Céphalozidine, amphotéricine B, triméthoprime-sulfaméthoxazole

Cytostatiques Vincristine + adriamycine, cytosine-arabinosine

Autres Sulindac, trazodane, phénelzine, mépéridine, diéthylpro-pion, chlorphéniramine, xylométazoline, codéine, diphé-nydramine, procaïne, ciclosporine

Tableau XI. – Médicaments antiparkinsoniens disponibles : « état des lieux » en 2000 (modifié d’après Ziegler et al [120]).

Classe DCI (nom commercial) Formes galéniques Action pharmacologique

L-dopa associée à un inhibiteurde la décarboxylase périphérique

L-dopa + bensérazide (Modopart) Standard : gélules 62,5 ; 125 et 250 (respecti-vement : 50, 100 et 200 mg L-dopa)

Restaure le déficit en dopamine : captée parles terminaisons dopaminergiques nigros-triées restantes (et par la glie ?), puis décar-boxylée en dopamine qui agit ensuite sur lesrécepteurs (action D1 dominante)

LP : gél 125 (100 mg L-dopa)Dispersible : cp sécable 125 (100 mg L-dopa)

L-dopa + carbidopa (Sinemett) Standard : cp sécables 100 et 250 (respective-ment 100, 250 mg L-dopa)LP : cp sécable 200 (200 mg L-dopa)

Agonistes dopaminergiques Bromocriptine (Parlodelt)(Bromo-Kint)

cp à 2,5 mg ; gélules à 5 et 10 mg(médicament générique : même galénique)

Agissent directement sur les récepteursdopaminergiques. Action D2 dominante,mais aussi D1 pour pergolide et surtout pourapomorphine (profil proche de la L-dopa)

Lisuride (Doperginet) cp sécables à 0,2 et 0,5 mg(soluble pour voie sc)

Pergolide (Celancet) cp sécables à 0,05 ; 0,25 et 1 mgPiribédil (Trivastalt) Standard (cp à 20 mg) ; LP (cp à 50 mg)Ropinirole (Requipt) cp à 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 2 et 5 mgApomorphine (Apokinont) ampoules à 5 et 10 mg ;

stylo-injecteur à 30 mg (voie sc)

Anticholinergiques Trihexyphénidyle (Artanet)(Parkinanet)

cp à 2 et 5 mg ; cp sécables LP à 15 mggélules LP à 2 et 5 mg

Antagonisme muscarinique au niveau cen-tral et action parasympathicolytique auniveau périphériqueAutres (Akineton LPt, Disipalt,

Kemadrinet, Lepticurt)

Inhibiteurs de la MAO-B Sélégiline (Déprénylt) cp sécables à 5 mg Blocage sélectif irréversible MAO-B (retardemétabolisation dopamine)

Inhibiteurs de la COMT Entacapone (Comtant) cp à 200 mg Blocage COMT périphérique (prolongedemi-vie plasmatique L-dopa)

Antiglutamatergiques Amantadine (Mantadixt) gélules à 100 mg Antagonisme glutamatergique ?

MAO-B : monoamine-oxydase B ; COMT : catécho-O-méthyltransférase ; LP : libération prolongée ; cp : comprimé ; sc : sous-cutané.


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revisitée [18] avec l’émergence de l’hypothèse postsynaptique d’unesensibilisation (ou priming) au niveau des récepteurs striataux, plusadaptée à l’explication des dyskinésies, et complétant le rôle déjàreconnu de la perte de terminaisons dopaminergiques nigrostriéesdans le mécanisme des fluctuations, le caractère « pulsatile » de ladopathérapie devenant un facteur essentiel de cette sensibilisation.D’un point de vue pratique, on peut aussi s’interroger sur le fait desavoir si ces complications motrices sont liées directement à la dated’introduction de la L-dopa et à sa posologie ou d’abord à la sévéritéinitiale de la dénervation dopaminergique et à son évolutivité quidétermineraient elles-mêmes une introduction précoce et uneposologie élevée de la L-dopa : une étude prospective (ELLDOPA)est actuellement en cours pour tenter de lever cette interrogation [31].

RÉÉDUCATION FONCTIONNELLE [16]

Elle comporte différentes modalités selon qu’elle concerne l’activitéphysique globale (motricité des membres, posture, équilibre etmarche) qui fait intervenir le kinésithérapeute ou l’activité de lasphère oro-pharyngo-laryngée (parole, déglutition) plusspécifiquement prise en charge par l’orthophoniste.

¶ Rééducation motrice

Les techniques sont empiriques et comportent des programmesd’exercices adaptés au symptôme moteur prédominant et au stadede la maladie, éventuellement complétés par la balnéothérapie etl’ergothérapie :

– exercices visant à accroître la coordination, la précision et la vitessedu mouvement ;

– mouvements destinés à préserver le contrôle postural et lesrotations axiales ;

– travail de la marche en utilisant des indices visuels ou sonores.

¶ Rééducation vocale [94]

La méthode Lee Silverman voice therapy (LSVT) est basée sur unerééducation de la prosodie (travail laryngé avec maintien de voyelletenue et travail sur l’étendue de la gamme tonale) complétée parune rééducation respiratoire (travail sur la prise de souffle et lacoordination pneumophonique).

¶ Rééducation de la déglutition [16]

Basée sur une analyse des troubles de la déglutition précisant lemécanisme des fausses routes, elle comporte un temps de conseilalimentaire (fractionnement du repas, saveurs prononcées, texturessemi-solides) et elle vise à l’apprentissage de postures de« protection » (position assise et tête en antéflexion au moment de ladéglutition).

TRAITEMENTS CHIRURGICAUX [16, 49]

Seule, l’approche stéréotaxique permet de concilier une efficacitésignificative avec une prise de risque minimale : elle se résume auxapplications de neurochirurgie fonctionnelle (lésion, stimulation) surdifférentes cibles (VIM, GPi, NST), les transplantations de cellulesembryonnaires restant au stade expérimental.

¶ Techniques de la neurochirurgie fonctionnelle

La technique lésionnelle classique par électrocoagulation comportel’avantage d’un geste opératoire unique sans implantation dematériel, ce qui réduit le coût immédiat de l’intervention ; lesinconvénients résident dans son caractère irréversible etnécessairement unilatéral avec la difficulté de définir l’étendue de lalésion utile.La technique de neurostimulation à haute fréquence [6], malgré le coûtimmédiat du matériel implantable, a les avantages de la réversibilité,de l’adaptabilité par le réglage des paramètres de stimulation et dela bonne tolérance d’une action bilatérale.

¶ Cibles de la neurochirurgie fonctionnelle

Le VIM du thalamus reste la cible de choix pour un tremblementisolé et non contrôlé par les médicaments. Cette cible s’est aussirévélée efficace pour réduire les dyskinésies dopa-induites. Uneétude récente, comparant les effets de la lésion avec ceux de lastimulation, a retrouvé une supériorité en faveur de la stimulationen raison d’une efficacité meilleure et d’effets indésirablesmoindres [105].Le GPi, dans sa partie ventropostérolatérale décrite initialement parLeksell et Svennilson, a été réactualisé récemment et reste encoretrès utilisé en raison d’effets symptomatiques antiakinétiquesmodérés, mais surtout d’une réduction très forte des dyskinésiesdopa-induites [16]. La stimulation apporte clairement l’avantaged’une bilatéralisation possible [62], la pallidotomie (lésionnelle)devant rester strictement unilatérale.Le NST a été abordé plus récemment [90] et est rapidement devenu lacible de choix pour une stimulation bilatérale avec des effetsspectaculaires sur l’ensemble des symptômes (tremblement, rigidité,akinésie) permettant de réduire les médicaments antiparkinsonienset d’obtenir de ce fait une quasi-disparition des fluctuations et desdyskinésies [67].

¶ Autres techniques

Seule l’allogreffe striatale des neurones dopaminergiquesembryonnaires reste pratiquée dans un cadre expérimental, avec desrésultats symptomatiques encore très inférieurs à ceux de lastimulation du noyau sous-thalamique, même si la viabilité etl’efficacité dopaminergique des cellules greffées ont été démontrées.

ÉCHELLES D’ÉVALUATION UTILES

Elles sont nécessaires pour le suivi clinique objectif d’une maladiechronique et évolutive comme la maladie de Parkinson [16].

¶ Échelle unifiée d’évaluation de la maladiede Parkinson (UPDRS)

Cette échelle composite représente actuellement le standardinternational d’évaluation clinique pour l’ensemble des symptômesde la maladie de Parkinson et des problèmes liés à son traitement [29].Elle comporte six parties :

– la partie I évalue les troubles mentaux à l’aide de quatre items ;

– la partie II représente le handicap dans l’activité quotidienne selon13 items ;

– la partie III décrit les symptômes moteurs au moment de l’examensur la base de 27 items ;

– la partie IV établit les complications liées au traitement ;

– les parties V et VI correspondent à l’incorporation du stadeévolutif selon Hoehn et Yahr et du score global d’autonomie dans lavie quotidienne de Schwab et England.Sa fiabilité globale a été confirmée [16], mais les parties I, II et IVrestent l’objet de critiques, ce qui justifie l’utilisation d’échellescomplémentaires.

¶ Autres échelles

Pour les troubles cognitifs, l’échelle de Mattis et la batterie rapided’efficience frontale (BREF) semblent préférables au Minimental state(MMS) de Folstein, alors que pour les troubles thymiques, l’échellede dépression de Montgomery et Asberg (MADRS) paraît la mieuxadaptée. Pour compléter la partie II de l’unified rating scale inparkinsonism (UPDRS), la qualité de vie peut être mieuxappréhendée par la PDQ-8 (version abrégée de la PDQ-39) dont lafiabilité a été validée. La partie III de l’UPDRS reste la plus appréciéeet peut éventuellement être objectivée par un enregistrement vidéo.Cette partie III se prête particulièrement bien à la pratique de testspharmacologiques (à la L-dopa ou à l’apomorphine) permettant de


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quantifier la réponse au traitement par la différence entre les scoresobtenus en période off et en période on. Enfin, la partie IV peut êtrecomplétée par une autoévaluation à intervalle horaire des périodeson et off pour les fluctuations d’efficacité, et par la version CAPSIT(Core assessment program for surgical interventional therapies inParkinsons’s disease) [23] pour les dyskinésies (distribution, intensité,typologie).

INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

¶ Prise en charge au début de la maladie [16, 95]

Annonce du diagnostic

Elle est une étape capitale au plan psychologique, la maladie deParkinson gardant l’image d’une situation invalidante associée auvieillissement. Il est donc souhaitable, au cours des consultationsinitiales, de mettre en valeur les perspectives positives quereprésentent l’efficacité symptomatique attendue du traitementdopaminergique, l’existence de formes à évolution lente et l’épargnerelative des fonctions mentales, ces aspects laissant espérer, au moinspendant les premières années dites de « lune de miel », lapréservation de la qualité de vie socioprofessionnelle et familiale. Ilfaut ensuite informer le patient et son entourage sur les différentschoix thérapeutiques possibles.

Principes de base pour le choix du traitement

En l’état actuel des connaissances, il n’existe pas de traitement« neuroprotecteur », c’est-à-dire susceptible de ralentir ou de stopperl’évolution progressive de la dénervation dopaminergique [16].S’agissant du traitement dopaminergique proprement dit, il convientde rappeler le caractère purement symptomatique de son action. Cetraitement n’est donc débuté que lorsque la gêne fonctionnelle lejustifie et sa posologie est adaptée progressivement en tenant comptede la tolérance, notamment aux effets indésirables digestifs ettensionnels, l’objectif étant d’obtenir la meilleure efficacité possiblesur les symptômes moteurs, avec une posologie minimale ajustéeaux besoins. En effet, ce traitement est de longue durée, d’autantque l’âge du patient est plus jeune, ce qui implique la prise encompte d’une forme de compromis stratégique entre le bénéficesymptomatique à court terme, justifié par la nécessité objective depréserver la qualité de vie professionnelle et familiale, et lescomplications potentielles du traitement à moyen et long terme plusou moins prévisibles, ce risque étant lié à l’évolutivité de ladénervation dopaminergique qui reste, à l’échelon individuel, uneinconnue au début de la phase symptomatique de la maladie deParkinson.

Stratégies thérapeutiques possibles

La L-dopa en monothérapie (L-dopa associée à un inhibiteur de ladécarboxylase) peut être argumentée sur la base de son rapportefficacité/tolérance qui reste actuellement le plus élevé, notammentà la période de début. Cependant, sa demi-vie biologique brève luiconfère le qualificatif de traitement « pulsatile », avec un risque plusélevé, et de survenue plus précoce, de fluctuations d’efficacité et dedyskinésies, comparativement aux autres traitements dopami-nergiques [96]. L’hypothèse de son effet neurotoxique, évoqué à partird’études in vitro, semble écartée in vivo sur la base de nombreuxarguments indirects [2, 16]. L’intérêt de stratégies annexes (L-dopa àLP, associations avec un inhibiteur de la MAO et/ou de la COMT),destinées à rendre la dopathérapie moins « pulsatile », reste encoreà démontrer [16].Les agonistes dopaminergiques en monothérapie se sont vus reconnaîtrerécemment un rapport efficacité/tolérance initial, sinon analogue àcelui de la L-dopa, tout au moins d’un niveau très proche, avec unrisque potentiel à moyen et long terme de complications motricesnettement réduit [96]. Cependant, la mise en route du traitement doitrester très progressive, ce qui implique une information du patientsolide et soutenue en vue de préserver son adhésion aux objectifs

du traitement. De plus, ce rapport efficacité/tolérance favorablesemble ne pas se maintenir au-delà de quelques années, ce quinécessite d’associer la L-dopa en traitement de recours pourmaintenir l’effet symptomatique : en effet, l’augmentation de laposologie des agonistes dopaminergiques, qui serait nécessaire pourrester en monothérapie, se révèle fréquemment mal tolérée,notamment au plan psychique et chez les sujets âgés.La combinaison précoce de L-dopa et d’agonistes dopaminergiques,chaque médicament étant prescrit à posologie minimale, se fondesur le postulat d’une action pharmacologique synergique : les raresétudes consacrées à l’évaluation de cette stratégie de compromispragmatique ne permettent pas de conclure définitivement sur sesavantages éventuels [16].

Recommandations pour le traitement initial

Dans le contexte actuel où l’évolution de la relation médecin-patientconduit à prendre en compte de façon plus formelle les notions derisque thérapeutique et de principe de précaution, la publicationrécente des recommandations établies par les instancesprofessionnelles peut constituer un repère utile [16] : « L’âge de débutet l’importance de la gêne fonctionnelle sont les deux facteurs quiguident les choix thérapeutiques :

– en l’absence de ralentissement moteur, les traitementsmédicamenteux ne sont pas indispensables ; les raisons del’abstention thérapeutique doivent être données au malade ;

– lorsque la gêne est minime, agonistes dopaminergiques, sélégiline,anticholinergiques peuvent être utilisés en fonction du symptômeprédominant et de l’âge ;

– lorsqu’il existe un retentissement fonctionnel, l’âge du patientconditionne le traitement :

– chez le sujet jeune, il convient de privilégier les agonistesdopaminergiques le plus longtemps possible. Le recours à ladopathérapie se justifie en cas d’intolérance ou de réponsethérapeutique insuffisante ; la dose de L-dopa doit rester la plusfaible possible ;

– chez le sujet âgé, la L-dopa peut être utilisée en premièreintention ; l’apparition d’un déclin cognitif doit conduire à utiliserles doses minimales efficaces. »

Place de la rééducation fonctionnelle [16]

Au début de la maladie, la gêne fonctionnelle reste faible et répondle plus souvent de façon nette au traitement médicamenteux. Uneprise en charge rééducative, essentiellement motrice, peut cependantêtre proposée au patient de façon pragmatique : elle se situe dansune action de prévention visant à préserver les capacités physiquesgénérales du patient et à atténuer d’éventuels symptômesdouloureux.

¶ Prise en charge dans la phase évoluée

Traitement médicamenteux des complications motrices [16, 95, 112]

La prise en charge médicamenteuse des fluctuations et desdyskinésies induites par le traitement antiparkinsonien est illustréede façon synoptique sur le tableau XII.

• Fluctuations prévisibles

Le principe de base est de rendre le traitement antiparkinsonienmoins « pulsatile ». L’attitude la plus simple consiste à augmenter lenombre de prises de L-dopa, si possible en réduisant la quantité àchaque prise pour ne pas augmenter la posologie totale quotidienne,ce qui correspond à un « fractionnement » des prises. Il peut aussis’avérer utile d’introduire la L-dopa à LP moyennant, compte tenude sa biodisponibilité inférieure, une augmentation de posologiequotidienne de l’ordre de 30 % : cependant, le maintien d’une prisede L-dopa standard, voire l’introduction de la forme dispersible deL-dopa, peuvent être nécessaires comme « dose-starter » en cas


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d’akinésie du petit matin persistante. L’ajout d’agonistesdopaminergiques, ou l’augmentation de leur posologie s’ils étaientdéjà prescrits, peut constituer une alternative ; de la même manière,les inhibiteurs de la COMT peuvent représenter le traitement dechoix pour l’akinésie de fin de dose en raison de l’amélioration qu’ilsapportent sur la biodisponibilité de la L-dopa.

• Fluctuations imprévisiblesLes différentes approches possibles visent toutes à améliorer labiodisponibilité du traitement antiparkinsonien : optimiser lacinétique d’absorption intestinale de la L-dopa (médicamentsprokinétiques accélérant la vidange gastrique, prises de L-dopaavant le repas), réduire la quantité des acides aminés alimentaires(transfert des protéines du repas de midi vers celui du soir), « court-circuiter » la barrière intestinale (par l’utilisation de l’apomorphinesous-cutanée), stimuler plus fortement les récepteursdopaminergiques (augmentation de la posologie de L-dopa,agonistes dopaminergiques). En pratique, les mesures portant surl’horaire des prises par rapport aux repas, sur la vidange gastriqueet sur la diète protéinique, sont les premières à être mises en œuvre ;lorsque les fluctuations persistent, il est justifié d’introduirel’apomorphine en injections sous-cutanées unitaires (posologie entre3 et 8 mg, établie après test pharmacologique évaluant le rapportefficacité/tolérance) sous couverture initiale de dompéridone à60 mg/j. Dans les cas les plus difficiles, il peut s’avérer nécessaire deremplacer tout ou partie de la L-dopa par l’apomorphine enadministration continue sous-cutanée à l’aide d’une pompe portable.

• Dyskinésies de milieu de doseLorsqu’elles deviennent gênantes, en raison de leur intensité oud’une composante douloureuse, la première mesure thérapeutiqueest le « fractionnement » des prises éventuellement associé à uneréduction de la posologie quotidienne de L-dopa, ce qui peut êtrefacilité, en cas de besoin, par l’ajout mesuré d’agonistesdopaminergiques. L’amantadine, avec la mise en évidence de sonrôle antagoniste glutamatergique, s’est révélée souvent efficace pouratténuer les dyskinésies.

• Dyskinésies de début et de fin de doseLeur prise en charge reste souvent difficile et décevante. Unepremière mesure logique consiste à augmenter la posologie

quotidienne de L-dopa tout en augmentant le nombre de prises.L’apomorphine et l’amantadine méritent d’être également utiliséesdans cette indication.

• Dystonies de période « off »

La toxine botulique est indiquée dans les formes localisées stables.Dans les autres cas, il est justifié d’augmenter la posologie deL-dopa, d’essayer l’ajout d’une forme LP ou encore d’utiliserl’apomorphine.

• Myoclonies

Elles nécessitent rarement une prise en charge thérapeutique.L’utilisation, en pratique, d’amitriptyline à doses modérées (25 mg)le soir est une mesure habituelle.

Traitement médicamenteux des troubles non moteurs [16]

– L’hypotension orthostatique : souvent iatrogène dans la maladie deParkinson, elle nécessite, lorsqu’elle est mal tolérée, l’ajout defludrocortisone, de sympathicomimétiques et notamment demidodrine. Les mesures complémentaires (bas de contention,contrôle des apports sodés) sont souvent utiles.

– Les troubles urinaires, à type d’urgences mictionnelles et depollakiurie nocturne, sont souvent atténués par la simple prise encharge des périodes off ou répondent à une pathologie associée.Dans certains cas, l’utilisation prudente de l’oxybutynine et del’amitriptyline permet d’atténuer l’hyperactivité du détrusor.

– Les troubles sexuels, à type d’impuissance chez l’homme, peuventjustifier la prescription de sildénafil (Viagrat), après contrôle de lafonction cardiaque et vérification de l’absence d’autre étiologie(iatrogénicité, état dépressif, pathologie endocrinienne),. En casd’hypersexualité gênante, il peut s’avérer nécessaire de réduire letraitement dopaminergique.

– Les troubles digestifs, notamment la constipation, justifient toujoursdes mesures hygiénodiététiques (apport de fibres, boissonssuffisantes et activité physique) éventuellement complétées par deslaxatifs doux et, le cas échéant, par l’arrêt de médicamentsanticholinergiques.

– Les troubles anxiodépressifs, lorsqu’ils ne sont pas améliorés par letraitement dopaminergique, peuvent être traités symptoma-

Tableau XII. – Synopsis des complications motrices liées au traitement antiparkinsonien et de leur prise en charge médicale (d’après Viallet [112]).

Type Caractéristiques cliniques Physiopathologie Prise en charge médicamenteuse

F prévisibles Liaison aux prises de médicaments Perte de l’effet tampon des terminaisons DA striatales Traitement moins « pulsatile »A fin de dose Élévation du seuil minimal d’efficacité de L-dopa - fractionnement des prises de L-dopaA du petit matin - formes galéniques : LP, dispersiblesA nocturne - agonistes dopaminergiquesF non motrices - ICOMT

F imprévisibles Pas de liaison aux prises de médicaments Retard vidange gastrique « Court-circuiter » la barrière intestinaleA nycthémérale Compétition protéines repas Réduire les protéines du repasA paradoxale Diminution seuil affinité récepteurs DA Stimuler plus fortement les récepteurs DAA résistante - apomorphine (stylo, pompe)F soudaines - diététique : modification répartition protéinesF non motrices - augmentation posologie L-dopa

- agonistes dopaminergiques- horaire des prises rapport aux repas

D milieu de dose Choréiformes stables bien tolérées Stimulation DA supraliminaire (activation préférentielleD 1 ?)

Diminution posologie L-dopa ou fractionnement simpledes prises

Sensibilisation (priming) des récepteurs (DA, glutamate) Agonistes dopaminergiquesAmantadine

D début et fin de dose Violentes ou dystoniques douloureuses Stimulation DA infraliminaire (activation préférentielleD2 ?)

Augmentation posologie L-dopa avec fractionnementdes prisesApomorphine (stylo, pompe)Amantadine

Dystonie période off Petit matin, membre inférieur douloureuses Niveau DA trop bas Si localisée, stable : toxine botuliqueAutres cas : L-dopa LP, apomorphine

Myoclonies Décubitus, membres inférieurs, nocturnes Non connue Méthylsergide, amitriptyline, divers

F : fluctuations ; A : akinésie ; D : dyskinésies ; ICOMT : inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase ; LP : libération prolongée ; DA : dopaminergique ; D1, D2 : récepteurs dopaminergiques.


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tiquement par antidépresseurs (tricycliques ou inhibiteurs de larecapture de la sérotonine) et prise en charge psychothérapeutique.

– Les troubles cognitifs justifient d’éviter les anticholinergiques.Lorsque ces troubles évoluent vers une démence, il peut êtrelégitime d’évaluer prudemment l’effet d’un anticholinestérasique àaction centrale (donépézil, rivastigmine).

– La « psychose » dopaminergique, dont la séméiologie peut comporterun continuum entre des hallucinations mineures bien contrôlées etdes accès confusodélirants aigus avec troubles sévères ducomportement, nécessite toujours un bilan médical complet (à larecherche d’une pathologie associée sous-jacente), une réduction destraitements antiparkinsoniens, en commençant par les anticho-linergiques, la sélégiline, l’amantadine et les agonistesdopaminergiques, avant de réduire la L-dopa elle-même. Biensouvent, l’aggravation motrice nécessite de reprendre ladopathérapie à un niveau suffisant, dont la tolérance est renduepossible grâce à la prescription associée de clozapine à la doseminimale efficace et sous surveillance hématologique [35].

– Les troubles du sommeil répondent à des mécanismes multiples,dont chacun peut justifier une prise en charge spécifique [16, 80], cequi est illustré sur le tableau XIII.

– Les douleurs, en dehors des dystonies douloureuses des périodesoff, justifient souvent une évaluation précise à la recherche d’unepathologie associée, notamment rhumatologique, qui peut bénéficierd’un traitement local anti-inflammatoire.

Place de la rééducation fonctionnelle [16, 95]

La rééducation motrice doit s’adapter à l’état moteur du patient avecun travail actif nécessairement limité aux périodes on, les périodesoff permettant d’aborder les aides aux transferts, les manœuvres deretournement au lit, le contrôle des chutes et la prévention desdéformations articulaires avec la prise en charge des douleursmusculaires. En pratique, après un temps de mise en conditionphysique générale, la séance de rééducation active travaille lamotricité des membres puis le contrôle de l’équilibre et de la marche,en insistant spécifiquement sur les rotations axiales dont il fautmaintenir les amplitudes.La rééducation de la parole et de la déglutition doit égalements’adapter à ces contraintes mais reste encore très largement sous-utilisée si l’on considère les besoins des patients.

D’une manière générale, la rééducation fonctionnelle représentedans la maladie de Parkinson un élément important de la prise encharge dont le coût économique se révèle presque équivalent à celuides médicaments [16]. En raison de l’approche pragmatique qui aprévalu dans la mise en place de ces techniques, les pratiques derééducation n’ont encore été que rarement évaluées dans leurefficacité. Prenant en compte cette situation de fait, il apparaîtsouhaitable de prévoir pour l’avenir une méthodologie d’évaluationde chaque domaine spécifique de la motricité (marche, voix,déglutition) avec des objectifs précis et quantifiables dans un cadremultidisciplinaire [16].

Place des traitements chirurgicaux [16]

La stimulation du noyau sous-thalamique : en l’état actuel desconnaissances, la neurostimulation à haute fréquence apparaîtcomme la technique présentant le rapport bénéfices/risques le plusfavorable. Sous réserve d’une grande rigueur dans son repérageguidé par l’imagerie et les enregistrements électrophysiologiques, lenoyau sous-thalamique semble bien être la cible qui donne lesmeilleurs résultats avec une implantation bilatérale d’emblée. Latechnique qui a été mise au point par Benabid en 1993, et dontl’efficacité symptomatique remarquable a été confirmée [67], s’estrépandue progressivement en France et en Europe, bien avantd’atteindre les États-Unis où elle reste encore peu pratiquée, loinderrière la pallidotomie. Le principal facteur limitant de sonutilisation reste le coût élevé du matériel implantable de stimulationet de la prise en charge hospitalière au cours de la périodepériopératoire [16] : mais, au-delà des coûts économiques directs, ilfaut souligner aussi l’importance des moyens médicaux humainsdans la prise en charge et le suivi, nécessairement pluridisciplinaire,des nombreux patients parkinsoniens candidats à ce traitement.

La prise en compte de l’ensemble de ces facteurs a justifié la mise enplace d’un certain nombre de recommandations concernantl’indication d’un tel traitement neurochirurgical [16] : « Il doit s’agird’une MPi évoluant depuis plus de 5 ans, avec absence de déficitcognitif et/ou de troubles psychiatriques. La persistance d’unebonne sensibilité à la L-dopa est un critère essentiel dans la sélection,tremblement excepté. L’âge en soi n’est pas un critère discriminant,contrairement à l’existence de pathologies associées dont lafréquence et le retentissement augmentent avec l’âge : référence estainsi faite à tout état pathologique contre-indiquant un actechirurgical à visée fonctionnelle. La qualité du contexte sociofamilialest un facteur de réussite car la prise en charge du patient, quel quesoit le bénéfice de l’opération, reste lourde. Enfin, la décision deproposer l’opération au patient appartient à l’équipemédicochirurgicale spécialisée qu’il a choisie, laquelle lui doit uneinformation complète. »

Les autres techniques chirurgicales qui restent actuellement utiliséessont essentiellement la stimulation thalamique au niveau du VIM etla pallidotomie.

La stimulation du VIM peut être unilatérale ou bilatérale (selonl’expression du tremblement) : elle garde des indications dans lestremblements atypiques et prévalents de la MPi lorsque ceux-ci sontrésistants au traitement médical et invalidants, le plus souvent enraison de leur intensité avec une composante de repos associée àdes composantes posturale et d’action.

La pallidotomie unilatérale demeure encore largement pratiquée auxÉtats-Unis, avec des résultats symptomatiques qui restent limités.

Tableau XIII. – Typologie et prise en charge spécifique des troubles dusommeil au cours de la maladie de Parkinson (d’après Pal et al [80],Pollak et Tranchant, in [16]).

Type de troubles du sommeil Prise en charge

Fragmentation du sommeil Ajout L-dopa LP ou ICOMT le soirInsomnie d’endormissement Éviter sélégiline le soir- anxiété - dépression - Tricycliques le soir- syndrome des jambes sans repos - Agonistes DA faibles doses le soirinsomnie vraie - Essai imidazopyridinesHallucinations nocturnes Réduire les antiparkinsoniens au besoin,

ajout clozapine (12,5 à 50 mg le soir)Troubles du comportement du sommeilparadoxal

Objectiver par polysomnographie et ajoutclonazépam à faibles doses le soir

Somnolence diurne Éliminer les troubles du sommeil noc-turne

« Attaques » de sommeil Réduire la dose d’agoniste DA ouchanger de molécule

Apnées du sommeil Traitement spécialisé (ORL, CPAP) aprèspolysomnographie

ICOMT : inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase ; DA : dopamine ; ORL : oto-rhino-laryngologique ; CPAP :continuous positive airway pressure ; LP : libération prolongée.


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Aspects cliniques et thérapeutiques de la maladie de parkinson

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