Facteurs déterminant la non inclusion des patients dans les

essais thérapeutiquesModèle de l’Hémato-Oncologie

Dr Vincent LévyCentre d’Investigations Cliniques et INSERM U717

Hôpital Saint Louis, Paris

Épidémiologie des essais thérapeutiques

• Pubmed– “clinical trial” : 80000 ref (46 000 depuis

1994)

• En cancérologie 400 composés nouveaux à tester chez

l’Homme (2)

(1) Am Cancer Soc 2001

(2) Pharmaceutical research and manufacturer of America 2001

Rationnel des essais thérapeutiques (1)

•« Gold standard » de l’évaluation thérapeutique(1,2,3,4)

depuis la publication du premier ETR

Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis: a MedicalResearch Council Investigation. BMJ 1948

Clinical trials generate the evidence based for decision making in all areas of medicine and they can be especially important for patients with serious or life threatening health condition that have limited treatments options

(US General Accounting Office 1999)(1) Byar NEJM 1976(2) Feinstein Circulation 1984(3) Schulz Jama 1995(4) Abel JCE 1997

Rationnel des essais thérapeutiques (2)

•Objectif essai thérapeutique :passer dans la pratique

mais +ieurs autres facteurs– Confirmation par d’autres études– Type d’information– Moyens d’information– Mais un bon essai + de passage en pratique

clinique

Rationnel des essais thérapeutiques (3)

• Accès des patients à des traitements

innovants(1)

QoCare (2)

Survie (3,4)

(1) Friedman Cancer 1990(2) Bailes JCO 2000(3) Children’s oncology group(4) Sesso Controlled Clinical trials 2002

Etat des lieux (1) 

• 75-80% ET = médicament

– 80% promotion industrielle

• Chirurgie 10%

• Matériel 5%(1)

(1) GAO 1999

Etat des lieux (2) 

• < 3% des cancers les + fréquents sont inclus dans des ET(1,2)

• 60% des enfants(3)

• 25% des participants > 65 ans(4)

– représentent > 60% de tous les cancers et > 70% de la mortalité par cancer(5)

(1) Fisher JCO 1991(2) Lara JCO 1999(3) Peppercorn Lancet 2004(4) Hutchins NEJM 1999(5) Yanck Hematol Oncol Clin North Am 2000

Barrières

• Liées au patients

• Liées au clinicien

• Autres barrières

(1) Fisher JCO 1991(2) Lara JCO 1999(3) Peppercorn Lancet 2004(4) Hutchins NEJM 1999(5) Yanck Hematol Oncol Clin North Am 2000

Barrières liées aux patients(1)

• Demandes supplémentaires nombre de prélévements (1)

nombre de RdV (1)

dépenses (2)

trajets et de leur coût(3)

(1) Henzlova Control Clin Trial 1994(2) Simmel J Clin Epidemiol 1991(3) Autret Developmental Pharm And Therap 1993

Barrières liées aux patients(2)

• Demandes Spécifiques du patient– Préférence pour un traitement donné

(ou pas de traitement) (1)

• Pb récurrent du placebo• Réticence sur la randomisation

– Inquiétude sur le résultat de l’essai(2)

(1) Jack BMJ 1990(2) Jensen Eur J Cancer 1993(3) Deber Control Clin Trial 1990

Barrières liées aux patients(3)

Pbs liés au l’information et au consentement +++(1)

– Les patients veulent + d’informations (2)

– Une information intelligible et complète (3)

– Intérêt de la combinaison de plusieurs moyens et intervenant(4)

(1) Deber Control Clin Trial 1990(2) Bevan Br J Pharmacol 1992(3) Fetting JCO 1990(4) Dunbar Control Clin trials 1989

Barrières liées aux patients(4)

• Le médecin comme facteur limitant– Influence du clinicien comme facteur

favorisant ou limitant (1)

• Influence des proches (2)

(1) Siminoff JCO 1989(2) Yehomans Cancer 1995

Barrières liées au médecin (1)

• Manque de temps– 1ière barrière invoquée

• Lourdeur de la charge clinique(1,2)

• Temps pour le recrutement,l’inclusion, la randomisation, le suivi (3,4)

– + récemment• 2 études (UK) montrant l’influence

négative des réformes la charge administrative des médecins

(1) Aaronson JCO 1996(2) Smyth BMJ 1994(3) Taylor NEJM 1985(4) Benson JCO 1991

Barrières liées au médecin (2)

• Défaut de préparation et de formation– absence ou faible préparation à la

recherche clinique(1,2)

– faible expérience(3)

– faible formation(4)

– absence de “staff” ou d’infirmières spécialisées(5)

(1) Rognoni BMJ 1991(2) Taylor J Health Soc Behav 1987(3) Dickinson JR Coll Physicians Lond(4) Shea Controlled Clin Trial 1994(5) Penn Controlled Clin Trials 1994

Barrières liées au médecin (3)

• Altération de la relation malade - médecin– le médecin ne sait pas quel est le meilleur

traitmt(1)

– conflit entre le rôle médecin et chercheur(2)

– donc barrière potentielle à l’inclusion(3)(1) Taylor Cancer Treat Rep(2) Siminoff JCO 1989(3) Langley Control Clin Trials 1987

Barrières liées au médecin (4)

• Préoccupations pour le patient– effets secondaires toxiques (1)

– fardeau de l’essai pour le patient (2)

• coût• transport

– réticence à inclure les patients les plus graves(3)

– sentiment de responsabilité si le patient ne reçoit pas le traitement optimal(4)

(1) Foley J Cancer Educ 1991 (2) Antman JCO 1985(3) Siminoff JCO 1989 (4) Taylor NEJM 1985

Barrières liées au médecin (5)

• Perte d’autonomie clinique– indépendance(1)

– pas d’individualisation du soin(2)

– incompatibilité avec la pratique clinique classique(3,4)

(1) Taylor cancer 1987(2) Taylor JCO 1994(3) Penn Control Clin Trial 1990(4) Deber Control Clin trial 1990

Barrières liées au médecin (6)

• Consentement (1,2)

– Barrière « classique »– Ignorance de l’intérêt du

consentement– Caractéristiques du consentement

• Divergence (chirurgical vs médical p.e)(3)

• Moment du consentement (pré-randomisation) (4)

(1) Benson JCO 1991(2) Langley Controlled Clin Trials 1987(3) Plaiser World J Surg 1994(4) Gallo Lancet 1995

Barrières liées au médecin (7)

• Absence de « récompense »– Données divergentes– Importance pour la réputation (service

institution)(1)

– Incitation économique(2)

(1) Taylor Soc Sci Med 1992(2) Tognoni BMJ 1991

Barrières liées au médecin (8)

• Intérêt scientifique– 2 Etudes mentionnent ce Pb (1,2)

– Probablement sous estimé

(1) Foley J Cancer Educ(2) Tognoni BMJ 1991

Quelques barrières spécifiques

• Phase I versus phase II/III– peu étudié spécifiquement(1,2)

– réticence des pts et des médecins – problème éthique

• bénéfice individuel• risques encourus...

• Phase III– Actualisation de la clause

d’équivalence...(1) Rodenhuis Eur J Cancer 1996

(2) Schutta Oncol Nurs Forum 2000

Quelques barrières spécifiques (2)

• Pédiatrie(1)

– “peu” de médicaments AMM en pédiatrie

– incitation institutionelle (FDA)(2)

– qui consent(3) ?

(1) Hoppu Pediatrics 1999

(2) National Institute of Health.NIH policy and guidelines on the inclusion of children as participants in research incolving human subjects. NI. 6-3-1998, available at http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/not98-0.24.htm 1998.

(3) Caldwell J Pediat 2003

Quelques barrières spécifiques (3)

• Groupes particuliers– Sévérité de la maladie– Âge– Niveau d’éducation

Non clairement documenté, mais discuté(1)

(1) Simon JCO 2004

Limites des études

• Biais– Biais de publication– Majorité des études

• USA• Centrées sur l’Hôpital

Limites des essais thérapeutiques (1)

• Sur le plan santé publique– Valeur ajoutée des essais

thérapeutiques vs études observationnelles ?(1, 2)

– Généralisation des résultats (« are these your patients ? »)(3)

(1) Concato NEJM 2003(2) Benson NEJM 2003(3) Storms J Allergy Clin Immunol 2003

Limites des essais thérapeutiques (2)

• Sur le plan santé publique– Intérêts des « case reports et case

series »(1)

• Description de nlles maladies

• Détection d’effets secondaires

• Étude des mécanismes d’une maladie

• Enseignement

• Découverte de manifestations rares de maladies

(1) Vandenbroucke Annals Internal Medicine 2003

Limites des essais thérapeutiques (3)

• Sur le plan individuel– bénéfice de l’inclusion discuté en

terme de pronostic(1)

– coût(2)

– Législation

(1) Peppercorn Lancet 2004

(2) Bennett JCO 2001

Projet de recherche

• PHRC Régional 2004

– Facteurs déterminant la non inclusion des

patients atteints de leucémie aiguë dans les

essais thérapeutiques

– Étude prospective

– Participation : services d’Ile de France, adultes

+ enfants

– Analyse préparatoire publiée(1)(1) Tournoux et al Cancer 2006

Conclusion

• Voies de recherche pour amélioration du

recrutement

– Comprendre les pbs actuels

– Optimiser les structures, les organisations, les

compétences

– Sélectionner les essais les plus compatibles avec une

véritable pratique clinique

– Poursuivre l’enquête sur les motivations patients /

cliniciens

Remerciements

Pr Fabien Calvo, CIC, Hôpital Saint Louis, Paris

Pr Sylvie Chevret, DBIM et INSERM U717, Hôpital

Saint Louis, Paris

Dr Bassompierre, DRRC, Paris

Collégiale des Hématologistes