Vascularites cryoglobulinémiques

Benjamin Terrier

Centre de Référence pour les Maladies AutoImmunes Systémiques Rares

Hôpital Cochin, Université Paris Descartes

Paris, France

Généralités

Cryoglobulinémies

Cryoglobulinémies

Ig monoclonale IgM et IgG

polyclonales

IgM monoclonale

+ IgG polyclonales

CRYOGLOBULINEMIES MIXTES

Infections chroniques +++ (VHC, VHB, …)

Lymphoproliférations B

Maladies auto-immunes

Essentielle

CRYO MONOCLONALE

Lymphoproliférations B

MGUS

46%

Waldenström

20%

Myélome

16%

LZM

10%

LLC

3%

Autres LNH

5%

Terrier, Medicine, 2013

Cryoglobulinémies monoclonales

Nomenclature de Chapel Hill 2012

Jennette, Arthritis Rheum, 2013

Une vascularite des vaisseaux de petit calibre

Biopsie neuromusculaire

Infiltrats inflammatoires

lymphocytaires

importants, situés dans le

périnèvre

Respect de la paroi, pas

de nécrose fibrinoïde, pas

de polynucléaires

Quelques formes PAN-like

(15%)

Une vascularite des vaisseaux de petit calibre

Infiltrat inflammatoire

lymphocytaire péri-

vasculaire de cellules

mononuclées

Infiltration de la paroi

vasculaire, plages de

nécrose fibrinoïde,

infiltrat polymorphe

Une vascularite systémique

Cryoglobulinémies mixtes

Ig monoclonale IgM et IgG

polyclonales

IgM monoclonale

+ IgG polyclonales

CRYOGLOBULINEMIES MIXTES

Infections chroniques +++ (VHC, VHB, …)

Lymphoproliférations B

Maladies auto-immunes

Essentielle

CRYO MONOCLONALE

Lymphoproliférations B

De Vita, Ann Rheum Dis, 2011

Critères de classification

Terrier, Curr Opin Rheumatol, 2013

Caractéristiques des VasCryo non virales

Terrier, Blood, 2012

Caractéristiques des VasCryo non virales

Terrier, Blood, 2012

Caractéristiques des VasCryo non virales

Sethi, N Engl J Med, 2012

MPGN type I : Cryoglobulinémie mixte

Caractéristiques rénales au diagnostic (n=80)

Hématurie, n (%) 76 (97,4)

Protéinurie, moy ± SD 3,5 g/j ± 3

- ≥ 3 g/j, n (%) 39 (49,4)

Hypertension, n (%) 58 (85,3)

DFGinitial, moy ± SD 39,5 ± 20,4

- < 60 ml/min/1,73m² 65 (82,3)

- Hémodialyse, n (%) 4 (5,1)

Caractéristiques de l’atteinte rénale

Zaidan, Plaisier, CryoVas

Facteurs associés à l’atteinte rénale (analyse multivariée)

OR IC 95%

CM de type II 13,2 1,6-109,7

C4 et/ou C3 bas 6,7 2,7-16,6

Hémopathie maligne 2,6 1,1-6,2

Atteinte cutanée 0,21 0,08-0,53

Neuropathie périphérique 0,36 0,17-0,77

Caractéristiques de l’atteinte rénale

Zaidan, Plaisier, CryoVas

Pronostic des vascularites

cryoglobulinémiques

� Vascularites cryoglobulinémiques (VasCryo) associées à une

importante morbidité et mortalité

� Facteurs pronostiques :

� Âge > 60 ans

� Atteinte rénale

� Causes principales de décès

� Atteinte rénale

� Atteinte hépatique

� Maladies cardio-vasculaires

� Infections

� Lymphome

� Rarement vascularite

� MAIS… précédentes études anciennes et incluant des

patients VHC-positifs et négatifs

Pronostic des VasCryo

Survie globale des VasCryo

Terrier, Ann Rheum Dis, 2012

Survie globale HCV+ vs. HCV-

Terrier, Arthritis Rheum, 2011

Terrier, Ann Rheum Dis, 2012

HCV- HCV+

Effectif total 242 151

Décès 42 (17) 32 (21)

Causes

Infections 21 (50) 10 (31)

Hépatopathie 0 (0) 10 (31)

Vascularite 8 (19) 4 (12)

Cardio-vasculaire 5 (12) 4 (12)

Cancer 0 (0) 4 (12)

Inconnue 9 (21) 2 (6)

Analyse multivariée

- Score de fibrose:HR 10.8 (3.63-32.14), P<0.0001

- Score FFS:HR 2.49 (1.29-4.8), P=0.007

Test d’interaction entre fibrose et FFS

-Patients Metavir ≤ 2, bonne valeur prédictive du FFS (HR 1, 2.49 et 6.2 si FFS à 0, 1 et >1)-Patients Metavir ≥ 3, pas de valeur du FFS (HR 10.8, 10.25 et 9.74 si FFS à 0, 1 et >1)

Facteurs pronostiques VHC+

Terrier, Arthritis Rheum, 2011

Facteurs pronostiques VHC-

Terrier, Ann Rheum Dis, 2012

Traitement des vascularites

cryoglobulinémiques virales

↓↓↓↓ Tregs

Tregs

Anti-viraux

Anti-CD20

EP

Corticoïdes

Immunosuppresseurs

La bithérapie anti-virale

Etude n Traitement Durée (mois)

Réponse clinique

Réponse virologique

Zuckerman, 2000 9 IFN-α + RBV 6 7/9 (78%) 2/9 (22%)

Naarendorp, 2001 11 IFN-α (+RBVchez 4 pts)

5-60 4/11 (36%) 2/9 (22%)

Cacoub, 2002 27 IFN-α + RDV 20 14/23 (61%) 16/27 (59%)

Calleja, 1999 12 IFN-α + RBV 12 9/12 (75%) 9/12 (75%)

Cacoub, 2005 9 PEG-IFN-α2b + RBV

13 7/9 (78%) 7/9 (78%)

Mazzaro, 2005 18 PEG-IFN-α2b + RBV

12 16/18 (89%) 15/18 (83%)

Saadoun, 2006 40 PEG-IFN-α2b + RBV

13 27/40 (68%) 25/40 (63%)

La corticothérapie ?

Dammacco, Blood, 1994

Les immunosuppresseurs conventionnels ?

Terrier, Arthritis Rheum, 2011

Impact des traitement sur la

survie globale

Après ajustement sur la

sévérité de la vascularite

maintien du rôle péjoratif des immunosuppresseurs[HR 4.05 (1.75-9.36), P=0.001]

mais pas de corticoïdes[HR 1.79 (0.77-4.16), P=0.17]

Rocatello D, Nephrol Dial Transplant, 2004

La place du rituximab (RTX)

Place du RTX au cours des VasCryo liées au VHC

Paramètres Tous PegIFN αααα-ribavirin

RTX-PegIFNαααα-ribavirin

n=93 n=55 n=38 pDélai de réponse clinique (mois)

6.8 ± 4.7 8.4 ± 4.7 5.4 ± 4.0 0.004

Réponse cliniqueCR 68 (73.1) 40 (72.7) 28 (73.7) 0.98PR 22 (23.6) 13 (23.6) 9 (23.7)NR 3 (3.2) 2 (3.6) 1 (2.6)Relapse 17 (18.3) 10 (18.1) 7 (18.4)

Réponse immunologiqueCR 49 (52.7) 24 (43.6) 26 (68.4) 0.001PR 35 (37.6) 25 (45.4) 10 (26.3)NR 8 (8.6) 6 (10.9) 2 (5.2)Relapse 17 (18.3) 10 (18.1) 7 (18.4)

Réponse virologiqueSVR 55 (59.1) 33 (60) 22 (57.9) 0.94NR 38 (40.8) 22 (40) 16 (42.1)

Décès 5 (5.4) 2 (3.6) 3 (7.9) 0.70Cirrhose 1 (1.1) - 1 (2.6)CHC 3 (3.2) 2 (3.6) 1 (2.6)Inconnu 1 (1.1) - 1 (2.6)

Place du RTX au cours des VasCryo liées au VHC

Saadoun, Blood, 2010

PegIFNαααα-ribavirin RTX-PegIFN αααα-ribavirin

n=10 p n=21 p

Réponse rénale complète 4 (40) 17 (80.9) 0.04Creatininémie (µmol/l)Baseline 150 ± 30 217 ± 47Fin du suivi 169 ± 44 0.28 136 ± 27 0.03DFG (ml/min)Baseline 58 ± 7 42 ± 5Fin du suivi 59 ± 9 0.41 57 ± 4 0.01Protéinurie (g/24h)Baseline 3.1 ± 0.9 3 ± 1Fin du suivi 1.2 ± 0.5 0.046 0.4 ± 0.1 <0.001Hématurie (n,%)Baseline 10 (100) 19 (90.5)Fin du suivi 2 (20) 0.043 2 (10.5) <0.001

Place du RTX au cours des VasCryo liées au VHC

Saadoun, Blood, 2010

Place du RTX au cours des VasCryo liées au VHC

De Vita, Arthritis Rheum, 2012

Etude de phase III,

ouverte, randomisée

Echec (50%) ou contre-

indication (50%) au

traitement antiviral

Bras RTX (n=28)

1 gr à J1-J15 ± corticoïdes

Bras non-RTX (n=29)

Corticoïdes ± EP, CYC ou

AZA

64.3% in the RTX group versus

3.5% in the non-RTX group

(P < 0.0001) at month 12

EIG (no./100 PA)

48 (non-RTX) > 22 (switch RTX) > 12 (RTX)

Specifically Targeted Antiviral Therapy for Hepatitis C =

STAT-C

→→→→ Thérapeutique ciblée +++

Analogues nucléotidiques inhibiteurs de la protéase

NS3 inhibiteurs de la polymérase

Bientôt vers quasi 100% de réponse virologique

soutenue avec une réponse clinique dès S4

Place du RTX ?

Place du RTX à l’ère des nouveaux anti-viraux

Saadoun, J Hepatol, 2014

Suivi de 30 patients

¾ de non-répondeurs à BiPEG

2/3 de RVS à S72

EI chez 100% des patients

EIG chez ½ des patients : fatigue,

neutropénie, anémie, thombopénie,

infections

Inhibiteurs de protéases et VasCryo-VHC

Inhibiteurs de polymérase et VasCryo-VHC

Saadoun, Ann Rheum Dis, 2015

Suivi de 24 patients

Sofosbuvir + Ribavirine pdt 24 semaines

½ de non-répondeurs à BiPEG

87,5% de répondeurs cliniques à S24

74% de RVS à S36

AE chez 54% des patients

SAE chez 8% des patients : fatigue,

anémie, insomnie, infections

Traitement des VasCryo liées au VHC

Si échec ou CI de la thérapie antivirale: RTX monothérapie

Cacoub, Am J Med, 2015

Traitement des vascularites

cryoglobulinémiques non virales

Terrier, Blood, 2012

Enquête CryoVas

Réponse clinique complète

Terrier, Blood, 2012

Réponse clinique complète

Amélioration de toutes les atteintes présentes initialement

Réponse rénale

Terrier, Blood, 2012

Réponse rénale

Protéinurie < 0.5 g/jour et/ou disparition de l’hématurie

et/ou amélioration du DFGe > 20% (en cas de DFGe initial < 60

mL/min/1.73m2)

Infections sévères

Corticothérapie > 50 mg/j significativement associée

aux infections sévères +++

Terrier, Blood, 2012

n (%)

Effets indésirables, n (%) 11 (48)

Réactions à la perfusion, n (%) 3 (13)

Effets indésirables sévères, n (%) 8 (35)

Infection sévère, n (%) 6 (26)Septicémie (3), érysipèle (1), colite (1), cryptococcose (1) Taux d’infection sévère, /100 pa 14,1/100

Accident thromboembolique, n (%) 2 (9)

Maladie sérique, n (%) 1 (4)

Décès n (%) 3 (13)

Tolérance du RTX – Registre AIR

Infections sévères 6Bactérienne 5

Septicémie* 3Colite 1Erysipèle 1

Cryptococcose* 1

DémographieAge, années 73 ± 5

Co-morbiditésATCD infection sévère 2Atteinte rénale* 3Cirrhose 1

Indication du RTXRéfractaire 51ère intention 1* Décès

Infection sévère si :

- Hospitalisation

et/ou

- Antibiothérapie IV

Attribuable au RTX si :

survenant dans les 12 mois

suivant la dernière injection

Infections sévères et décès

Traitements associésCorticoïdes* 6Dose médiane (mg/l) 50 (15-80)Mycophénolate mofétil 1Azathioprine 1

Hypo γγγγglobulinémie (< 7 g/l)Avant RTX 4/6 (67%)Au moment de l’infection 5/6 (83%)

Profil de patients à risque

Age > 70 ansCryoglobulinémie de type II essentielle réfractaireGFR < 60 ml/minCorticothérapie à forte dose

Délai médian RTX-

infection sévère:

41,5 jours

Infections sévères et décès

Décès

Terrier, Blood, 2012

De nombreuses questions persistent…

• Intérêt du RTX en 1ère ligne ou chez les patients réfractaires ou en rechute ?

• Intérêt du RTX uniquement chez les patients les plus sévères ?

• Bénéfice d’un traitement d’entretien systématique par RTX comparativement à traitement à la rechute ou corticothérapie au long cours ?

Etude multicentrique,

randomisée, en double aveugle,

comparant l'efficacité et la tolérance

de la corticothérapie plus rituximab

versus la corticothérapie plus placebo,

dans le traitement des vascularites

cryoglobulinémiques non virales

Essai ESBAM

PHRC 2012

Essai ESBAM: Schéma de l’étude

Traitement

� Très peu de données dans la littérature

� Présentation souvent sévère en raison des atteintes cutanées et des taux élevés de cryoglobuline

�Pronostic sombre en raison de la sévérité de la vascularite et l’hémopathie sous-jacente

Cryoglobulinémies monoclonales

Cas particuliers des VasCryo de type I

Terrier, Curr Opin Rheumatol, 2013

Cas particuliers des VasCryo de type I

Terrier, Medicine, 2013

Terrier, Curr Opin Rheumatol, 2013

Efficacité

Alkylants 83%

Rituximab 80%

Bortezomib 86%

Thalidomide,

lenalinomide83%

Cas particuliers des VasCryo de type I

Harel, Br J Haematol, 2015

Terrier, Medicine, 2013

Terrier, Curr Opin Rheumatol, 2013

� En cas de myélome multiple : stratégie à base

de bortezomib ou thalidomide/lénalinomide

� En cas de maladie de Waldenström : stratégie

à base de RTX ± CYC/fludarabine

� En cas de MGUS

� IgG : bortezomib ou thalidomide/lénalinomide

� IgM : RTX ± CYC/fludarabine

Conclusion sur l’intérêt du RTX

� Hépatite C : cause la plus fréquente +++

� VasCryo VHC positives :

� Parfaite tolérance « virologique » du RTX en monothérapie

� Place du RTX à préciser à l’ère des STAT-C, très rapidement efficaces

� VasCryo VHC négatives : Risque infectieux +++

� Supériorité du RTX par rapport aux autres thérapeutiques

� Risque infectieux accru : balance bénéfice/risque ?

� Nombreuses questions sur l’indication optimale du RTX dans la stratégie : 1ère ligne ou patients réfractaires ou en rechute, uniquement patients les plus sévères, entretien systématique ou non

www.maladiesautoimmunes-cochin.org

www.vascularites.org