Actualités en rhumatologie après l’ACR 2009

GIB du 19/11/2009

Arnaud Saint-Lézer

Sclérodermie systémique

Imatinib• Inhibiteur du récepteur du PDGF. Efficacité

in vitro démontrée.

• Étude américaine:– 30 patients porteurs d’une sclérodermie systémique

diffuse (20 < 4ans, 10>4 ans)– 400 mg/j – Critère principal: tolérance – critère secondaire: efficacité– Résultats:

• À 12 mois: 6 arrêts (inefficacité ou effets secondaires: oedèmes, nausées , myalgies ( +/- CPK) , asthénie )

Rodnan de 7.1 (p=0.0001) ; CVF de 83 à 91% ; DLCO de 80 à 89%. A relativiser car étude ouverte.

• Étude positive pour les auteurs.

• Étude canadienne:– Contre placebo en double aveugle– Critère principal: Rodnan– 10 patients inclus– Résultats:

• À 6 mois: – 5 arrêts sur effets secondaires– Pas de modification du score de Rodnan

• Étude négative: inefficace et mal toléré

Qu’ en retenir?

• Des éléments positifs cliniques et sur les EFR dans l’étude américaine.

• Problème de tolérance à 400 mg/j

• Étude randomisée nécessaire ( PHRC français en cours)

Sildénafil

• Étude randomisée contre placebo en double aveugle

• Sur le phénomène de Raynaud dans la sclérodermie systémique cutanée limitée

• 100mg/j en 1 prise 3j puis 200mg/j en 1 prise 25 j• Critère principal:Nb d’attaques de Ph. de Raynaud

et durée• Étude positive

Registre DUO• ulcères digitaux dans sclérodermie systémique• 586 patients (273 formes diffuses et 313 formes

limitées)• environ 40 % des patients avaient eu une infection

des tissus mous nécessitant un traitement par antibiotique, environ 30 % une gangrène et 4 % une infection osseuse. 66 % des patients avaient eu recours à un traitement par prostanoïdes et 50 % avaient dû être hospitalisés en raison de leur ulcère digital.

• 11% avaient bénéficié d’une amputation dans les formes diffuses et 17% dans les formes systémiques

Polyarthrite rhumatoïde

Les nouveaux critères

• Pourquoi? Anciens critères non adaptés à un diagnostic précoce.

• But: diagnostic précoce de polyarthrite potentiellement destructrice relevant rapidement d’un traitement de fond.

Articulations atteintes (0-5)

1 articulation moyenne ou grosse 0

2-10 articulations moyennes ou grosses 1

1-3 petites articulations 2

4-10 petites articulations ( dont le poignet) 3

> 10 petites articulations 5

Sérologie (0-3)

Ni FR, ni ACPA 0

FR ou ACPA positif 2

FR et ACPA positifs 3

Durée de la synovite (0-1)

<6 sem 0

>6 sem 1

Biologie (0-1)

VS et CRP normales 0

VS ou CRP augmentée 1

ACR/EULAR: PR si score ≥ 6

• Retrait des nodules rhumatoïdes, des érosions, et du caractère symétrique de la polyarthrite .

• Introduction des ACPA.

Nouveaux traitements de la PR

• A venir :– Ac anti chemokine– Ac anti CSF

Ac anti IL-17

• Étude randomisée, en double aveugle et contre placebo.

• PR actives en échec au MTX.• 52 patients dont 26 traités par adjonction de

placebo et 26 par adjonction d’anticorps anti-IL17 AIN457 à la dose de 10 mg/kg (2 perfusions à 3 semaines d’intervalle).

• suivi :16 semaines.• critère principal: taux de répondeurs ACR20.

inhibition de la voie JAK/STAT

• Le CP-690,550 est un inhibiteur de la voie JAK/STAT

• Voie de signalisation intra-cellulaire de l’inflammation.

• étude de phase 2B conduite en monothérapie. • 384 patients inclus, soit 49 à 61 par bras.• 5 groupes CP à poso variable ( 1, 3, 5, 10, 15mg x

2/j) , 1 groupe adalimumab et 1 groupe placebo.• critère principal : taux de répondeurs ACR20 à la

semaine 12.• A la semaine 12, en l’absence de réponse, les

patients du bras adalimumab, placebo, 1 ou 3 mg de produit verum passaient à la dose de 5 mg deux fois/jour.

• Résultats: – A la semaine 12: le pourcentage de répondeurs

ACR20 est de 22 % dans le bras placebo. Les chiffres sont de 31,5 %, 39,2 %, 59,2 %, 70,5 % et 71,9 % sous CP-690,550 aux doses croissantes de 1 jusqu’à 15 mg deux fois/j.

– A la semaine 24: les pourcentages sont respectivement de 27,1%, 24,1 %, 39,2 %, 57,1 %, 73,8 % et 68,4 %.

Effets secondaires• Infection urinaire(7.4%), diarrhea 13 (4.8%), headache 13

(4.8%) and bronchitis 12 (4.4%) and were more common at higher doses.   Serious infections were observed in 5 pts: 2 pts with pneumonia (CP 1 mg), 1 pt with pneumococcal pneumonia (CP 15 mg); 1 pt with acute pyelonephritis (ADA [after reassignment to CP 5 mg at Wk 12]); 1 pt with infection of ankle joint (PBO). There were 0 opportunistic infections, malignancies, or lymphomas.  One pt died from stroke (CP 15 mg) not considered treatment-related.

• Au niveau biologique: 2,2 % d’anémie sévère, plus d’un patient sur trois traité à 15 mg fait l’objet d’une augmentation significative des LDL. Enfin, 16 patients voient leur créatininémie augmenter de plus de 30 % et 6 patients de plus de 50 % ; fonction rénale qui se normalise à l’arrêt du traitement.

Les auteurs concluent sur le développement potentiel de ce produit en phase 3 aux doses de 5 et 10 mg.

Étude JESMR

• réponse insuffisante au MTX, anti-TNFα seul ou en combinaison au MTX?

• Avec l’etanercept, l’étude ADORE n’avait pas montré de bénéfice franc sur le plan clinique de la combinaison MTX + ETA versus ETA seul.

• 151 patients• PR active malgré MTX

– ETA 25 mg 2 fois/sem avec 6-8 mg/sem de MTX (E+M group:77),

– ETA seul (E group:74).

• A 1 an: – taux de répondeurs ACR20 est de 64 % dans le bras

ETA seul, versus 86 % dans le bras combinaison (p = 0,0003).

– Progression du score de Sharp total de +3,6 dans le bras monothérapie versus +0,8 dans le bras combinaison (p = 0,06).

bénéfice clinique et structural• « Conclusion: MTX should be continued at the commencement of

ETN therapy even in RA patients who had shown an inappropriate response to MTX. »

D’après les communications:• AIN457 Shows a Good Safety Profile and Clinical Benefit in Patients with Active Rheumatoid Arthritis (RA) Despite Methotrexate

Therapy: 16-Weeks Results From a Randomized Proof-of-Concept Trial Paul P. Tak1, P. Durez2, JJ. Gomez-Reino3, B. Wittmer4, V. Chindalore5, F. Di Padova6, AM. Wright6, G. Bruin6 and W. Hueber6, 1Academic Medical Center/ University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands, 2University of Louvain, Brussels, Belgium, 3University Clinical Hospital, Santiago de Compostela, Spain, 4Commonwealth Biomedical Research, Madisonville, KY, 5Pinnacle Research Group, Anniston, AL, 6Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland

• Etanercept (ETN) Plus Methotrexate (MTX) Combination Therapy Resulted in Better Clinical and Radiographic Outcomes Than ETN Monotherapy Even in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite MTX Treatment: 52-Week Results From the JESMR Study Hideto Kameda

• Safety and Efficacy After 24 Week (wk) Dosing of the Oral JAK Inhibitor CP-690,550 (CP) as Monotherapy in Patients (pts) with Active Rheumatoid Arthritis (RA) R.M. Fleischmann1, M.C. Genovese2, D. Gruben3, K.S. Kanik3, G.V. Wallenstein3, B. Wilkinson3 and S.H. Zwillich3, 1Metroplex Clinical Research Center, Dallas, TX, 2Stanford University, Palo Alto, CA, 3Pfizer Inc, New London, CT

• A Proof of Concept Trial of Gleevec (Imatinib) in Active Diffuse Scleroderma (DSSc) Janet Pope1, Donna L. McBain2, Lisa Petrlich1, Sharon Watson1, Louise Bender1, Faye Deleon3 and Kelly Summers4, 1St Joseph Health Care, London, ON, 2St Josephs Health Care, London, 3McMaster University, Hamilton, ON, 4University of Western Ontario, London, ON

• Modified-Release Sildenafil Reduces Raynaud's Attack Frequency in Systemic SclerosisAriane L. Herrick1, Frank van den Hoogen2, Armando Gabrielli3, Nihad Tamimi4, Carol Reid4, Damian O'Connell4, Maria-Dolores Vazquez-Abad4 and Christopher P. Denton5, 1University of Manchester, Salford Royal Hospital, Salford, United Kingdom, 2Rheumatology, Nijmegen, Netherlands, 3Università politecnica delle Marche, Ancona, Italy, 4Pfizer Ltd, Sandwich, United Kingdom, 5UCL Medical School, London, United Kingdom

• Demographics and Previous Complications/Interventions in Patients with Digital Ulcers and Different Subsets of Scleroderma: Preliminary Findings From the DUO RegistryChristopher P. Denton1, Loïc Guillevin2, Thomas Krieg3, Barbara Schwierin4, Daniel Rosenberg4, Mariabeth Silkey4 and Marco Matucci-Cerinic5, 1Royal Free Hospital, London, United Kingdom, 2Université Paris Descartes, Paris, France, 3Universität zu Köln, Köln, Germany, 4Actelion Pharmaceuticals, Allschwil, Switzerland, 5University of Florence, Firenze, Italy

• Et les rapports de congrès de René-Marc Filipo, David Launay et Elisabeth Solau-Gervais (www.rhumato.net).• Schéma voie JAK/STAT: DIU étude approfondie des poyarthrites et maladies systémiques