Acide trAnexAmique (exAcyl) en orthopdie

Nadia Rosencher, Anne Godier, Charles Marc SamamaService dAnesthsie-Ranimation GH Cochin-Htel Dieu, 27 rue du Faubourg-St-Jacques, 75014 Paris cedex 14.

1. PouRquoi uN ANtifibRiNolytique ?

Toute lsion tissulaire entrane une activation de la fibrinolyse, dont l'intensit est corrle l'importance des lsions. De plus, l'ischmie vasculaire (induite par un garrot ou une plicature des vaisseaux), entrane elle aussi une activation de la fibrinolyse, plus ou moins importante en fonction de la dure de cette ischmie. Ceci permet de comprendre l'intrt de l'acide tranexamique en chirurgie et les variations de son efficacit rduire non seulement les pertes sanguines mais surtout la transfusion. Les dboires de laprotinine assurent actuellement lacide tranexamique (ATX) une plus grande popularit.

2. CoMMeNt exPliqueR lACtioN (fiGuRe 1, dAPRS [1])

Lacide tranexamique est une molcule de synthse drive des analogues de la lysine. Il se lie de faon rversible aux sites de liaison lysine ( lysine binding site ) du plasminogne et de la chane lourde de la plasmine, protase principale du systme fibrinolytique. La saturation de ce site par lacide tranexa-mique prvient la fixation du plasminogne et de la plasmine sur la fibrine, et ainsi sa protolyse. Ce mcanisme inhibe donc la fibrinolyse. Mme si la plasmine peut encore tre gnre, elle est incapable de se lier au fibrinogne ou aux monomres de fibrine. Lacide tranexamique exerce galement un effet protecteur plaquettaire indirect en diminuant la gnration des D-dimres et en bloquant partiellement lactivation plaquettaire induite par la plasmine. Cest donc un antifibrinolytique indirect qui inhibe la fixation du plasminogne la fibrine. Cependant, il est important de commencer prcocement, avant les 3 premires heures de saignement pour inhiber la fibrinolyse avant que la coagulopathie de l'hmorragie, issue d'autres mcanismes associs, ne devienne majeure, comme cela est dmontr [2].

Nouveau: Lacide tranexamique a aussi des proprits anti-inflammatoires en bloquant les sites du plasminogne. En effet, la plasmine ninteragit pas seulement avec la fibrine mais aussi avec diffrents rcepteurs cellulaires res-ponsables de linflammation (monocytes, macrophages, neutrophiles, cellules endothliales et plaquettes). En effet cest la liaison entre le plasminogne et ces rcepteurs qui initie une partie du processus inflammatoire [3]. La plasmine semble avoir aussi des effets activateurs plaquettaires et fortes doses un effet procoagulant. Leffet de lATX, entranant une inhibition du processus

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inflammatoire associ leffet sur les plaquettes, peut expliquer en partie la rduction des infarctus du myocarde mise en vidence dans la premire tude Crash-2 [4] (Tableau I), cependant cette rduction peut aussi tre explique par la diminution du saignement.

tableau iRsultats de ltude CRASH 2 [4]

Acidetranexa-mique

n=10060

Placebon=10067

Ratio(IC95%)

Mortalit 14,5 % 16 % 0,91 (0,85-0,97) p < 0,01

Thrombose vasculaire

1,7 % 2,0 % 0,84 (0,68-1,02) p = 0,08

IDM 0,3% 0,5% 0,64(0,42-0,97)p=0,04

AVC 0,6 % 0,7 % 0,86 (0,61-1,23) p = 0,42

EP 0,7 % 0,7 % 1,01 (0,73-1,41) p = 0,93

TVP 0,4 % 0,4 % 0,98 (0,63-1,51) p = 0,91

Mthode : 274 centres (44 pays) : 20201 patients risque hmorragique des les premires heures.

Randomisation : acide tranexamique 1 g par 30 min puis 1 g 8 h aprs vs placebo.Importance du dlai dinjection de lAcide tranexamique selon Crash-2 [2]

Donc administrer le plus rapidement possible

GroupeTranexamique

GroupePlacebo

Ratio(99%Cl)

Dlaidepuisl'accident 1 506/3747 (13,6 %) 581/3704 (15,7 %) 0,87 (0,75-1,00)

> 1- 3 463/3037 (15,2 %) 528/2996 (17,6 %) 0,87 (,075-1,00)

< 3 491/3272 (15,0 %) 502/3362 (14,9 %) 1,00 (0,86-1,17)

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Figure 1 : Mode daction de lAcide Tranexamique daprs Mannucci [1]

Activation de la fibrinolyse Inhibiteur comptitif de l'activation du plasminogne

Activator Plasminogen

Lysine-bindingsiteFibrin

Activator Plasmin

Fibrin-degrada-tion products

Fibrin-degrada-tion products

Activator Plasminogen

Fibrin

Activator Plasmin

Aminocaproic acid or tranexamic acid

Aminocaproic acid or tranexamic acid

Hmostase 95

= 4,411; P = 0,11

3. PHARMACoCiNtique

Lacide tranexamique possde une demi-vie dlimination courte, de 3 h, un bas poids molculaire, ne subit pas de bio-transformation. Contrairement lapro-tinine, lATX ninduit pas de risque allergique, cest aussi un produit synthtique, et son cot est trs modr (1 g < 1 ). La fentre thrapeutique doit tre trs large, car il nexiste pas deffets de surdosage dcrit en dehors de convulsions trs forte dose justifiant que lpilepsie soit une contre-indication. Ceci explique labsence de consensus sur les doses employes en orthopdie qui varient de 10 100 mg.kg-1. Lacide tranexamique nest que trs lgrement mtabolis par le foie. Les mtabolites retrouvs dans les urines sont lacide carboxylique et la forme actyle de lacide tranexamique. Il est limin 90 % par voie urinaire (excrtion glomrulaire sans rabsorption tubulaire), donc sera contre-indiqu en cas dinsuffisance rnale svre. La bio-disponibilit de lacide tranexamique slve 30-50 % aprs administration orale ; le volume de distribution est de 9 12 litres ; sa demi-vie de 2 heures. Lacide tranexamique se prsente sous forme de comprim (500 mg), de solution buvable (1 g.10 ml-1) ou de solution injectable (0,5 g.5 ml-1).

4. effiCACit

Les donnes en faveur de lefficacit de lacide tranexamique en peropra-toire sont de plus en plus nombreuses.

En chirurgie cardiaque avec CEC, son efficacit a t montre par plusieurs tudes utilisant des doses diffrentes et confirme par la mta-analyse de Laupacis [5]. LATX trouve aussi sa place dans les hmorragies du post-partum, o il rduit le saignement, comme la soulign une tude franaise, EXADELI [6].

En orthopdie, lacide tranexamique a t valu sur de petits effectifs de prothse (hanche et genou) de premire intention. Largement utilis depuis longtemps en Europe du Nord en chirurgie orthopdique, lacide tranexamique semble trs efficace en chirurgie du genou sous garrot. Plusieurs mta-analyses retrouvent une pargne transfusionnelle autour de 35 % aprs PTG et de 28 % aprs PTH avec ce produit [7]. En pratique, il est souhaitable de faire plusieurs bolus de 1 g sur les 12-24 premires heures [7]. Dans la chirurgie du rachis, il semble que l'efficacit soit lie une augmentation trs importante des doses (100 mg.kg-1) [8]. Enfin, la rcente mta-analyse de 129 essais cliniques randomiss parue dans le BMJ [9] confirme la rduction du saignement et de la transfusion en chirurgie orthopdique, cardiaque, hpatique, urologique et vasculaire (Tableau II). LATX a fait lobjet dune grande tude randomise, CRASH-2, dmontrant son efficacit en traumatologie [4]. En effet, CRASH-2 un essai clinique randomis a valu le bnfice de ladministration prcoce dAT chez 20211 traumatiss dans 40 pays. LAT administr selon un schma simple (1 g en 10 minutes puis 1 g en 8 heures) a rduit les dcs par hmorragie ainsi que la mortalit globale et les IDM (Tableau I). Lefficacit tait dautant plus marque que ladministration tait prcoce. Administr dans les 3 premires

MAPAR 201396

heures, lAT rduisait le risque de dcs par hmorragie denviron 30 %, ce qui souligne lintrt dinitier prcocement le traitement,

tableau iiEfficacit de lacide tranexamique tir dune mta-analyse daprs Ker [9]

typedechirurgie

Nbdetrans-fusion(Acidetranexamic/placebo)

Ratio(95%Cl) Pvaleur Htrognit

Cardiologique 622/835 0,65 (0,60-0,70 < 0,001 60 < 0,001

Orthopdique 298/462 0,55 (0,49+0,61 < 0,001 83 < 0,001

Hpatique 29/54 0,52 (0,39-0,68) < 0,001 93 < 0,001

Urologique 40/60 0,66 (0,48-0,91) 0,01 2 0,31

Vasculaire 11/19 0,58 (0,34-0,99 0,05 - -

Gyncologique 17/50 0,86 (0,48-1,54 0,61 65 0,06

Neuro-chir et maxilo-facial

52/76 0,63 (0,45-0,86) 0,004 46 0,12

5. CoNtRe-iNdiCAtioNS

Les contre-indications absolues sont les antcdents de convulsions et linsuffisance rnale svre. On a longtemps craint que lATX soit associ un risque thrombotique, rduisant son utilisation en cas de coronaropathie, dAVC, de stnose carotidienne, dHTA svre ou dantcdent thromboembolique mais aucune tude na confirm cette croyance [3]. CRASH-2 a mme montr une diminution des thromboses artrielles associe lATX [4]. De trs rares effets indsirables ont t dcrits en association lacide tranexamique, tels des troubles gastro-intestinaux lis une perfusion trop rapide (nauses, vomisse-ments, diarrhes), ou des troubles cardiovasculaires (malaise avec hypotension, et des convulsions en cas de surdosage).

6. quelle doSe ?

Si les doses daprotinine taient bien codifies, il nen va pas de mme avec lacide tranexamique pour lequel tout a t propos. Zufferey rapporte clairement nanmoins un effet-dose en chirurgie orthopdique [7]. Compte tenu de la grande disparit des doses en fonction des tudes, il parat admis de choisir la dose minimale et facile dutilisation (15 mg.kg-1) par bolus soit 1 g par bolus chez ladulte.

7. quelle duRe ?

De mme faon que la dose, la dure est variable dune tude lautre, allant du peropratoire strict jusqu 16 18 h postopratoires. Pour rpondre cette question une tude sur la dure de lactivation de la fibrinolyse en orthopdie aprs PTH et PTG a t faite [10]. Cette tude montre que les D-Dimres atteignent un pic de 12000 aprs PTH et 6000 aprs PTH la 6me heure postopratoire et la dure totale est denviron 18 h aprs lintervention (Figure 2 et 3). De plus, le temps de gnration de thrombine mesur en pro-pratoire, la 6me heure et la 18me heure nest pas diffrent entre les groupes ATX et groupe placebo et surtout ne varie pas entre le pr et postopratoire

Hmostase 97

immdiat (16-18 h). Ce test suggre que le risque thromboembolique veineux est peu important le jour de lintervention et surtout quil nest pas augment par lATX dans les premires heures postopratoires. Cest pourquoi nous proposons un schma dutilisation en orthopdie qui prend en compte ces donnes et les donnes sur linhibition du processus inflammatoire (Tableau III). Ce schma nest nanmoins pas encore valid par une grande tude.

Figure 2 et 3 : Dure de la fibrinolyse aprs PTH et aprs PTG

tableau iiiRsum des doses et dures (procdure applique lHpital Cochin pour

optimiser le bnfice/risque du patient mais non confirm par une grande tude)

Dilution:1g/100mlsrumphysiologique/30minutes

Chirhmorragique3h(RPTH,tumeur,

rachis)

Chirhmorragiquesirisquethrombotique

1 g (15 mg.kg-1) l'in-cision ou 30 min avant lacher de garrot

1 g (15 mg.kg-1) : 30 min avant incision

1 g (15 mg.kg-1) : 3 min avant incision

+ 1 g (15 mg.kg-1) H + 3 H + 1 : 500 mg.1 h-1 jusqu' la fin de la chirur-gie

H + 1 500 mg.1 h-1 jusqu' la fin de la chirurgie si dure > 3 h

H24

3000

5000

D-Dimre prop0

1000

2000

4000

6000

H18H6H0

D-Dimres aprs PTH

Sans ATXAvec ATX

H24

D-Dimres aprs PTG

Sans ATXAvec ATX

14000

D-dimre prop H18H6H0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

0

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1 g (15 mg.kg-1) toutes les 4 ou 5 h si insuffisance rnale modre pendant la premire nuit

1 g (15 mg.kg-1) toutes les 4 ou 5 h si insuffisance rnale modre pendant la premire nuit

1 g (15 mg.kg-1) la 5me h postopratoire et arrt

7. Cot

Le cot du mdicament est moins de 1 pour 1 g, mais en fait, la rduction de la transfusion entrane une rduction des dpenses : prix des CGR, mais aussi prix du transport des CGR, des examens et aussi des rcuprateurs de sang qui ne sont donc plus rentables dans la chirurgie primaire de la PTH et PTG.

LATX tant un mdicament trs peu coteux, il y a peu dtudes avec de grands effectifs qui nous permettraient de mieux le connatre.

CoNCluSioN

LATX est une molcule peu coteuse, efficace et sre. Son efficacit dans beaucoup de chirurgies est dmontre avec une rduction significative de la transfusion, donc de tous les risques inhrents la transfusion. Il reste comprendre les effets sur linhibition du processus inflammatoire permettant dexpliquer en partie la rduction des IDM. Actuellement, en comparaison avec laprotinine, beaucoup plus chre, ses effets secondaires restent trs modrs.

Par consquent, pour aujourdhui les rapports Bnfice/Risques/cot de lATX lui sont trs favorables et conduisent ladministrer largement lors de chirurgies hmorragiques.

RfReNCeS biblioGRAPHiqueS[1] Mannucci M. Hemostatic Drug. New Engl J Med 1998;339:245-253[2] CRASH-2 collaborators C-, Roberts I, Shakur H, et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet 2011;377:1096-1101[3] Godier A, Roberts I and Hunt BJ. Tranexamic Acid :less bleeding and less Thrombosis. Critical care 2012;16:1-3[4] Crash-2 collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23-32[5] Laupacis A and D. F. Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: meta-analyses using perioperative blood transfusion as the outcome. The International Study of Peri-operative Transfusion (ISPOT) Investigators. Anesth Analg 1997;85:1258-1267[6] Ducloy-Bouthors AS, Jude B, Duhamel A, Broisin F, Huissoud C, Keita-Meyer H, Mandelbrot L, Tillouche N, Fontaine S, Le Goueff F, Depret-Mosser S, Vallet B, Susen S. Exadely study groupe "hig-dose tranexamic acid reduces blood loss un postpartum haemorrhage Critical care 2011;R117[7] Zufferey P, Merquiol F, Laporte S, et al. Do antifibrinolytics reduce allogeneic blood transfusion in orthopedic surgery ? Anesthesiology 2006;105:1034-1046[8] Sethna NF, Zurakowski D, Brustowicz RM, Bacsik J, Sullivan LJ, Shapiro F. Anestheiology 2005;102:727-32[9] Ker K, Edwards P, Perel P, Shakur H and Roberts I. Effect of tranexamic acid on surgical bleed-ing: systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ;344:e3054[10] Blani A, Bellamy L, Rhayem Y, C, et al. Duration of Postoperative Fibrinolysis after Total Hip or Knee Replacement: A Laboratory Follow-up Study. Thrombosis Research 2013;131:6-11