Troubles de l’ovulation

Les HyperprolactinémiesLes Hyperprolactinémies

Clara Leroy

Service d’Endocrinologie- CHRU de Lille

Synthèse de la Prolactine

• Hormone peptidique synthétisée majoritairement par l’antehypophyse (20% cellules lactotropes)

• Tonus dopaminergique inhibiteur (a travers le système porte � R D2 sur cellules lactotropes)

• TRH stimulant

Lopes 2013. Intec

Synthèse de la Prolactine

Touraine 2008. Physiologie de la Prolactine

Cycle nycthéméral de la PRL

Br Med J. 1972 Circadian periodicity of serum prolactin concentration in man. Robyn C

-Moyenne de PRL et fréquence de pulse + importants chez la femme pré-ménopause que homme ou femme ménopausée

Pulsatilité de la PRL

JCEM 1998 Prolactin pulsatile characteristics in

postmenopausal women. Katznelson L

ménopausée

-Moyennes de PRL et fréquence des pulses de PRL sont plus ++ la nuit que le jour

Dopamine/TRH

PRL

Induction et maintien de la lactation

Hypothalamus

Hypophyse

Glandes mammaires lactationGlandes mammaires

« L’AXE LACTOTROPE »

Rôle de la PRL

Touraine 2008. Physiologie de la Prolactine

Dopamine/TRH

PRL

Induction et maintien de la lactation

Hypothalamus

Hypophyse

Glandes mammaires lactationGlandes mammaires

« L’AXE LACTOTROPE »

• Une synthèse hypophysaire

• Une synthèse extra-hypophysaire (lymphocytes, cellules déciduales, glande mammaire, prostate, cerveau)

Rôle de la PRL

• Une régulation par des facteurs différents (2 promoteurs distincts selon le site de fabrication)

Touraine 2008. Physiologie de la Prolactine

Rôle de la PRL

J Mol Endocrinol. 2013 Prolactin actions. Horseman ND

PRL + expression PTHrp post-partum (résorption osseuse � apports calcium suffisants) (Horseman 2013)

Touraine 2008. Physiologie de la Prolactine

PRL déciduale: rôle en phase lutéale et période peri-implantatoire (tolérance fœtus/ marqueurs inflammatoires �risque FCSP) (Bao et al 2007, Garzia et al 2013)

Cellules de la granulosaMaturation folliculaireMaturation ovocytaireProduction adéquate de Progestérone

Quand suspecter une HPRL ?

Aménorrhée/Troubles du cycle

- Cause la + fréquente d’aménorrhée H-H = insuffisance gonadotrope fonctionnelle

- ↘ fréquence des pulses de LH par altération pulsatilité- ↘ fréquence des pulses de LH par altération pulsatilitéGnRH via une stimulation du tonus inhibiteur dopaminergique (hyperactivité neurones tubéro-infandibulaires)

- Altération pulsatilité GnRH via les neurones à Kisspeptinexprimant le R-PRL (Kaiser 2012)

- Perfusion de PRL chez la souris entraine une diminution expression hypothalamique de Kisspeptine- Administration kisspeptine femme hyperprolactinémique restore fertilité (Sonigo2012)

Quand suspecter une HPRL ?Quand doser la PRL ?

Aménorrhée/Troubles du cycle (… et non pas en cas « d’infertilité »)

Absence ou arrêt de développement pubertaire

Galactorrhée

Ostéopénie voire ostéoporose

Troubles sexuels, baisse de la libido, dyspareunie

FCSP répétition…?

Syndrome tumoral sellaire / Découverte lésion sellaire (fortuite ou non)

• Comment prélever?– Consensus SFE 2006:

• pas nécessairement après 15mn de repos, KT posé, moment du cycle, horaire…

• MAIS si douteux (<5N), dosage dehors de toute prise de ttt, avec autre trousse, éliminer la macroprolactinémie

– Guidelines Endocrine Society 2011:

Dosage de la Prolactine

– Guidelines Endocrine Society 2011: • 1 seul prélèvement « en évitant stress du prélèvement », n’importe quel

moment de la journée, • MAIS si douteux, dosage 1 autre jour = 2 prélèvements à 20mn intervalle

(s’affranchir pulsatilité)

• Interprétation:– Anormal si >25µg/l– > 250µg/l: souvent évocateur macroprolactinome– MAIS >200µg/l se voit avec risperidone et metoclopramine!!

• Test au TRH: (100-200µg TRH iv, T0-T15-T30mn)

– stimulation directe PRL,

• Couplé au Test au primpéran (10mg iv, T0-T15-T30mn)

– Inhibition dopaminergique � stimulation PRL

• L’interprétation:

Place des tests de stimulation

• L’interprétation:– le prolactinome ne stimule pas, – Sensibilité/spécificité (Mansini 2008, Casanueva 2006)– 20% adénomes stimulent TRH (Touraine 2001)

• Pour / Contre?– Guidelines Endocrine Society 2011 = pas de test dynamique (high quality evidence)– IRM d’emblée = risque 10% incidentalomes hypophysaires– Consensus SFE 2006 =

• Recours à des tests dynamiques: pas 1ère intention• Si imagerie douteuse:

– Pas de réponse TRH ni Primperan: conforte diagnostic adénome PRL– Si réponse +: kyste poche de ratke ou artefact

Test Primpéran

NormalitéIatrogène

Hypothyroïdie…

Adénome

Place des tests de stimulation

> 100%

> 100%

Test TRH

AdénomeProlactinome

Lésion suprasellaire

Infiltration tige

• Formes PRL circulantes:– majoritaire = monomérique… – mais forme dimérique, polymérique = « BigBigPRL »

• Macroprolactinémie = quantité ++ forme polymérique (>60% formes circulantes)– Assemblage de haute masse moléculaire (Ig) - ↗↗↗ demi-vie PRL– Pris en compte dans dosages radioimmunologiques (10 à 40% des HPRL!) (Donadio 2007,

McKenna 2009)

Recherche de macroprolactinémie

• Comment s’en affranchir?– Chromatogaphie PRL (+ chère que la précipitation Polyethylène Glycol)

• Quand s’en affranchir?– Guidelines Endocrine Society 2011 (low quality of the evidence): Peu active � à suspecter si

HPRL asymptomatique (… pourquoi PRL dosée dans ce cas?)– Si symptomatique, douter et être exhaustif dans le bilan d’HPRL (Kasum 2014)– Consensus SFE 2006:

• si asymptomatique, • si IRM normale ou douteuse, • réponse aux agonistes ou à la chirurgie douteuse, • variations ++ d’une fois à l’autre

• Effet crochet?– 1er AC (AC couplant) sur lequel PRL grande quantité se fixe– 2ème AC (AC signalant): PRL dans la circulation sanguine

• Comment s’en affranchir?– Dilution

Recherche d’un « effet crochet »

– Dilution– Si après dilution taux reste modeste: déconnexion (macro non

fonctionnel ou autre lésion)

• Quand s’en affranchir?– Si lésion sellaire grande taille et PRL petits taux: dilution pour

s’affranchir de l’effet crocher – NB: taille adénome lactotrope est proportionnelle taux de PRL.

MacroPRLactinome souvent associés à taux >250

Documenter HPRL n’est pas difficile, …en trouver l’étiologie

est difficile

Causes physiologiques d’↗ PRL

Oestrogènes � hypertrophie cellules lactotropes / stimulent synthèse de la PRL

– Preuve / Conséquence• Augmentation physio pdt la grossesse

Le Guillou 2014

Causes physiologiques d’↗ PRL

Oestrogènes � hypertrophie cellules lactotropes / stimulent synthèse de la PRL

– Preuve / Conséquence• Augmentation physio pdt la grossesse• PRL de base plus importantes chez les femmes que homme en post-puberté• Diminution PRL sous anti-oestrogènes type tamoxifène• Diminution PRL sous anti-oestrogènes type tamoxifène

– Mécanismes:• Hypertrophie cellules lactotropes et stimule la synthèse de la PRL, ER E2 sur le

promoteur du gène de la PRL• Diminue action inhibitrice de la dopamine

– Qu’en faire en pratique?• Variation PRL cours cycle menstruel corrélée aux taux œstrogènes • MAIS pas de différence significative suffisamment prouvée pour faire de la

phase lutéale une cause d’HPRL ni même pour continuer de faire doser à un moment particulier du cycle

Causes physiologiques d’↗ PRL

Allaitement

• Femme qui n’allaite pas : 2 à 3s après accouchement normalisation PRL

• Femme qui allaite:– À 2-3 semaines = taux moyens abaissés mais pics sécrétoire au moment des – À 2-3 semaines = taux moyens abaissés mais pics sécrétoire au moment des

tétées– À 12 semaines = ↘ de la sécrétion PRL (↘ oestradiol postpartum et donc de

l’hyperplasie lactotrope)

• Aménorrhée de la lactation – Blocage ovulation (ATTENTION ≠ contracep[on)

– Cause = état nutritionnel de la mère, et HPRL

– Administration de GnRH femme lactantes en aménorrhée stimule maturation folliculaire et ovulation

Causes physiologiques d’↗ PRL

Œstrogènes

Allaitement

Repas riche protéine

RSRS

Activité physique

Etat hypoxie

Stress

Palpation mammaire

Etiologies des HPRL

Lésion sellaire / supra-sellaireProlactinome

• Recherche d’un syndrome tumoral• « Hypophysogramme » associé complet

• Adénome lactotrope– 40% lésions sellaires– Taille adénome proportionnelle taux de PRL. MacroPRLactinome souvent associés à taux >250ng/ml– Taille adénome proportionnelle taux de PRL. MacroPRLactinome souvent associés à taux >250ng/ml

• Lésions entrainant la déconnexion vs prolactinome ?– Lésion hypothalamique / infiltration / compression tige– Seuil 94ng/ml pour déconnexion?– Place test?

• Traitement selon étiologie– Agonistes dopaminergiques (action anti-tumorale/baisse de PRL)– Chir/radio/chimiothérapie/ATB/Corticothérapie…

Etiologies des HPRL

Insuffisance rénale

- Physiopathologie:

- défaut dégradation rénale PRL

- anomalie sécrétion centrale par hypersécrétion - anomalie sécrétion centrale par hypersécrétion

- Conséquences:

- Hypogonadisme chez IR même dialysés

- si agoniste dopaminergique: cycles se régularisent

- PEC: normalisation après greffe rénale

• Hypothyroïdie (protothyroïdienne) � élévation TRH � HPRL

• Consensus SFE 2006: « Pas de dosage systématique TSH car rapport Bénéfice/Cout n’est pas en faveur, mais à faire en cas de signes hypothyroïdie ou si hyperplasie hypophysaire »!

• Etudes (Goel 2015, Sharma 2012, Emokpae 2011, Bahar 2011): HPRL

Hypothyroïdie et HPRL

• Etudes (Goel 2015, Sharma 2012, Emokpae 2011, Bahar 2011): HPRL – dans 21% à 36% d’hypothyroïdie– dans 8% à 22% d’hypothyroïdie infraclinique!– Autres étiologies HPRL éliminées dans ces études

• DONC: HPRL mise en évidence dans hypothyroïdie (…même asymptomatiques…)

• Doit Amener à proposer un dosage de TSH si HPRL confirmée ?

Rajput 2012. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Reversible thyrotroph hyperplasia with hyperprolactinemia: A rare presentingmanifestation of primary hypothyroidism.

Rajput 2012. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Reversible thyrotroph hyperplasia with hyperprolactinemia: A rare presentingmanifestation of primary hypothyroidism.

• Diminution clairance métabolique de la PRL

• Etude animales (rat cirrhotique) (Gonzales 2007):– pas nombre augmenté de cellules lactotropes

– pas différence significative taux PRL avec groupe témoin

Cirrhose et HPRL

• Peu études humaines, surtout chez les femmes (car troubles cycles) (Okorokov 1992, Ress

2014, Grün 1985, Corenblum 1989)

– Pas de différence significative entre cirrhose et groupe témoin dans les niveaux de PRL

– HPRL plus souvent observées dans les décompensations (IHC) … par encéphalopathie hépatique (anomalie neurotransmission dopaminergique?)

– Taux de PRL corrélé à la sévérité de la cirrhose

• Consensus de la SFE 2006: « BH à réaliser »

• Cause la plus fréquente hyperPRL non tumorale

• Antipsychotiques– 40 à 90% des patients prenant antipsychotiques classiques– 50 à 100% des patients prenant risperidone

• Consensus de la SFE 2006: Si peut pas arrêter thérapeutique: IRM HH ++

• Feu vert psychiatre et 3j arrêt (semaines pour NL retard!)

HPRL iatrogène

• Feu vert psychiatre et 3j arrêt (semaines pour NL retard!)

• Cette hyperpRL est symptomatique et aura un retentissement au long cours!

• Souvent de 25 à 100µg/l mais metoclopramine, risperidone, phenothyazines peuvent donner des hyperPRL >200µg/l!

• Hypogonadisme pourraient être traités par oestrogènes ou testo,• risque psychiatrique décompensation marqués avec les agonistes dopaminergiques

HPRL iatrogène

• Bloquant les R D2 = « antagonistes compétitifs de la dopamine »: – chlorpromazine (Largactil),

– dérivés butyrophénones (halopéridol = Haldol),

– dompéridone (Motilium), métopimazine (Vogalène), métoclopramine (Primpéran), sulpiride (Dogmatil, Synedil)

• Diminuant la sécrétion hypothalamique de catécholamines:– reserpine (Tensionorme),

– imipramine (ADTC),

– Α-methylDopa (Aldomet)

– Opiacés, méthadone, cocaine

– Verapamil (Isoptine)

• Augmentation directe sécrétion PRL:– Anti-H2: cimétidine (Tagamet), ranitidine

– E2 forte dose (20% patientes, HPRL modérée)

Peu les 3èmes générations

HPRL et SOPK

• HPRL et SOPK = 2 étiologies + fréquentes troubles cycle, caractéristiques communes

• « Absence de preuves solides permettant de démontrer un lien physiopathologique entre ces deux entités » (Robin G. 2011)

• SOPK = «diagnostic d’exclusion » � dosage PRL devant trouble cycle• HPRL symptomatique peut masquer un SOPK sous jacent!• HPRL symptomatique peut masquer un SOPK sous jacent!

• HPRL dans le SOPK: pas + fréquente, PRL/24h pas + élevée (Szosland K 2015)

• Filho 2007: 16% HPRL pop SOPK … toutes ont une étiologie:– 69% microprolactinome!– 15% OP fortes poso E2– 8% ttt HPRL– 8% macroprolactinémie

• Si PRL élevée: – Surtout si >2x N sup– exploration exhaustive d’une HPRL � le SOPK n’est pas une étiologie HPRL

Le Guillou 2014

En conclusion

La PRL ne doit être dosée qu’en cas de signes évocateurs

Difficulté n’est pas au dosagePenser à la recherche de BigBigPRL

HPRL n’est pas un diagnostic mais un signe biologiqueUn diagnostic étiologique précis doit être posé

Le traitement sera guidé par le diagnostic étiologique