Post on 19-Mar-2016
description
Introduction
Notions et contenus Compétences exigibles
Composé polyfonctionnel: réactifs chimiosélectifs, protection de fonction
Extraire et exploiter des informations sur:-Sur l’utilisation de réactifs chimiosélectifs,- Sur la protection d’une fonction dans le cas de la synthèse peptidique,
pour mettre en évidence le caractère sélectif ou non d’une réaction
IntroductionObjectifs du chimiste organicien: réaliser
des synthèses multi-étapes de molécules complexes pour:
- Reproduire des molécules naturelles ayant des propriétés (biologiques) intéressantes.
- En améliorer les propriétés.
IntroductionQuelques exemples:
O
O
HO
O
acetylsalicylic acid
Taxol (anticancéreux)6 ifs centenaires pour produire
2 g de taxolBesoin USA: 25kg/an
ProblématiqueLa plupart des molécules organiques sont des
composés polyfonctionnels.
Plusieurs groupes fonctionnels peuvent être modifiés au cours d’une même réaction.
Les chimistes doivent rendre la réactionsélective: l’un des groupements doit
réagir préférentiellement à un autre.
Sélectivité d’une réactionPlusieurs questions se posent en terme de sélectivité:
Quel groupement de la molécule veut-on modifier? CHIMIOSELECTIVITE
Sélectivité d’une réactionPlusieurs questions se posent en terme de
sélectivité:
Où la réaction se fait-elle ?REGIOSELECTIVITE
Sélectivité d’une réactionPlusieurs questions se posent en terme de
sélectivité:
Comment la réaction se fait-elle d’un point de vue stéréochimique?
STEREOSELECTIVITE
Comment rendre une réaction chimiosélective?
Plusieurs stratégies envisageables:
Trouver un réactif chimiosélectif
Utiliser des groupements protecteurs
Réactifs chimiosélectifs
Un réactif chimiosélectif est un réactif qui netransforme que certains groupes de la molécule
polyfonctionnelle.
Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles
Réactifs chimiosélectifs
Le groupement carbonyle (C=O) peut être réduit en alcool par addition nucléophile des ions hydrures H –
Comment faire pour ne réduire que le groupement carbonyle de la fonction cétone?
O
O
O
Et
LiAlH4
Et2O
OH
HO
Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles
Réactifs chimiosélectifs
Utilisation du tétrahydroborure de sodium: NaBH4:
NaBH4 est un réactif chimiosélectif
OH
O
O
Et
O
O
O
Et
NaBH4
EtOH
Bilan: la réduction par les hydruresRéactifs chimiosélectifs
Nécessité de la protection
Comment faire pour réaliser l’addition nucléophile sur la fonction ester?
OEt
O O
PhMgBr
H, H2O OEt
OH O
Ph
Rendement 52%
Nécessité de la protectionProtection du groupement carbonyle de la
fonction cétone sous forme d’acétal.
OEt
OO O PhMgBr (2éq)
H, H2OPh
OHO O
Ph
OEt
O O
OEt
O
HO OH
APTS
O O
Ph
OHO O
Ph
H2O, H
Ph
OH
Ph
O
Protection
Réaction
Déprotection
Caractéristiques des groupements protecteurs
• Les groupements protecteurs doivent être peu onéreux et peu toxiques.
• Ils doivent être stables vis-à-vis de nombreuses conditions réactionnelles et méthodes de purification.
• Ils ne doivent pas (si possible) introduire de nouveaux centres stéréochimiques.
Caractéristiques des réactions de protection et déprotection
• Les réactions de protection et de déprotection doivent se faire avec des rendements proches de 100%
• Les étapes de protection et de déprotection doivent être sélectives.
Concept d’orthogonalité des groupements protecteurs
Orthogonalité des groupements protecteurs
Deux groupements protecteurs sont dits orthogonaux s’il est possible d’en déprotéger un sans affecter
l’autre.
Orthogonalité des groupements protecteurs
Exemple 1: protection du groupement carbonyle sous forme d’acétal et de thioacétal
OHO O S S
OHO O
OHg(ClO4)2
CaCO3
rendement 93%
H
H2O
OHS S
O
Orthogonalité des groupements protecteurs
Les différents groupements:
- Triméthylsilyle (TMS):
- Tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS):
- Tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS):
Exemple 2: protection des alcools sous forme d’éther silylé
Si
PhSi
Ph
Si
Orthogonalité des groupements protecteurs
La protection par les éthers silylés est sélectives suivant la classe d’alcool:
Exemple 2: protection des alcools sous forme d’éther silylé
COOMe
OH
OH
TBDMSCl (1éq)
Imidazole, DMF, -10°C,2h
COOMe
OTBDMS
OH Rendement: 83%
OBn
OH OH
OH
TBDPSCl (1,2 éq)
Imidazole, DMF, -10°C,2h
OBn
OH OH
OTBDPS
Orthogonalité des groupements protecteurs
Les éthers silylés sont des groupements protecteurs orthogonaux entre eux:
Exemple 2: protection des alcools sous forme d’éther silylé
OMe
OHOTBDPS OTBDMS
OHAcOH
THF,H2OOMe
OHOTBDPS OH
OH
87%
OMe
OHOTBDPS OTBDMS
OHHF
OMe
OHOH OH
OH
Exemple de la synthèse de l’oxytocine
L’oxytocineHormone peptidique intervenant dans le
déclenchement de l’accouchement.
Structure:
On s’intéresse à la première étape: la synthèse du dipeptide Leu-Gly.
Présentation du problèmeOn veut coupler ces deux acides aminés en
utilisant le groupement amino de la leucine et le groupement carboxyle de la glycine:
H2N COH
O
Leucine
+ H2N COH
Glycine
H2N C
HN
O
O
O
OH
Leu-Gly
Pb: de nombreuses réactions parasites sont possibles
Présentation du problèmeAutres réactions possibles:
H2N COH
O
Leucine
H2N COH
O
Leucine
+ H2N C
HN
O
C
O
OH
Leu-Leu
H2N COH
GlycineO
H2N COH
GlycineO
+ H2N C
HN
Gly-GlyO
COH
O
H2N COH
O
Leucine
+H2N COH
Glycine
H2N C
HN
O
O
O
OH
Gly-Leu
Il faut donc protéger la fonction amine de la leucine ainsi que la
fonction acide carboxylique de la glycine afin d’inhiber leur réactivité.
Protection de la fonction amineRéactivité à masquer: nucléophilie et basicité
La protection sous forme d’amide est à exclure.
Les groupements protecteurs d’amines les plus utilisés sont les carbamates.
OR CHN
O
Le groupement benzyloxycarbonyle (noté Cbz):- Réaction de protection:
Présentation de quelques groupements protecteurs d’amine
H2N COH
O
Leucine
+Cl O
O
Phbase
NH
COH
O
O
OPh
Cbz-Leu
- Réaction de déprotection: réaction d’hydrogénolyse: H2,Pd/C Réduction par les métaux dissous: Na,NH3 Milieu acide: HBr/AcOH
Le groupement carbamate de 9-méthylfluorényl (noté Fmoc)
- Réaction de protection:
Présentation de quelques groupements protecteurs d’amine
- Réaction de déprotection: Milieu basique faible: Et3N
H2N COH
O
Leucine
+
O Cl
O
NH
COH
O
O
O
Fmoc-Leu
Protection du groupement carboxyle
Réactivité à masquer: électrophilie du carbone, aciditéLa protection se fait sous forme d’ester.
H2N COH
GlycineO
H H2N CO
O
Déprotection: en milieu acide
Séquence réactionnelle pour la synthèse du dipeptide Leu-Gly:
Protection de la fonction amine de la leucine:
H2N COH
GlycineO
H H2N CO
O
Protection du groupement carboxyle de la glycine:
H2N COH
O
Leucine
+Cl O
O
Phbase
NH
COH
O
O
OPh
Cbz-Leu
Séquence réactionnelle pour la synthèse du dipeptide Leu-Gly:
Couplage des deux acides aminés
CbzHN COH
O
+ H2N CO
O
CbzHN CHN
O
O
O
Leu-GlyDéprotection des différents groupements
CbzHN C
HN
O
O
O1. H2, Pd/C
2. H H2N C
HN
O
O
OH
Leu-Gly