Sélectivité en chimie organique

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Sélectivité en chimie organique. Introduction. Introduction. Objectifs du chimiste organicien: réaliser des synthèses multi-étapes de molécules complexes pour: Reproduire des molécules naturelles ayant des propriétés (biologiques) intéressantes. En améliorer les propriétés. Introduction. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Sélectivité en chimie organique
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Introduction

Notions et contenus Compétences exigibles

Composé polyfonctionnel: réactifs chimiosélectifs, protection de fonction

Extraire et exploiter des informations sur:-Sur l’utilisation de réactifs chimiosélectifs,- Sur la protection d’une fonction dans le cas de la synthèse peptidique,

pour mettre en évidence le caractère sélectif ou non d’une réaction

Page 3: Sélectivité en chimie organique

IntroductionObjectifs du chimiste organicien: réaliser

des synthèses multi-étapes de molécules complexes pour:

- Reproduire des molécules naturelles ayant des propriétés (biologiques) intéressantes.

- En améliorer les propriétés.

Page 4: Sélectivité en chimie organique

IntroductionQuelques exemples:

O

O

HO

O

acetylsalicylic acid

Taxol (anticancéreux)6 ifs centenaires pour produire

2 g de taxolBesoin USA: 25kg/an

Page 5: Sélectivité en chimie organique

ProblématiqueLa plupart des molécules organiques sont des

composés polyfonctionnels.

Plusieurs groupes fonctionnels peuvent être modifiés au cours d’une même réaction.

Les chimistes doivent rendre la réactionsélective: l’un des groupements doit

réagir préférentiellement à un autre.

Page 6: Sélectivité en chimie organique

Sélectivité d’une réactionPlusieurs questions se posent en terme de sélectivité:

Quel groupement de la molécule veut-on modifier? CHIMIOSELECTIVITE

Page 7: Sélectivité en chimie organique

Sélectivité d’une réactionPlusieurs questions se posent en terme de

sélectivité:

Où la réaction se fait-elle ?REGIOSELECTIVITE

Page 8: Sélectivité en chimie organique

Sélectivité d’une réactionPlusieurs questions se posent en terme de

sélectivité:

Comment la réaction se fait-elle d’un point de vue stéréochimique?

STEREOSELECTIVITE

Page 9: Sélectivité en chimie organique

Comment rendre une réaction chimiosélective?

Plusieurs stratégies envisageables:

Trouver un réactif chimiosélectif

Utiliser des groupements protecteurs

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Réactifs chimiosélectifs

Un réactif chimiosélectif est un réactif qui netransforme que certains groupes de la molécule

polyfonctionnelle.

Page 11: Sélectivité en chimie organique

Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles

Réactifs chimiosélectifs

Le groupement carbonyle (C=O) peut être réduit en alcool par addition nucléophile des ions hydrures H –

Comment faire pour ne réduire que le groupement carbonyle de la fonction cétone?

O

O

O

Et

LiAlH4

Et2O

OH

HO

Page 12: Sélectivité en chimie organique

Exemple 1: la réduction des groupements carbonyles

Réactifs chimiosélectifs

Utilisation du tétrahydroborure de sodium: NaBH4:

NaBH4 est un réactif chimiosélectif

OH

O

O

Et

O

O

O

Et

NaBH4

EtOH

Page 13: Sélectivité en chimie organique

Bilan: la réduction par les hydruresRéactifs chimiosélectifs

Page 14: Sélectivité en chimie organique
Page 15: Sélectivité en chimie organique

Nécessité de la protection

Comment faire pour réaliser l’addition nucléophile sur la fonction ester?

OEt

O O

PhMgBr

H, H2O OEt

OH O

Ph

Rendement 52%

Page 16: Sélectivité en chimie organique

Nécessité de la protectionProtection du groupement carbonyle de la

fonction cétone sous forme d’acétal.

OEt

OO O PhMgBr (2éq)

H, H2OPh

OHO O

Ph

OEt

O O

OEt

O

HO OH

APTS

O O

Ph

OHO O

Ph

H2O, H

Ph

OH

Ph

O

Protection

Réaction

Déprotection

Page 17: Sélectivité en chimie organique

Caractéristiques des groupements protecteurs

• Les groupements protecteurs doivent être peu onéreux et peu toxiques.

• Ils doivent être stables vis-à-vis de nombreuses conditions réactionnelles et méthodes de purification.

• Ils ne doivent pas (si possible) introduire de nouveaux centres stéréochimiques.

Page 18: Sélectivité en chimie organique

Caractéristiques des réactions de protection et déprotection

• Les réactions de protection et de déprotection doivent se faire avec des rendements proches de 100%

• Les étapes de protection et de déprotection doivent être sélectives.

Concept d’orthogonalité des groupements protecteurs

Page 19: Sélectivité en chimie organique

Orthogonalité des groupements protecteurs

Deux groupements protecteurs sont dits orthogonaux s’il est possible d’en déprotéger un sans affecter

l’autre.

Page 20: Sélectivité en chimie organique

Orthogonalité des groupements protecteurs

Exemple 1: protection du groupement carbonyle sous forme d’acétal et de thioacétal

OHO O S S

OHO O

OHg(ClO4)2

CaCO3

rendement 93%

H

H2O

OHS S

O

Page 21: Sélectivité en chimie organique

Orthogonalité des groupements protecteurs

Les différents groupements:

- Triméthylsilyle (TMS):

- Tert-butyldiméthylsilyle (TBDMS):

- Tert-butyldiphénylsilyle (TBDPS):

Exemple 2: protection des alcools sous forme d’éther silylé

Si

PhSi

Ph

Si

Page 22: Sélectivité en chimie organique

Orthogonalité des groupements protecteurs

La protection par les éthers silylés est sélectives suivant la classe d’alcool:

Exemple 2: protection des alcools sous forme d’éther silylé

COOMe

OH

OH

TBDMSCl (1éq)

Imidazole, DMF, -10°C,2h

COOMe

OTBDMS

OH Rendement: 83%

OBn

OH OH

OH

TBDPSCl (1,2 éq)

Imidazole, DMF, -10°C,2h

OBn

OH OH

OTBDPS

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Orthogonalité des groupements protecteurs

Les éthers silylés sont des groupements protecteurs orthogonaux entre eux:

Exemple 2: protection des alcools sous forme d’éther silylé

OMe

OHOTBDPS OTBDMS

OHAcOH

THF,H2OOMe

OHOTBDPS OH

OH

87%

OMe

OHOTBDPS OTBDMS

OHHF

OMe

OHOH OH

OH

Page 24: Sélectivité en chimie organique

Exemple de la synthèse de l’oxytocine

Page 25: Sélectivité en chimie organique

L’oxytocineHormone peptidique intervenant dans le

déclenchement de l’accouchement.

Structure:

On s’intéresse à la première étape: la synthèse du dipeptide Leu-Gly.

Page 26: Sélectivité en chimie organique

Présentation du problèmeOn veut coupler ces deux acides aminés en

utilisant le groupement amino de la leucine et le groupement carboxyle de la glycine:

H2N COH

O

Leucine

+ H2N COH

Glycine

H2N C

HN

O

O

O

OH

Leu-Gly

Pb: de nombreuses réactions parasites sont possibles

Page 27: Sélectivité en chimie organique

Présentation du problèmeAutres réactions possibles:

H2N COH

O

Leucine

H2N COH

O

Leucine

+ H2N C

HN

O

C

O

OH

Leu-Leu

H2N COH

GlycineO

H2N COH

GlycineO

+ H2N C

HN

Gly-GlyO

COH

O

H2N COH

O

Leucine

+H2N COH

Glycine

H2N C

HN

O

O

O

OH

Gly-Leu

Page 28: Sélectivité en chimie organique

Il faut donc protéger la fonction amine de la leucine ainsi que la

fonction acide carboxylique de la glycine afin d’inhiber leur réactivité.

Page 29: Sélectivité en chimie organique

Protection de la fonction amineRéactivité à masquer: nucléophilie et basicité

La protection sous forme d’amide est à exclure.

Les groupements protecteurs d’amines les plus utilisés sont les carbamates.

OR CHN

O

Page 30: Sélectivité en chimie organique

Le groupement benzyloxycarbonyle (noté Cbz):- Réaction de protection:

Présentation de quelques groupements protecteurs d’amine

H2N COH

O

Leucine

+Cl O

O

Phbase

NH

COH

O

O

OPh

Cbz-Leu

- Réaction de déprotection: réaction d’hydrogénolyse: H2,Pd/C Réduction par les métaux dissous: Na,NH3 Milieu acide: HBr/AcOH

Page 31: Sélectivité en chimie organique

Le groupement carbamate de 9-méthylfluorényl (noté Fmoc)

- Réaction de protection:

Présentation de quelques groupements protecteurs d’amine

- Réaction de déprotection: Milieu basique faible: Et3N

H2N COH

O

Leucine

+

O Cl

O

NH

COH

O

O

O

Fmoc-Leu

Page 32: Sélectivité en chimie organique

Protection du groupement carboxyle

Réactivité à masquer: électrophilie du carbone, aciditéLa protection se fait sous forme d’ester.

H2N COH

GlycineO

H H2N CO

O

Déprotection: en milieu acide

Page 33: Sélectivité en chimie organique

Séquence réactionnelle pour la synthèse du dipeptide Leu-Gly:

Protection de la fonction amine de la leucine:

H2N COH

GlycineO

H H2N CO

O

Protection du groupement carboxyle de la glycine:

H2N COH

O

Leucine

+Cl O

O

Phbase

NH

COH

O

O

OPh

Cbz-Leu

Page 34: Sélectivité en chimie organique

Séquence réactionnelle pour la synthèse du dipeptide Leu-Gly:

Couplage des deux acides aminés

CbzHN COH

O

+ H2N CO

O

CbzHN CHN

O

O

O

Leu-GlyDéprotection des différents groupements

CbzHN C

HN

O

O

O1. H2, Pd/C

2. H H2N C

HN

O

O

OH

Leu-Gly