Réseaux logiques de régulation intégrant délais et accumulation

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Gilles Bernot1, Jean-Paul Comet1, Laurent Trilling2

1lab. I3S, Nice-Sophia-Antipolis2lab. TIMC-IMAG, Grenoble

Réseaux de Thomas et délais

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Intérêt des réseaux de Thomas pour l’analyse de réseaux géniques: discrétisation des comportements.

Permet en particulier une approche « déclarative » qui autorise de multiples fonctionnalités d’analyse (cohérence des hypothèses et observations, levée d’incohérence, inférence de paramètres et de propriétés en général).

René Thomas a signalé très tôt la nécessité d’introduire une composante temporelle, essentiellement pour lever des ambiguïtés de comportements, i.e. pour distinguer entre les successeurs possibles d’un état.

Nous proposons, à partir de travaux antérieurs, une extension des réseaux de Thomas intégrant une telle composante qui tienne compte du phénomène d’accumulation.

Le tout dans une perspective déclarative.

Références et collaborations

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Travaux antérieurs:

[CSBio2010 ] J.-P. Comet, J. Fromentin, G. Bernot and O. Roux. A formal model for gene regulatory networks with time delays, 1st International Conference on Computational Systems-Biology and Bioinformatics (CSBio'2010), Bangkok, Thailand, November 3-5, 2010.

[Evry2010] J.-P. Comet and G. Bernot. Introducing continuous time in discrete models of gene regulatory networks. In Proc. of the Evry Spring school on Modelling and simulation of biological processes in the context of genomics (eds. P. Amar, F. Képès and V. Norris). pp. 61-94, EDP Science, ISBN : 978-2-7598-0545-7, 2010.

[Th.Fromentin] J. Fromentin, Modélisation hybride temporelle et analyse par contraintes des réseaux biollogiques (O. Roux, J-P.Comet, P. Le Gall, encadrants.), Nantes, Nov. 2009.

Collaboration avec F. Corblin, E. Fanchon, N. Mobilia. (TIMC-IMAG).

Plan

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Notion de délai dans le cadre des réseaux de Thomas

Phénomène d’accumulation

Proposition d’extension

Discussion

Le tout dans une perspective déclarative

Notion de délai (Thomas)

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dv+(x) resp. (dv

-(x) ): délai nécessaire pour passer du niveau x au niveau

x+1 resp. (x-1) pour la variable v.

hv : une horloge continue de vitesse 1 si dans l’état qualitatif la variable

v évolue, et de vitesse 0 sinon.

Dans le cas où dans l’état la concentration de v augmente:

si l’horloge hv atteint le délai dv+((x)) alors la valeur (discrète) de v devient

(x) +1. Il y a alors changement d’état du à v. L’horloge hv est remise à

zéro ainsi que les horloges des variables dont le sens de variation a

changé dans le nouvel état.

Comportement similaire dans le cas où la concentration de v diminue

Notion de délai (Thomas) (1)

From [ Evry2010]:

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Un exemple de propriété déductible sur les délais

Tiré de [ Evry2010]:

16/05/2011 7SFBT2011-Autrans

Un exemple de propriété déductible sur les délais(1)

16/05/2011 8SFBT2011-Autrans

On se place dans le cas suivant: si la concentration a est au-dessus de son

seuil, celle de b change avant celle de c.

Soit (a, b, c) la représentation d’un état (discret). En d’autres termes le chemin

discret suivant est possible:

(1, 0, 0) -> (1, 1, 0) -> (1, 1, 1) -> (1, 0, 1)

On peut en déduire:

- db+(0) < dc

+(0) du à (1, 0, 0) -> (1, 1, 0)

- si le temps pris par la trajectoire de (1, 0, 0) à (1, 0, 1) est de n minutes, on

peut en déduire

db+(0) + (dc

+(0) - db+(0)) + db

-(1) = db+(0) + db

-(1) = n

Notion d’accumulation

Tiré de [ Evry2010]:

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Accumulation(1)

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Si on considère des période d’oscillation de a et a’ suffisamment faibles, ni b

ni c ne peuvent changer pendant une seule période. Mais si leur taux de

dégradation aussi est suffisamment faible, soit b, soit c (soit les deux)

peuvent être activés après plusieurs périodes.

Le modèle PLDE (Piecewise Linear Differential Equations) suivant est tel

qu’à chaque oscillation de a le système crée plus de b (et de c) qu’il n’en

dégrade.

Accumulation(2)

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Tiré de [ Evry2010]:

Accumulation(3)

-----: a-----: a’-----: b-----: c

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Proposition

Il s’agit de modèles hybrides où à chaque état discret est associé une zone temporelle

(un hyper cube de dimension n si n est le nombre de variables) dont un point permet

de représenter le temps passé dans l’état.

Pour une variable v, la dimension de cette zone est v, l(v), cc(l(v)) +

v, l(v), cc(l(v)) dans le cas

général. Les délais dépendent pour chaque variable v, de son niveau et du contexte

cellulaire (les niveaux de variables influençant v ).

Un état est défini par = (l, ) :

où l est un état discret (l(v) est le niveau de v dans cet état)

où est tel que (v) est le résidu (non discret) de la variable v au niveau l(v) , i.e. le

temps « déjà acquis » par v en vue atteindre son prochain seuil dans l(v) et

permettant de déterminer le temps μη(v) pour atteindre ce seuil .

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Proposition. Exemple

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-,1

+,1

xy

P.aeruginosa

+, 2

Kx, Ø = 0, Kx, {x} = 2, Kx, {y} = 2, Kx, {x, y} = 2, Ky, Ø = 0, Ky, {x} = 2

Proposition. Exemple(1)

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y

xΘx,1 Θx,2

Θy,1

Graphe de transition « à la Thomas »

Proposition. Exemple(2)

Graphe d’états avec délais (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):

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Proposition. Succession

Sélection d’une composante(tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):

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Proposition. Succession(1)

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Successeur possible (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]):

Selected Exit Variable Set

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Une définition du successeur qui prévoit de modifier éventuellement

plus d’une composante (en cas de murs noirs).

Selected Exit Variable Set(1)

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Successeur

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Successeur(1)

y

x16/05/2011 22SFBT2011-Autrans

Successeur(2)

y

x16/05/2011 23SFBT2011-Autrans

Autres problèmes

Again it may exist several MSEVSs. For example, supposing that the arrival order is x, y, z and that {x}, {y}, {x, y} are not MSEVSs, how to choose between {x, z} and {y, z} if both are MSEVSs ?16/05/2011 24SFBT2011-Autrans

Successeur(1)

y

x16/05/2011 25SFBT2011-Autrans

z

?

Discussion

Paramètres de délais: ils satisfont à certaines relations (égalités dans le cas d’états

ayant le même niveau pour v, nullités dans le cas de composante non stationnaire,

inégalités selon la différence entre les valeurs focales).

Mise en œuvre: Le prédicat central d’un programme en programmation logique ASP

est cont_species(N, T, V, I, P) : vrai si à l’étape I du chemin P le niveau du

composant N est V et son résidu T.

Typiquement, dans le cas où N est une espèce sélectionnée:

cont_species(N, 0, V+1, I+1, P) :- cont_species(N, T, V, I, P), selected(N, T, I , P), val(N,V),

focal(N,K,I, P), step(I +1, P), K < V.

où selected(N, T, I , P) : vrai si N fait partie d’un MSEVS à l’étape I du chemin P.

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Discussion(1)

Expression de préférence pour les changements d’une seule composante à l’aide de défauts.

Définition deu prédicat selected :selected(N, T, I, P) :- not stationnaire(N, I, P), belongs_to_MSEVS(N, I, P).belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- one_change(N, I, P).belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- exists_big_MSEVS(N, I, P).

Sauf preuve du contraire one_change(N, I, P) est toujours vrai.one_change(N, I, P) :- not -one_change(N, I, P).avec:-one_change(N, I, P) :- more_th_one_ch(I, P).

Sa définition:... :- one_change(N, I, P).

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Annexe

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Pour le chemin discret, on peut obtenir le cycle limite suivant :