RADIO-CHIMIOTHERAPIEDES CANCERS DE VESSIE

Dr Alexandre Coutte

Service Radiothérapie – CHU Amiens Picardie

DIU Carcinomes Urothéliaux

Amiens, 29/04/2017

Introduction

Aphorisme : « le traitement de référence des cancers infiltrants est la Cystectomie Radicale »

Vieillissement compliance aux ttt, phases d’hospi parfois déstabilisatrices, comorbidités

« Traitements de l’Age »

USA, National Cancer Database

40.388 patients

Fedeli J of Urol 2011

Habitudes Géographiques

Jahnson Scan J Urol 2009 Registre des cancers suédois

N = 1426, T2+ (ttt curatifs)

1141 CYS (80%), 285 RT (20%)

Leliveld World J Urol 2010 Etude de cohorte néerlandaise

n = 548, 1997-2002, T2+

205 CYS (37%), 246 RT (45%), 97 PALLIA (18%)

Traitement Conservateur

Nombreuses études randomisées montrant de très bons résultats en cas de préservation d’organe :

Sein

Larynx

Canal Anal

Œsophage

Reste pour certaines localisations le problème de la préservation de la fonctionnalité de l’organe…

Traitement Conservateur

Différencier 2 types de patients :

soit le patient est éligible à la cystectomie mais la refuse,

soit le patient n’est pas opérable

Traitement Conservateur : Evolution

1960-90

RT Seule

1985-00

RT-CT

CDDP

RTUV

1985-00

CT Néoadjuvante

2000-…

RT-CT

Nouvelles CT

Facteurs biologiques

RT RT-CT MCVx2

RT-CT

RT-CT

bidRT

Gemzar

Taxol

RT vs Cystectomie

ESSAIS COMPARATIFS

Radiothérapie Seule

Taux de Réponse Complète : 40-55%

Survie Globale à 5 ans : 20-40%

Facteurs pronostiques favorables : T2 > T3 > T4 > N1

Tumeur unifocale

< 5 cm

Sans CIS

Sans hydronéphrose

Hb > 10 g/dl

RTUV préalable macroscopiquement complète

Facteurs Pronostiques

Résultats RT-CT

Etudes poolées RTOG 8802, 8903,9506, 9706, 9906 et 0233 :

5 phases II et 1 phase III 486 patients 57% de survie à 5 ans 75% de réponse complète

…/…

Mak ASCO 2012

Résultats RT-CT

the 5- and 10-year OS rates were 57% and 36%, respectivelyand the 5- and 10-year DSS rates were 71% and 65%, respectively

Larges Séries :Résultats à Long Terme T2-T4

0 20 40 60 80 100

Univ of South California (4)

Univ of Bern (3)

Erlangen (2)

Massachusetts General Hospital (1)

48

47

45

52

Survie à 5 ans (%)

(1) Efstathiou, 10ème Uro-Oncol Congress, Antalya(2) Krause Anticanc Res 2011(3) Madersbacher JCO 2003(4) Stein World J Urol 2006

n = 348

n = 326

n = 413

n = 633

CHIRURGIE

RADIOTH

CHIR vs RT-CT

CHIR vs RT-CT

Place de la Chimiothérapie

• Néoadjuvante• Concomitante• Adjuvante• Quelles drogues ?

CBDCA CDDP CDDP-5FU GEMZAR GEMZAR-CDDP TAXOL MITOMYCINE C-5FU

• Autres procédés

CT Néoadjuvante

• Ph III, 976 patients

• 3 CMV vs 0

puis ttt curatif

• 16% de réduction du risque de mortalité

• Résultats différents selon ttt curatif

p 0.07 p 0.022

p 0.417 p 0.019

RADIOTHERAPY CYSTECTOMY

Griffith JCO 2011

CT Néoadjuvante

Shipley JCO 1998

RTOG 8903, Phase III2 MCV vs pas de CT puis RT-CDDPEssai négatif

CT Néoadjuvante

Lancet 2003; 361: 1927–34

CT Concomitante

• RT-CT > RT dans le contrôle locorégional

Copin JCO 1996

CT Concomitante

Phase III, BC2001

360 patients, 2001 –2008

T2-4aNx bladder cancer

XRT 55 Gy/20 ou 64 Gy/32

RT +/- Mitomycin C & 5-FU

Suivi médian = 69.9 mois

James NEJM 2012

CT Concomitante

n Réponse Complète (%)

RT Exclusive 98 57

RT + Carboplatin 69 64

RT + Cisplatin 115 81

RT + Cisplatin + 5FU 45 87

Rodel IJROBP 2002

CT Concomitante & Gemcitabine

Protocole n Survie à 5 ans

Patients avec vessie fonctionnelle (%)

Caffo & alCancer, 2011

54 Gy /1.8CDDP 100 / 3wGem 400 / w

25 70.1 85

Oh & alIJROBP, 2009

60 Gy / 2Gem 2x27 / w

24 76 75

Choudhury & alJCO, 2011

52.5 Gy / 2.625Gem 100 / w

50 65 64

Azria & al 63 GyCDDP 80 / 3wGem 2x25

En cours En cours En cours

CT Concomitante & Gemcitabine

n = 78

CT neoadj = 48%

CT conco = GEM 100 mg/m² hebdo

RT 3D = 52,5 Gy / 20f

Suivi med = 15,9 mois

Tolérence OK, pas de ≠ CT neoadj

CT Concomitante & Gemcitabine

Protocoles divers (volumes, fractionnement, CDDP, dose GEM…)

mais tolérance acceptable

Etudes randomisées en cours visant à acter l’efficacité

Autres Procédés

• HYPOXIE

• Phase II comparant :– RT

– RT + CON (Carbogen-Nicotinamide)

• RT : 55 Gy / 20 ou 64 Gy / 32

• Pas de différence sur critère principal (contrôle cysto à 6 mois)

• Autres critères significatifs

Hoskin & al, JCO, 2010

Les différentes étapes de la Radiothérapie

RCPConsultation 1

Scanner de Simulation« Centrage »

Eventuels examens complémentaires

PrescriptionContourage

Dosimétrie

Evaluation du plan de traitement

Transfert des données

Mise en traitement & vérification IP & dosimétrie in vivo

Surveillance en cours de RxT

Surveillance à distance

Cs AccompagnementParamédicale

Radiothérapie

GTV = tumeur (+/- ADP… indication discutée)

CTV : CTV 1 : vessie en totalité + axes de drainage ganglionnaires ilio-

obturateurs bilatéraux +

CTV 2 : tumeur + marges (1-2 cm) ou vessie entière

PTV : CTV + 10-15 mm dans toutes directions

PTV1 : 45 Gy en 25 fractions ou 44 Gy en 22 fractions

PTV2 : 21.6 Gy en 12 fractions ou 22 Gy en 11 fractions

OAR : têtes fémorales, rectum, grêle, canal anal

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

Radiothérapie

PTV1 PTV2

Radiothérapie

Classiquement 4 champs de traitement premier temps puis 4 champs réduits (ou 2 latéraux + 4 obliques)– Ant

– Lat droit

– Lat gauche

– Post

Jamais de bolus

Energie : photons > 10 Mv (15-18 Mv)

Caches ou lames en général avec une marge de 5mm à 1 cm par rapport au PTV

Radiothérapie - Dosimétrie

Radiothérapie - Suivi

1 an

Radiothérapie - IMRT

IMRT

Epargne grêle et moelle osseuse

Meilleure conformation de la dose

Radiothérapie - IGRT

• IMRT + IGRT avec réalisation de CBCT à chaque séance +/-bibliothèque dosimétrique afin de choisir la plan avec la réplétion vésicale la plus proche de celle de la séance

Meijer Radioth Oncol 2012

Radiothérapie – Technique

N = 118, T3-4 = 69%

3D = 57% / IMRT = 43%

3yOS = 44% / 3yLRC = 73%

Réduction de la toxicité IMRT vs 3D

Survies idem

Lutkenhaus Rad Oncol 2016

Univariate analysis revealed that the use of IMRT, combinedwith daily image-guidance, reduced late intestinaltoxicity from 20 % for the conformal box technique, to5 % for the intensity-modulated techniques (p = 0.05). Inaddition, the introduction of IMRT also influenced acute urinary toxicity (grade ≥ 3 toxicity reduced from 22 to 2 %,p = 0.02).

Radiothérapie – Effet Dose

• +/- augmentation de la dose

• +/- boost intégré

Radiothérapie – Effet Dose

N = 44, T2 = 88%

Tomotherapy, MVCT

Suivi med = 30 mois

3yOS = 67%, 3yLRC = 78%

Toxicité urinaire G≥3 : 11% aigu et 4% tardif

+/- CT neodaj (36%) = CDDP + GEMPelvis (73%) : 32 * 1,72 Gy : 55 GyVessie : 32 * 2 Gy : 64 GyTumeur (55%) : 32 * 2,125 : 68 Gy+/- CT conco (68%) = CDDP hebdo

Radiothérapie & Complications

157 patients avec conservation vésicale entre 2 et 13 ans (suivi médian 5.2 ans)

22% Grade 1

10% Grade 2

7% Grade 3 (5.7% GU, 1.9% GI)

0% Grade 4

0% Grade 5

Efsathiou JCO 2009

Radiothérapie & QOL

• Essai Prospectif GETUG sur 51 pateintsévaluables

• Questionnaires : EORTC QLQ-C30, LENT-SOMA

• Fonction vésicale :

– Très satisfaisante dans 2/3 des cas

Lagrange IJROBP 2010

Chirurgie de Rattrapage

• MGH, Boston : 1986-2007,

n = 386 RT-CT n = 91 cystectomies de rattrapage

n = 50 après réévaluation intermédiaire & 41 à distance

16% de complications majeures < 90 jours

21% de réadmissions < 90 jours

2.2% de mortalité < 90 jours

Complications CV ou hémato : chir immédiate > chir retardée (p 0.02)

Problèmes de cicatrisation : chir retardée > chir immédiate (p 0.05)

Eswaraa J of Urol 2012Donat European Urol 2009

Chirurgie de Rattrapage

• MGH, Boston : 1986-2007,

n = 386 RT-CT n = 91 cystectomies de rattrapage

n = 50 après réévaluation intermédiaire & 41 à distance

16% de complications majeures < 90 jours

21% de réadmissions < 90 jours

2.2% de mortalité < 90 jours

Complications CV ou hémato : chir immédiate > chir retardée (p 0.02)

Problèmes de cicatrisation : chir retardée > chir immédiate (p 0.05)

13%26%2%

Eswaraa J of Urol 2012Donat European Urol 2009

n = 1142

Schéma Thérapeutique Type

RTUV la + large possible

RT pelvienne (40-46 Gy) + 2 CDDP

Réévaluation intercallée si RC :

RT boost Tumeur (60-66 Gy) + 1 CDDP

Cas particuliers :

Patients fragiles : Mitomycin C + 5FU (cf BC2001)

Discuter cystectomie de rattrapage pour les poursuites évolutives ou récidives

Radiothérapie adjuvante

Nouveau standard dans des indications bien définies ?

Place de la chimiothérapie ?

Volumes ?

Dose ?

Technique ?

…/…

Radiothérapie adjuvante

RATIONNEL GENERAL : Rechutes locoR fréquentes et dépendantes de plusieurs facteurs

pronostiques

Rechutes souvent précoces (9-18 mois)

Grande variabilité dans la topographie des rechutes

Lien étroit entre rechute locoR et survie globale

Survie globale à 5 ans post cystectomie = 60% T2, 10-40% T3 et +

Etude SWOG testant la place de la CT neoadj : n = 317, suivi med = 8,9 ans

Rechutes locoR = 29% (pN+), 32% (pT3 et +), 68% (R1)

Etude rétrospective MDA : Suivi med = 5 ans

Rechutes locoR = 29% (pT3), 44% (pT4)

Herr JCO 2004

Cole IJROBP 1995

Skinner Urol Oncol 2007

Stein JCO 2001

Radiothérapie adjuvante

RATIONNEL (suite) :

Curage extensif > curage limité : contrôle locoR passant de 85 à 63%

Rechute locoR = facteur prédictif indépendant d’apparition de métas

Rechute = diminution survie globale = point de départ des métastases ???

Skinner Urol Oncol 2007

Ide Jpn JCO 2008

Radiothérapie adjuvante

DESCRIPTION DES RECIDIVES

• n = 442, 1990-2008

• University of Pennsylvania, Philadelphia

Baumann IJROBP 2013

Radiothérapie adjuvante

SOUS GROUPES

• n = 442, 1990-2008

• University of Pennsylvania, Philadelphia

Baumann IJROBP 2013

Radiothérapie adjuvante

SOUS GROUPES

Sargos Cancer Radioth 2017

Radiothérapie adjuvante

PROPOSITION DE GUIDELINES n°1

Baumann IJROBP 2016

Radiothérapie adjuvante

PROPOSITION DE GUIDELINES n°2 334 pT3-4

58 récidives locoR

Adaptation des guidelines de contourage pour chaque récidive : 25% des récidives hors contours issus des référentiels

5 iliaques communes proposition extension à la bifurcation aortique

5 obturatrices (partie interne) proposition extension médiane de 9mm

Reddy IJROBP 2017

Radiothérapie adjuvante

TOXICITE 45-50 Gy dans un pelvis opéré…

18-37% de complications intestinales tardives (occlusions…)

Nouvelles technique prometteuses

Radiothérapie adjuvante

Radiothérapie adjuvante

Conclusion

Cystectomie = ttt de référence des formes infiltrantes

RT-CT = alternative dans une population sélectionnée

Résultats encourageants pour une tolérance acceptable

Question en suspens de l’adjuvant

Progrès = Chimiothérapie concomitante, CDDP, un jour Gemzar en routine ?

Radiothérapie : escalade de dose, IMRT si IGRT

Une collaboration étroite

Ontario Cancer Registry, 5259 patients avec intention curative entre 1998-2004