ACTUALITÉS 2013 en

PATHOLOGIE ORL

Dr Alexandre COUTTERadiothérapie – CHU Sud Amiens

CRONOR – 16/11/2013

Head & Neck Radiotherapy

Smoking

HPV

IMRT

Morbidity & Toxicity

Chemotherapy

Fractionation

Hypoxia

Rehabilitation

EGFR

Anemia

Dose

Target VolumesTEP & MRI

Induction CT

Dose painting

Réirradiation

Biotherapy

Larynx Préservation

CHIMIOTHéRAPIED’INDUCTION

INDUCTION 1 CAPRA : phase I-II, 46 stades IV, associant :CBDCA AUC2 + paclitaxel 60mg/m2 + everolimus 50 mg hebdobien toléré, 77.5% de RO, vs TPF ?

2 PARADIGM : phase IIITPF (75-100-1000) puis 2 types RT-CT vs RT-CTNEGATIVE, design complexe, schémas RT-CT différents, effectif non atteint

3 MÉTANALYSE : TaxanePF vs PF, 5 études, 1772 patientsTaxPF >>> PF (aussi sur compliance…)

4 DCF vs PCF : DCF donne meilleurs taux de réponses que PCF mais + de neutropénies et - de neuropathies

5 Nab-Paclitaxel :63% de réponse, SSP 2 ans = 73 % (IC95 : 38-91)

6 Cetux-DP vs DP : étude randomisée, 48 vs 44, médian FU = 33 moisOS 3y = 88% (CDP) vs 74% (DP)OS 3y + 3 cycles complets = 94% (40 CDP) vs 78% (40 DP)

1 Raymond & al, ASCO 2013, PD 60362 Haddad & al, Lancet Oncol, 20133 Blanchard & al, JCO, 20134 Samanta, & al, ASCO 2013, P 60895 Loong & al, ESMO 31686 Koh, & al., ASCO 2013, 6069

PRÉSERVATION TREMPLIN : Lefebvre & al, JCO, 2013Randomisation pour répondeurs après 3 TPF entre RT-CDDP (n=60) VS RT-CTX (n=56)Objectif primaire : NS en préservation laryngée à 3 mois : p=0.63Objectif secondaire : OS à 18 moisChirurgie de rattrapage facilitée bras CTX vs CDDP

RTOG 91-11 : Forastiere & al, JCO, 2013RT seule VS CT Induction-RT VS RT-CTRésultats à long termeSuivi médian survivants = 10.8 ansObjectif primaire : LFS (laryngectomie free survival) CT Induction-RT = RT-CT Décès autres causes bras RT-CT +++

ICHNO, Barcelona, 2013

SALTO

CHIMIOTHéRAPIE

CISPLATINE /3w VS AUTRE CTSERIE BRAS A

CDDP 3w (n)BRAS BAUTRE CT (n)

EFFICACITE TOXICITE « VAINQUEUR »

DobrosotskayaHead & Neck

100mg/m2 (35)

CBDCA AUC1 + Taxol 30mg/m2 (35) HEBDO

A = BTendance B

A > B HEBDO

WilkinsOral Oncol

100mg/m2 (65)

CBDCA AUC5 (65) 3W

A = B A = B 0

MolinASCO 6056

100mg/m2 (96)

CDDP 40mg/m2 (170) HEBDO

A > B A > B 3 semaines ?

JovanovicICHNO PD-044

100mg/m2 (42)

CDDP 40mg/m2 (42) HEBDO

? A > B ?

RodriguezASCO 6035

100mg/m2 (35)

CDDP-5FU (35) 4W

A = BTendance A

A > B rein-otoB > A hemato-dermite

3 semaines ?

DriessenESTRO 3167

100mg/m2 RT standard(27)

CDDP 40mg/m2 RT accérélée(29) HEBDO

A = B A > B reinB > A mucite

0Étude CONDOR après TPF

Conclusion : Ref = CDDP 100 mg/m2 (J1-22-43). Il existe d’autres alternatives en cas de CI ou de RT accélérée…

RT-CT & RT-ttt ciblée

PANITUMUMAB : CONCERT 1 & 2

Ajout PANITUMUMAB = moins efficace et + toxique

Giralt, ICHNO 2013, SP-008

DAHANCA 19

Accelerated RT 66-68Gy, 2Gy/fx, 6fx/wk & concomitant daily hypoxic radiosensitisation with nimorazole& stades 3-4 carcinomas received weekly cisplatin 40 mg/m2

+/- ZALUTUMUMAB 8 mg/kg weekly

2007-2012, n=619, oropharynx=69%, HPV+=75%, CDDP=70% Primary EP = 3yLRC [79 vs 78%] OS = HR 0.9 [0.6-1.3] Rash 3-4 = 29% [zalut arm] Effect of zalutumumab was not influenced by p-16 + or -

Eriksen & al, ESTRO 32, Amsterdam 2013

PHASE II/III ITALIENNE

421 patients Teste Induction + CTX On attend encore les résultats de l’induction mais déjà très

critiquée…

*CT = Cisplatine 20mg/m2/jour + 5FU 800 mg/m2/jour pendant 5 jours

Ghi & al, ASCO 2013, A 6003Ghi & al, ASTRO 2013, A 4

ICHNO 2013Against BiotttHarari

ICHNO 2013Pro BiotttMerlano

“In conclusion, there is accumulating evidence from both prospective and retrospective studies that suggests that it may be premature to substitute EGFR inhibitors for cisplatin outside of a clinical trial. Until there is level I evidence from a randomized phase III noninferiority trial that demonstrates equivalence in outcomes between these two agents, we believe CDDP remains the preferred concurrent treatment. Fortunately, RTOG 10-16 is addressing this question, although results will not be available for several years”

N Riaz, E J Sherman, M Fury and N Lee, JCO, 2013

N Riaz & al, ASTRO 2013, A 191

Multi-institution Analysis of Concurrent Chemoradiation Therapy With Cisplatin (CDDP) Versus Cetuximab (C225) in Locally-Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (LA-HNSCC): Can HPV Help Decide Which Agent?

CDDP (n=92) > CTX (n=55)MAIS Rétrospectif, sujets âgés et HPV- > dans bras CTX…

HPV

HPVOV

ERAL

L SU

RVIV

AL

YEARS

HPV

« Désintensification » HPV+ : hypothèse 1

RIEN NE SE PASSE GAGNE !

OVER

ALL

SURV

IVAL

YEARS

HPV

« Désintensification » HPV+ : hypothèse 2

MOINS BONNE REPONSE PERDU !

OVER

ALL

SURV

IVAL

YEARS

DESINTENSIFICATION & HPV+ RT seule 1-2

meilleurs candidats = Oropharynx, HPV+, T1-3 N0-2b 1

stades III-IV : 17 patients, OS & LRC à 3 ans = 81 & 88% 2

RT : diminution de dose 3

Oropharynx, HPV+, bons répondeurs après induction / CDDP-Taxol-CTX 54 Gy + CTX VS 69,3 Gy + CTX

RT & CT : diminution de dose 4

IMRT 60 Gy + CDDP 30 mg/m2 hebdo T0-T3, N0-N2c, M0 / HPV ou p16 + / tabac <10 PA phase II évaluant la réponse complète histo

1 O’Sullivan & al, JCO, volume 31 number 5 february 10 2013 & ICHNO OC-0182 Chen & al, Head & Neck, 20133 Marur, & al., ASCO 2013, A 60054 Chera & al, ASCO 2013, TPS 6097

HPV

« Intensification » HPV- : hypothèse 1

RIEN NE SE PASSE PERDU !

OVER

ALL

SURV

IVAL

YEARS

HPV

« Intensification » HPV- : hypothèse 2

MEILLEURE REPONSE GAGNE !

OVER

ALL

SURV

IVAL

YEARS

INTENSIFICATION & HPV-

AF CRT +/- Nimorazole in HPV/p16 NEG HNSCCEORTC / DAHANCA

n = 640

70 Gy (35x2), 6 f/week,prophylactic PTV: 54.25 Gy (35x1.55), 6 f/week,+ CDDP weekly 40mg/m2 or 100 mg/m2 (J1-22)

VS

+ NIMORAZOLE (1.2 g/m2) 90 min prior to each fraction

PLACEBO

LUTTE CONTRE HYPOXIE

ARCON

IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII III AR (68 Gy) III III

IIIII IIIII IIIII IIIII IIIII II ARCON (64 Gy) III II

Kaanders, ICHNO 2011

+ Carbogene+ Nicotinamide

n = 174

n = 171

Primary End Point = Local Control (NS)

Kaanders, ICHNO 2013, SP-032

DAHANCA 10 : 10 ans

RT accélérée + Nimorazole ± Darbépoiétine α

Toujours aussi négative ! Pas d’EPO en cours de RxT

Overgaard, ICHNO 2013, SP-033

POST-OPERATOIRE

RT ADJUVANTE & CAVITÉ ORALE Bénéfice de la RxT adjuvante des stades III : n=1051

5yOS : T3 = oui, T1 N1 et T2 N1 = NS

162 patients, IMRT postop, 21% de récidive locoR

Augmentation contrôle LR avec IMRT vs RT 3D (p = 0.02)

61.5% des récidives LR en fosse infra-temporale et espace masticateur

Maron & al, ASCO 2013, A 6042

Chan & al, Oral Oncol, 2013

n Récidive LR(%)

Récidive Marginale ou Out-Of-Field (%)

Site de Récidive

RT bilatérale 117 29 (24.8) 5 (4.27) 2 récidives base de crane1 récidive parotidienne

RT unilatérale 45 8 (17.7) 6 (13.3) N2b : 3 récidives controlat

Chen & al, Oral Oncol, 2013

Lin & al, ASTRO 2013, A 1109

SIB-IMRT

Leclerc & al, Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 333–340

• T2N0, T2N1, T3N0• Pas de CT• Escalade de dose• 3 niveaux de dose =

– PTV1 : 30x1.85 55.5 Gy– PTV2 : 30x2.3 69 Gy

30x2.4 72 Gy30x2.5 75 Gy

• Efficacité et toxicité idem

VOLUMES

RT UNILATERALE ?

Unknown Primary : 20 unilat VS 21 bilat, TEP+++, post-op+++Unilat = moins de toxicité, 90% de contrôle locoR et 5% de récidive controlat

Daly & al, ICHNO 2013, PD-041

T1-T2 Amygdale : 135 patients5.9% de récidive controlat (N2b RC+)

Lynch & al, ICHNO 2013, O-038

Oropharynx bien latéralisé : 185 patients1.1% de récidive controlat, 2.2% de toxicité tardive grade ≥ 3

Al-Mamagani & al, Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 69–73

PET-FDG

ATLAS 2013 IN PRESS

RéIRRADIATION

RÉIRRADIATION

Chirurgie dès que possible

Sélection : imagerie complète incluant TEP, toxicités résiduelles RT1 peu sévères, comorbidités limitées, taille tumorale < 60cc, second cancer > récidive, intervalle RT1-RT2 > 6-12 mois

Technique : volumes limités, IMRT > 3D, SBRT ?, dose > 60 Gy, utilisation BED moelle, CT ou thérapie ciblée concomitante

Essais cliniques : peu, post-op OK, 2 essais GORTEC en cours, pas de phase III comparant ReRT vs CT

Caciedo & al, Cancer Treatment Reviews, 2013Soltys & al, Cancer Radiothérapie, 2013

Lim & al, Oral Oncol, 2013

RÉIRRADIATION 1 MDACC : n=136, IMRT

2yOS = 58%, 2yLRC = 63%, tox≥3 = 26%facteurs pronostiques : dose > 66Gy, volume > 150cc

2 Revue : ReRT vs ReRT-CT non opérés« Average 1-year OS was 44.1% (n=214) in the reirradiation group and 47.2% (n=387) in the chemo-reirradiation group (p = 0.42) »

3 Gent : 62 récidives, IMRT 69 Gycarcinome épidermoïde=76%, chir=32%, CT=21% 5yOS = 20% (median=9.6m), 5yLRC = 23%, tox≥3 = 35%

4 Phase II : 42 récidives ReIMRT (60-66 Gy) + CDDP (30mg/m2/w) + CTX " no grade 5 acute toxicities. The most common late toxicities occurring more than 90 days following re-irradiation were pain (25%), edema (10%) and dysphagia, fatigue, fibrosis, osteoradionecrosis and thrombocytopenia (all 7%). There was only one grade 3 late toxicity and no grade 4 or 5 late toxicities. "

1 Takiar & al, 4th World Congress of the Int Academy Of Oral Oncol 2013, OP064 2 Tay & al, AAO-HNS Annual Meeting 2013, P763 Duprez & al, ICHNO 2013, . PO-0664 Nedzi & al, ASTRO 2013, A139

DIVERS

Kann & al, ASCO 2013, PD 6019 : Critères CT de RC = facteur pronostiqueVers une adaptation thérapeutique ?

Antunes & al, Radioth Oncol, 2013 : Phase III, prévention mucites / laser↘ significative mucites G3-4 laser vs placebo

Van Der Molen & al, Radioth Oncol, 2013 : dysphagie & trismus post RT-CTles parotides de demain

Cannon & al, Head & Neck, 2013 :le plus court reste le mieux !

Skladowski & al, IJROBP, 2013 :7 fractions / semaine : en 7 ou 5 jours = idem

Blanchard & al, ESTRO 32, LBA26 :hyperfractionnement > RT conventionnelle (surtout sujets jeunes)RT-CT > modification du fractionnement (sans CT)

Beadle & al, ASTRO 2013, A 193 :SEER-Medicare database : n=3172, IMRT > non-IMRT

CONCLUSION Induction : préservation+++, TPF>PF, débat ouvert pour les

« bonnes » indications (risque M+, doute M+, T obstructive ou nécessité d’action rapide, oropharynx HPV+…)

CDDP 100 mg/m2 J1-22-43 = standard Place du Cetuximab et stratégie thérapeutique Pas d’autre thérapie ciblée à l’horizon HPV + = faire moins ? & HPV - = faire plus ? Alors que revoilà l’hypoxie ! SIB-IMRT : technique séduisante qui compliquera encore le

problème d’homogénéité des traitements d’un centre à l’autre ! Le contourage : encore et toujours (plus) ! Les petits moyens : laser, temps de traitement…