PREVENTION DU CANCER DU COL UTERIN

R. GARNIERPOLYCLINIQUE St. ANDRE

REIMS

Le cancer du col de l’utérus : Le cancer du col de l’utérus : Une fréquence non Une fréquence non

négligeablenégligeable

Incidence en 2002

Europe 33 386

Monde entier

493 243

Décès en 2002

Europe 14 638

Monde entier

273 505

Le deuxième cancer le Le deuxième cancer le plus fréquent chez les plus fréquent chez les

jeunes françaisesjeunes françaises

40 femmes décèdent chaque 40 femmes décèdent chaque jour, en Europe *jour, en Europe *

*Eu

rop

e d

es 2

5 p

lus

l’Isl

and

e, la

No

rvèg

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la S

uis

se

En France, 3 387 nouveaux cas et 1004 décès chaque annéeChaque semaine 60 femmes victimes et 20 décès

Dépistage : ANAES 2002

• Toutes les femmes :– asymptomatiques– ayant ou ayant eu une activité sexuelle– âgées de 25 (20) à 65 ans

• Début : 2 frottis à 1 an d’intervalle

• Puis (FCU normal) : 1 FCU / 3 ans

Dépistage

Recommandations ANAES - Conduite à tenir devant une patiente ayant un frottis cervico-utérin anormal - Actualisation 200239

Les chiffres du dépistage en France 4

Dépistage

1-Exbrayat C. InVS 2003 ; 107-112. 2. BEH 02/2005. 3. ANAES, sept 2002. 4. Extrapolated from Fender et al, 2003 and cervical screening programme, England 2002-2003

Décès par an1

Nouveaux cas de cancer du col de l’utérus par an1

Lésions de haut grade (HSIL–CIN2/3)2

ASC-US2

Frottis cervicaux / an3

69 000 (1,15%)

85 200 (1,42%)

6 000 000

1 000

15 600 (0,26%)

Lésions de bas grade (LSIL-CIN1)2

3 387

35

CYTOLOGIE . HISTOLOGIE Système BETHESDA

AS-CUS = Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (atypies mal définies)LSIL or HSIL – Low-or High-grade Squamous Intraepithelial Lesion (Lésions intra-épithéliales de bas grade et de haut grade)

Solomon D et al. The 2001 Bethesda system JAMA 2002 ; 287 : 2114-9

Dépistage

Bethesda

CytologieL SIL

(Low Grade Squamous

Intraepithelial Lesion)

H SIL(High Grade Squamous

Intraepithelial Lesion)

Cancer

invasifASC - USASC – H

AGC (faveur ou non endomètre)

Richart

Histologie

Infection virale

CIN 1 CIN 2 CIN 3AIS

Cancer

invasif

34

Efficacité du dépistage en France

0

1000

2000

3000

4000

5000

1980 1985 1990 1995 2000

Cas incidents

Décès

En 20 ans, le dépistage =>

- 31% pour l’incidence du cancer du col

- 48% pour la mortalité par cancer du col

Exbrayat C. St Maurice : INVS 2003.

Dépistage

12

RESULTATS DE L’ENQUETE CANCERS INVASIFS.

• Absence de dépistage : 63/218 28,9%• Frottis irréguliers > 3 ans  96/218 44,03%• Frottis négatifs < 3 ans 57/218 26,14%• Perdues de vue > frottis + 8/218 3,66%• Cancer > traitement de CIN 13/218 5,96%

JC Boulanger SFCPCV 01 2007

la cytologie en phase liquide,

la détection des HPV oncogènes à Haut Risque

Comment améliorer le dépistage ?

TEST HPV en dépistage primaire:

Associé au frottis

- Amélioration sensibilité du dépistage (60-85 % à > 96 %) - Amélioration VPN si frottis normal / HPV – (99,2 % à 99,9%) : espacement frottis - Proposé aux > 30 ans FDA, American Cancer Society, Eurogin

TEST HPV en dépistage primaire

Non associé d’emblée au frottis

- Prélèvement phase liquide préférable - Lecture cytologique si HPV +: cytologie sur 10 à 20 % des frottis - Intéressant sur plan économique :

. moins d’examen cytologique

En évaluation….en GB (Cuzick 2003)

LES PAPILLOMAVIRUS

- Virus de 52 à 55 nm de diamètre, non enveloppés- Symétrie icosaédrique 72 capsomères- ADN circulaire environ 8000 paires de base .L1. Protéine majeure capside. E6. Transformation (p53). E7. Transformation (Rb)

- Environ 120 génotypes humains- Virus non cultivables

Génome

Protéines de capside

0 1000 2000 3000 4000 5000

<20

20-29

30-39

40-49

50-59

> 60

HR-HPV

N

1753 / 8.9

2626/ 10.0

3945 / 12.1

4507 / 13.5

4405 / 21.5764 / 14.1

n %

PREVALENCE D’HPV AU PREMIER FROTTISPREVALENCE D’HPV AU PREMIER FROTTISSUIVANT L’AGE CHU REIMS 18000 femmesSUIVANT L’AGE CHU REIMS 18000 femmes

total HR-HPV:14.2%

Arbre phylogénique des HPV

HPV agent causal

HPV18

HPV16

HPV11

HPV6

HPV8

HPV47

HPV5

HPV1

cutané

muqueux

principale cause de verrue vulgaire

Impliqués dansles condylomesacuminés (90%)

Principaux typesretrouvés dansles cancersanogénitaux (70%)

bas risque

haut risque

HPV

45 et autres

31 et autres

25

Sous-types HPV

HPV Muqueux

Virus les + fréquents

AutresVirus

MALADIES ASSOCIEES

HautRisque

16, 18

31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68

• 70% des cancers du col • 21% des CIN 1 • K pénis, vulve-vagin, anus• Condylomes plans, Bowen

BasRisque

6, 11

42, 43, 44, 55

• 90% des verrues génitales• 4 à 30% CIN 1• Papillomatose laryngée• T. de Buschke-Löwenstein

VACCINS HPV

Classification des génotypes d’HPV

à tropisme muqueux

Lésions type condylome

ou LSIL** Low-grade squamousintraepithelial lesions

Evolution possible vers HSIL*

ou cancer* High-grade squamousintraepithelial lesions

6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,

70, 72, 81

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,

58, 59, 68, 73, 82, 26*, 53*, 66*

HPV à bas risque oncogèneHPV potentiellement oncogène

90% 83%

Risque cumulatif d’infection à HPV chez la jeune fille (15-19

ans)depuis le 1er rapport sexuel

Histoire naturelle de l’infection HPV

COLLINS S. et al. BJOG 2002 ; 109 : 96-98.

– 4 ans après le début des expériences sexuelles, plus de la moitié des femmes ont rencontré l’HPV (délai court)

27

L’infection à Papillomavirus touche les adolescents et affecte les

adultes

35

30

25

20

15

10

5

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75Age (années)

Taux (pour 100,000)

Incidence de l’infection à Papillomavirus (tous types)

Cancer cervical en UE (1998)

Incidence

Mortalité

%

60% des infections dans les 5 ans suivant les premiers rapports

15-24

23 %

25-34

19 %

> 5535-44

12 %

45-54

9 %

ans

4.8%

Clairance Délai moyen que met l’organisme pour éliminer spontanément le virus HPV HR = 8-13 mois (Ho 1998; Franco 1999; Giuliano 2002)

70 % à 1 an 70 à 90 % à 2 ans > 90 % à 3 ans

Cohérente avec le profil de prévalence / de l’âge

Associée à la régression des lésions (Nobbenhuis 2001, Dalstein 2003)

Clairance plus lente en cas d’immunité défaillante et d’HPV HR Clairance plus rapide chez l’adolescente

Histoire naturelle de l’infection HPV

HO GY. New Engl J Med 1998 - Dalstein V. Int J Cancer 2003 – Munoz N. J Infect Dis 2004 – Franco EL. J Infect Dis 1999 30

Infection persistante à HPV et risque cumulé de

développement de lésions à haut grade (CIN2/3+)

781 femmes d’âge compris entre 16 et 76 ans avec FCU normal ou ASC-US

Histoire naturelle de l’infection HPV

DALSTEIN V. et al. Int. J. Cancer 2003 ; 106 : 396-403.29

Les lésions de haut-grade surviennent à un âge relativement jeune

(5) Peto and J B J Cancer 2004; 91, 942-953

Histoire naturelle …

Infection par le HPV

Infection transitoire

Dysplasie de haut grade

CIN 2/3

Cancer invasif du col de l’utérus

Dysplasie de bas grade

CIN 1

Infection persistante

>2 ans

~1 an

2 à 5 ans

4 à 5 ans

9 à 15 ans

33.388 cas (2002)14.644 décès (2002)

(Europe)3

187.000 cas par an(Europe)2

817.000 cas par an

(Europe)2

Pagliusi and Aguado. Vaccine 2004;23:569–578. 2. Insinga et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:105–113. 3. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.

?

80% des infections à Papillomavirus humains sont éliminées spontanément en un an environ

Lésions histologiques HPV induites

HPV agent causal

16

réponse réponse immuneimmune

CondylomeCondylomes acuminéss acuminés

régressionrégression

protection (?)protection (?)

6/11, autres

traitementtraitement

Infection HPV

16,18, autres

TransitoiTransitoirere

++++++

CanceCancerr

RIENRIENCIN II/IIICIN II/III

PersistantPersistantee

RIENRIENCIN CIN I/III/II

RégressionRégression

HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION HPVJ Monsonego

CIN – Prévalence des CIN 1

1. Sawaya et al. N Engl J Med 2003;349:1501–1509.

2. Clifford et al. vaccine 2006 24-3:26-34

CIN 1

Plus 69 000 cas de CIN 1 chaque année en France

Régression de CIN 1 vers une cytologie normale estimée - à 65 % chez les patientes 15 à 34 ans - à 40 % chez les patientes > 35 ans1

HPV 16 / 18 associés à 16-32 % des CIN12

HPV 6 et 11 associés à 11 % des CIN12Surveillance / laser

CIN – Prévalence des CIN 2/3

1. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human papilloma virus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; 1997. p1–18. 2. Soltar et al. J Clin Virol 2004;42:3176–3184. 3. Liaw et al. J Natl Cancer Inst 1999;91:954–960. 4. Voglino et al. Pathologica 2000;92:516–523. 5. Insinga R et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:105–113. 6. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for quality assurance in cervical screening. Second draft of 15 December 2003.

Environ 20 000 cas de CIN 2/3 chaque année en France5

Régression des CIN 2/3 vers une cytologie normale chez environ 30 à 40% des patientes âgées de + de 35 ans6

HPV 16 et 18 associés à 50 à 70 % des CIN 2/3 2, 3, 4 CIN 3

AA

Exerèse / anapath

La prévention secondaire

• 6 millions de FCV• 55 000 FCV positifs• 25 000 traitements

:- destruction- exérèse

• Coût total * : 190 à 320 millions € / an

Bergeron* : 2006

ASC-US

• Les plus fréquents (2 à 4 %)• 5 à 18 % lésions HG (mode de découverte le plus fréquent)• 20 à 54 % lésions BG• C A T : -recherche HPV -cyto à 6 mois -colposcopie / biopsie

LSIL

• 1 à 2 % des frottis• 30% lésions HG• C A T :-colposcopie / biopsie - cyto à 4/6 mois• 60% des CIN 1 guérissent à 2 ans• Consequences obstétricales des

conisations

Conséquences obstétricales des traitements des lésions cervicales

(RR) Conisation

LaserBistouri

Anse diathermique

Accouchement prématuré

2,59 1,7 1,71

Faible poids à la naissance

2,53 1,82 NS

Césarienne 3,17 NS NS

Rupture prématurée des membranes

NS 2,69 NS

Kyrgiou, Lancet 2006 p 489-98

HSIL

• Colposcopie / biopsie

• Conisation

• 1% MICROINVASION

Prévention = synergie vaccin + dépistage

Vaccination : un impact précoce

Vaccination : prévention primaire Dépistage : prévention secondaire

Infection HPV

VACCINS HPV

Vaccins : mode d’action

Production d’anticorps sériques anti-L1

Transsudation

NeutralisationVirale

IMPACT SUR L’IMMUNITE CELLULAIRESchiller & Davies, Nat Rev Microbiol 2:343-7, 2004.

Man S. Expert Rev Mol Med 1998;1998:1-19.

VACCINS HPV :PRINCIPES

Vaccins HPVAMM Européenne

Vaccin SP – MSDVaccin HPV [Types 6,11,16,18]

(Recombinant, adsorbé)

Vaccin GSKVaccin HPV [Types 16,18]

(Recombinant, adjuvanté, adsorbé)(attendu septembre 2007)

Administration IM 0,5 mlDeltoïde / Cuisse0 – 2 – 6 mois

Administration IM 0,5 mlDeltoïde

0 – 1 – 6 mois

L1 VLP : 16 & 18, 6 & 11(40, 20, 20, 40 µg)

225 µg Al(PO4)

L1 VLP : 16 & 18(20 & 20 µg)

AS04 [500 µg Al(OH) 3

+ 50 µg MPL]

Taux Ac vs infection naturelle (à 2 ans)HPV 16 = x 18HPV 18 = x 2

Taux Ac vs infection naturelle (à 5,5 ans)HPV 16 > 11 foisHPV 18 > 11 fois

Prévention de 9 à 26 ansCIN2+ / Cancer col

VIN2+Verrues Génitales Externes

Prévention de 10 à 25 ans

CIN2+/Cancer col

VACCINS HPV :RESULTATS DES ESSAIS

La vaccination est efficace….

• En prophylaxie :

– bonne tolérance

– 100% d’efficacité chez les patientes naïves

– contre les lésions HPV 16 et 18

– avec protection croisée contre les infections persistantes

:

HPV 45 – 31 – 52*

• Non thérapeutique

*Paavonen J. et al. Lancet 2007;369:2161-70

VACCINS HPV :RESULTATS DES ESSAIS

Recommandations (09/03/2007)

• Vacciner les jeunes filles de 14 ans :

– Age moyen du premier rapport sexuel : 17,5 ans

– 3% < 15 ans & 9% < 16 ans (Beltzer N. ORS Ile de France 2005)

• Population également proposée pour une vaccination :

– Jeunes filles entre 15 – 23 ans

– en l’absence de rapport sexuel ou au plus tard dans l’année suivant le début de

leur activité sexuelle

– avec information par le médecin

• Promouvoir dépistage et vaccination :

– dépistage organisé = diminution de 16% cas de K Invasif

– dépistage organisé + vaccination = diminution de 34% cas de K Invasif

www.sante.gouv.fr

VACCINS HPV :RECOMMANDATIONS

14 ans : en raison de…

• Caractéristiques du vaccin– qualité démontrée de la réponse immune à cet âge– durée de protection non encore connue au-delà de 5 ans

• Caractéristiques épidémiologiques de l’infection– âge du 1er rapport (17,5 ans)– 10% d’HPV+ à 17 ans

• Faisabilité de la mise en œuvre– acceptabilité : en particulier des parents – discours autour de la sexualité avec des pré-adolescentes

• Rapidité d’impact de la vaccination en terme de réponse immune (3 doses délivrées en 6 mois)

VACCINS HPV :RECOMMANDATIONS

RecommandationsPays Age cible Rattrapage

France 14 15-23

Allemagne 12 -17

Italie 12

Norvège 11 – 12 16

Autriche 9 – 15 garçons

USA 11 – 12 13 – 26 / 9 – 10

Canada 9 – 26

Australie 12 – 26

L’exception française : âge initial tardifLimite d’âge supérieure parmi les plus tardives

D’après JL Brun, RPC CNGOF

VACCINS HPV :RECOMMANDATIONS

Vaccins : points en suspens• Epidémiologie

– % cancers liés à HPV-16/18 en France (Etude Edith)– circulation et remplacement par d’autres génotypes HPV que ceux du

vaccin ?

• Cibles vaccinales– vaccination lors de la grossesse– femmes > 26 ans ? / filles < 14 ans ? garçons ? / l’homme ?

• Efficacité vaccinale – corrélat de protection ? durée de protection ? protection croisée?– chez les immuno-déprimées ?– associations vaccinales ?

• Acceptabilité – à l’adolescence ? avant le début des relations sexuelles– point de vue des parents ?

• Modalités de dépistage des femmes vaccinées ?

VACCINS HPV :POINTS EN SUSPENS

Vaccination & Dépistage : synergie dans le temps

• Protection vaccinale (pour une couverture vaccinale optimale) :

– 70% contre HPV 16 & 18 (90% en France : Edith I)

– protection croisée : espérer plus mais pas 100%

– effet de la vaccination sur le cancer du col : observable de manière

décalée à l’échelle d’une population

• Conséquences envisageables :

– baisse / amélioration de l’observance au dépistage ?

– conduites à risque chez les vaccinées (préservatif)

• Pb de coût :

– Vaccin SP-MSD : 135 x 3 € (TTC) + FCU … = 15€ + (Génotypage ???)

– maîtrisable si dépistage optimisé ?

VACCINS HPV :POINTS EN SUSPENS

Olivier Graesslin

Service du Pr C. QuéreuxInstitut Mère Enfant Alix de Champagne

CHU Reims

Pathologies à papillomavirus (HPV).

22 et 23 septembre 2007.

FROTTIS ANORMAL: 4 à 5% FROTTIS ANORMAL: 4 à 5% UNE PRISE EN CHARGE COMPLEXE UNE PRISE EN CHARGE COMPLEXE

Haut grade ASC-H COLPOSCOPIE IMMEDIATE AGC

Bas grade COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS

ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS OU TYPAGE VIRAL

ANAES 2002