PREVENTION DU CANCER DU COL UTERIN R. GARNIER POLYCLINIQUE St. ANDRE REIMS.
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PREVENTION DU CANCER DU COL UTERIN
R. GARNIERPOLYCLINIQUE St. ANDRE
REIMS
Le cancer du col de l’utérus : Le cancer du col de l’utérus : Une fréquence non Une fréquence non
négligeablenégligeable
Incidence en 2002
Europe 33 386
Monde entier
493 243
Décès en 2002
Europe 14 638
Monde entier
273 505
Le deuxième cancer le Le deuxième cancer le plus fréquent chez les plus fréquent chez les
jeunes françaisesjeunes françaises
40 femmes décèdent chaque 40 femmes décèdent chaque jour, en Europe *jour, en Europe *
*Eu
rop
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es 2
5 p
lus
l’Isl
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No
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uis
se
En France, 3 387 nouveaux cas et 1004 décès chaque annéeChaque semaine 60 femmes victimes et 20 décès
Dépistage : ANAES 2002
• Toutes les femmes :– asymptomatiques– ayant ou ayant eu une activité sexuelle– âgées de 25 (20) à 65 ans
• Début : 2 frottis à 1 an d’intervalle
• Puis (FCU normal) : 1 FCU / 3 ans
Dépistage
Recommandations ANAES - Conduite à tenir devant une patiente ayant un frottis cervico-utérin anormal - Actualisation 200239
Les chiffres du dépistage en France 4
Dépistage
1-Exbrayat C. InVS 2003 ; 107-112. 2. BEH 02/2005. 3. ANAES, sept 2002. 4. Extrapolated from Fender et al, 2003 and cervical screening programme, England 2002-2003
Décès par an1
Nouveaux cas de cancer du col de l’utérus par an1
Lésions de haut grade (HSIL–CIN2/3)2
ASC-US2
Frottis cervicaux / an3
69 000 (1,15%)
85 200 (1,42%)
6 000 000
1 000
15 600 (0,26%)
Lésions de bas grade (LSIL-CIN1)2
3 387
35
CYTOLOGIE . HISTOLOGIE Système BETHESDA
AS-CUS = Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (atypies mal définies)LSIL or HSIL – Low-or High-grade Squamous Intraepithelial Lesion (Lésions intra-épithéliales de bas grade et de haut grade)
Solomon D et al. The 2001 Bethesda system JAMA 2002 ; 287 : 2114-9
Dépistage
Bethesda
CytologieL SIL
(Low Grade Squamous
Intraepithelial Lesion)
H SIL(High Grade Squamous
Intraepithelial Lesion)
Cancer
invasifASC - USASC – H
AGC (faveur ou non endomètre)
Richart
Histologie
Infection virale
CIN 1 CIN 2 CIN 3AIS
Cancer
invasif
34
Efficacité du dépistage en France
0
1000
2000
3000
4000
5000
1980 1985 1990 1995 2000
Cas incidents
Décès
En 20 ans, le dépistage =>
- 31% pour l’incidence du cancer du col
- 48% pour la mortalité par cancer du col
Exbrayat C. St Maurice : INVS 2003.
Dépistage
12
RESULTATS DE L’ENQUETE CANCERS INVASIFS.
• Absence de dépistage : 63/218 28,9%• Frottis irréguliers > 3 ans 96/218 44,03%• Frottis négatifs < 3 ans 57/218 26,14%• Perdues de vue > frottis + 8/218 3,66%• Cancer > traitement de CIN 13/218 5,96%
JC Boulanger SFCPCV 01 2007
la cytologie en phase liquide,
la détection des HPV oncogènes à Haut Risque
Comment améliorer le dépistage ?
TEST HPV en dépistage primaire:
Associé au frottis
- Amélioration sensibilité du dépistage (60-85 % à > 96 %) - Amélioration VPN si frottis normal / HPV – (99,2 % à 99,9%) : espacement frottis - Proposé aux > 30 ans FDA, American Cancer Society, Eurogin
TEST HPV en dépistage primaire
Non associé d’emblée au frottis
- Prélèvement phase liquide préférable - Lecture cytologique si HPV +: cytologie sur 10 à 20 % des frottis - Intéressant sur plan économique :
. moins d’examen cytologique
En évaluation….en GB (Cuzick 2003)
LES PAPILLOMAVIRUS
- Virus de 52 à 55 nm de diamètre, non enveloppés- Symétrie icosaédrique 72 capsomères- ADN circulaire environ 8000 paires de base .L1. Protéine majeure capside. E6. Transformation (p53). E7. Transformation (Rb)
- Environ 120 génotypes humains- Virus non cultivables
Génome
Protéines de capside
0 1000 2000 3000 4000 5000
<20
20-29
30-39
40-49
50-59
> 60
HR-HPV
N
1753 / 8.9
2626/ 10.0
3945 / 12.1
4507 / 13.5
4405 / 21.5764 / 14.1
n %
PREVALENCE D’HPV AU PREMIER FROTTISPREVALENCE D’HPV AU PREMIER FROTTISSUIVANT L’AGE CHU REIMS 18000 femmesSUIVANT L’AGE CHU REIMS 18000 femmes
total HR-HPV:14.2%
Arbre phylogénique des HPV
HPV agent causal
HPV18
HPV16
HPV11
HPV6
HPV8
HPV47
HPV5
HPV1
cutané
muqueux
principale cause de verrue vulgaire
Impliqués dansles condylomesacuminés (90%)
Principaux typesretrouvés dansles cancersanogénitaux (70%)
bas risque
haut risque
HPV
45 et autres
31 et autres
25
Sous-types HPV
HPV Muqueux
Virus les + fréquents
AutresVirus
MALADIES ASSOCIEES
HautRisque
16, 18
31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68
• 70% des cancers du col • 21% des CIN 1 • K pénis, vulve-vagin, anus• Condylomes plans, Bowen
BasRisque
6, 11
42, 43, 44, 55
• 90% des verrues génitales• 4 à 30% CIN 1• Papillomatose laryngée• T. de Buschke-Löwenstein
VACCINS HPV
Classification des génotypes d’HPV
à tropisme muqueux
Lésions type condylome
ou LSIL** Low-grade squamousintraepithelial lesions
Evolution possible vers HSIL*
ou cancer* High-grade squamousintraepithelial lesions
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,
70, 72, 81
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59, 68, 73, 82, 26*, 53*, 66*
HPV à bas risque oncogèneHPV potentiellement oncogène
90% 83%
Risque cumulatif d’infection à HPV chez la jeune fille (15-19
ans)depuis le 1er rapport sexuel
Histoire naturelle de l’infection HPV
COLLINS S. et al. BJOG 2002 ; 109 : 96-98.
– 4 ans après le début des expériences sexuelles, plus de la moitié des femmes ont rencontré l’HPV (délai court)
27
L’infection à Papillomavirus touche les adolescents et affecte les
adultes
35
30
25
20
15
10
5
0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75Age (années)
Taux (pour 100,000)
Incidence de l’infection à Papillomavirus (tous types)
Cancer cervical en UE (1998)
Incidence
Mortalité
%
60% des infections dans les 5 ans suivant les premiers rapports
15-24
23 %
25-34
19 %
> 5535-44
12 %
45-54
9 %
ans
4.8%
Clairance Délai moyen que met l’organisme pour éliminer spontanément le virus HPV HR = 8-13 mois (Ho 1998; Franco 1999; Giuliano 2002)
70 % à 1 an 70 à 90 % à 2 ans > 90 % à 3 ans
Cohérente avec le profil de prévalence / de l’âge
Associée à la régression des lésions (Nobbenhuis 2001, Dalstein 2003)
Clairance plus lente en cas d’immunité défaillante et d’HPV HR Clairance plus rapide chez l’adolescente
Histoire naturelle de l’infection HPV
HO GY. New Engl J Med 1998 - Dalstein V. Int J Cancer 2003 – Munoz N. J Infect Dis 2004 – Franco EL. J Infect Dis 1999 30
Infection persistante à HPV et risque cumulé de
développement de lésions à haut grade (CIN2/3+)
781 femmes d’âge compris entre 16 et 76 ans avec FCU normal ou ASC-US
Histoire naturelle de l’infection HPV
DALSTEIN V. et al. Int. J. Cancer 2003 ; 106 : 396-403.29
Les lésions de haut-grade surviennent à un âge relativement jeune
(5) Peto and J B J Cancer 2004; 91, 942-953
Histoire naturelle …
Infection par le HPV
Infection transitoire
Dysplasie de haut grade
CIN 2/3
Cancer invasif du col de l’utérus
Dysplasie de bas grade
CIN 1
Infection persistante
>2 ans
~1 an
2 à 5 ans
4 à 5 ans
9 à 15 ans
33.388 cas (2002)14.644 décès (2002)
(Europe)3
187.000 cas par an(Europe)2
817.000 cas par an
(Europe)2
Pagliusi and Aguado. Vaccine 2004;23:569–578. 2. Insinga et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:105–113. 3. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.
?
80% des infections à Papillomavirus humains sont éliminées spontanément en un an environ
Lésions histologiques HPV induites
HPV agent causal
16
réponse réponse immuneimmune
CondylomeCondylomes acuminéss acuminés
régressionrégression
protection (?)protection (?)
6/11, autres
traitementtraitement
Infection HPV
16,18, autres
TransitoiTransitoirere
++++++
CanceCancerr
RIENRIENCIN II/IIICIN II/III
PersistantPersistantee
RIENRIENCIN CIN I/III/II
RégressionRégression
HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION HPVJ Monsonego
CIN – Prévalence des CIN 1
1. Sawaya et al. N Engl J Med 2003;349:1501–1509.
2. Clifford et al. vaccine 2006 24-3:26-34
CIN 1
Plus 69 000 cas de CIN 1 chaque année en France
Régression de CIN 1 vers une cytologie normale estimée - à 65 % chez les patientes 15 à 34 ans - à 40 % chez les patientes > 35 ans1
HPV 16 / 18 associés à 16-32 % des CIN12
HPV 6 et 11 associés à 11 % des CIN12Surveillance / laser
CIN – Prévalence des CIN 2/3
1. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human papilloma virus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; 1997. p1–18. 2. Soltar et al. J Clin Virol 2004;42:3176–3184. 3. Liaw et al. J Natl Cancer Inst 1999;91:954–960. 4. Voglino et al. Pathologica 2000;92:516–523. 5. Insinga R et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:105–113. 6. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for quality assurance in cervical screening. Second draft of 15 December 2003.
Environ 20 000 cas de CIN 2/3 chaque année en France5
Régression des CIN 2/3 vers une cytologie normale chez environ 30 à 40% des patientes âgées de + de 35 ans6
HPV 16 et 18 associés à 50 à 70 % des CIN 2/3 2, 3, 4 CIN 3
AA
Exerèse / anapath
La prévention secondaire
• 6 millions de FCV• 55 000 FCV positifs• 25 000 traitements
:- destruction- exérèse
• Coût total * : 190 à 320 millions € / an
Bergeron* : 2006
ASC-US
• Les plus fréquents (2 à 4 %)• 5 à 18 % lésions HG (mode de découverte le plus fréquent)• 20 à 54 % lésions BG• C A T : -recherche HPV -cyto à 6 mois -colposcopie / biopsie
LSIL
• 1 à 2 % des frottis• 30% lésions HG• C A T :-colposcopie / biopsie - cyto à 4/6 mois• 60% des CIN 1 guérissent à 2 ans• Consequences obstétricales des
conisations
Conséquences obstétricales des traitements des lésions cervicales
(RR) Conisation
LaserBistouri
Anse diathermique
Accouchement prématuré
2,59 1,7 1,71
Faible poids à la naissance
2,53 1,82 NS
Césarienne 3,17 NS NS
Rupture prématurée des membranes
NS 2,69 NS
Kyrgiou, Lancet 2006 p 489-98
HSIL
• Colposcopie / biopsie
• Conisation
• 1% MICROINVASION
Prévention = synergie vaccin + dépistage
Vaccination : un impact précoce
Vaccination : prévention primaire Dépistage : prévention secondaire
Infection HPV
VACCINS HPV
Vaccins : mode d’action
Production d’anticorps sériques anti-L1
Transsudation
NeutralisationVirale
IMPACT SUR L’IMMUNITE CELLULAIRESchiller & Davies, Nat Rev Microbiol 2:343-7, 2004.
Man S. Expert Rev Mol Med 1998;1998:1-19.
VACCINS HPV :PRINCIPES
Vaccins HPVAMM Européenne
Vaccin SP – MSDVaccin HPV [Types 6,11,16,18]
(Recombinant, adsorbé)
Vaccin GSKVaccin HPV [Types 16,18]
(Recombinant, adjuvanté, adsorbé)(attendu septembre 2007)
Administration IM 0,5 mlDeltoïde / Cuisse0 – 2 – 6 mois
Administration IM 0,5 mlDeltoïde
0 – 1 – 6 mois
L1 VLP : 16 & 18, 6 & 11(40, 20, 20, 40 µg)
225 µg Al(PO4)
L1 VLP : 16 & 18(20 & 20 µg)
AS04 [500 µg Al(OH) 3
+ 50 µg MPL]
Taux Ac vs infection naturelle (à 2 ans)HPV 16 = x 18HPV 18 = x 2
Taux Ac vs infection naturelle (à 5,5 ans)HPV 16 > 11 foisHPV 18 > 11 fois
Prévention de 9 à 26 ansCIN2+ / Cancer col
VIN2+Verrues Génitales Externes
Prévention de 10 à 25 ans
CIN2+/Cancer col
VACCINS HPV :RESULTATS DES ESSAIS
La vaccination est efficace….
• En prophylaxie :
– bonne tolérance
– 100% d’efficacité chez les patientes naïves
– contre les lésions HPV 16 et 18
– avec protection croisée contre les infections persistantes
:
HPV 45 – 31 – 52*
• Non thérapeutique
*Paavonen J. et al. Lancet 2007;369:2161-70
VACCINS HPV :RESULTATS DES ESSAIS
Recommandations (09/03/2007)
• Vacciner les jeunes filles de 14 ans :
– Age moyen du premier rapport sexuel : 17,5 ans
– 3% < 15 ans & 9% < 16 ans (Beltzer N. ORS Ile de France 2005)
• Population également proposée pour une vaccination :
– Jeunes filles entre 15 – 23 ans
– en l’absence de rapport sexuel ou au plus tard dans l’année suivant le début de
leur activité sexuelle
– avec information par le médecin
• Promouvoir dépistage et vaccination :
– dépistage organisé = diminution de 16% cas de K Invasif
– dépistage organisé + vaccination = diminution de 34% cas de K Invasif
www.sante.gouv.fr
VACCINS HPV :RECOMMANDATIONS
14 ans : en raison de…
• Caractéristiques du vaccin– qualité démontrée de la réponse immune à cet âge– durée de protection non encore connue au-delà de 5 ans
• Caractéristiques épidémiologiques de l’infection– âge du 1er rapport (17,5 ans)– 10% d’HPV+ à 17 ans
• Faisabilité de la mise en œuvre– acceptabilité : en particulier des parents – discours autour de la sexualité avec des pré-adolescentes
• Rapidité d’impact de la vaccination en terme de réponse immune (3 doses délivrées en 6 mois)
VACCINS HPV :RECOMMANDATIONS
RecommandationsPays Age cible Rattrapage
France 14 15-23
Allemagne 12 -17
Italie 12
Norvège 11 – 12 16
Autriche 9 – 15 garçons
USA 11 – 12 13 – 26 / 9 – 10
Canada 9 – 26
Australie 12 – 26
L’exception française : âge initial tardifLimite d’âge supérieure parmi les plus tardives
D’après JL Brun, RPC CNGOF
VACCINS HPV :RECOMMANDATIONS
Vaccins : points en suspens• Epidémiologie
– % cancers liés à HPV-16/18 en France (Etude Edith)– circulation et remplacement par d’autres génotypes HPV que ceux du
vaccin ?
• Cibles vaccinales– vaccination lors de la grossesse– femmes > 26 ans ? / filles < 14 ans ? garçons ? / l’homme ?
• Efficacité vaccinale – corrélat de protection ? durée de protection ? protection croisée?– chez les immuno-déprimées ?– associations vaccinales ?
• Acceptabilité – à l’adolescence ? avant le début des relations sexuelles– point de vue des parents ?
• Modalités de dépistage des femmes vaccinées ?
VACCINS HPV :POINTS EN SUSPENS
Vaccination & Dépistage : synergie dans le temps
• Protection vaccinale (pour une couverture vaccinale optimale) :
– 70% contre HPV 16 & 18 (90% en France : Edith I)
– protection croisée : espérer plus mais pas 100%
– effet de la vaccination sur le cancer du col : observable de manière
décalée à l’échelle d’une population
• Conséquences envisageables :
– baisse / amélioration de l’observance au dépistage ?
– conduites à risque chez les vaccinées (préservatif)
• Pb de coût :
– Vaccin SP-MSD : 135 x 3 € (TTC) + FCU … = 15€ + (Génotypage ???)
– maîtrisable si dépistage optimisé ?
VACCINS HPV :POINTS EN SUSPENS
Olivier Graesslin
Service du Pr C. QuéreuxInstitut Mère Enfant Alix de Champagne
CHU Reims
Pathologies à papillomavirus (HPV).
22 et 23 septembre 2007.
FROTTIS ANORMAL: 4 à 5% FROTTIS ANORMAL: 4 à 5% UNE PRISE EN CHARGE COMPLEXE UNE PRISE EN CHARGE COMPLEXE
Haut grade ASC-H COLPOSCOPIE IMMEDIATE AGC
Bas grade COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS
ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS OU TYPAGE VIRAL
ANAES 2002