PLACE DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX DANS LA 

PRISE EN CHARGE DE L’AC/FA

3ème Journée neuro‐géronto‐psychiatrique de l’AllierEspace Chambon – Cusset

Dr Stéphane CHAPUIS14 Juin 2014

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Conflits d’intérêt

• Frais de déplacement, d’hébergement, inscription congrès:– Pfizer

– Bayer

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

3

AC/FA & Infarctus cérébral• Cardiopathies emboligènes: 20 à 25% des

causes d’IC• FA: cause principale (50% des IC présumés

cardio‐emboliques)

Prévalence de la FA en fonctionde l’âge et % d’AVC attribuable à la FA

Wolf et al. Atrial fibrillation as an independant risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22 : 983‐8

FA: Puissant FDR d’AVC: Risque x 5= cardiopathies emboligène la plus fréquente

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IC associé à FA. Pronostic

5

AC/FA: Prise en charge

• Anticoagulant sous‐utilisé par crainte des hémorragies, lerésultat: des infarctus !!!– Infarctus :

• Pas d’AC = 1 récidive sur 3 patients en 5 ans

• INR < 2: risque d’AIC de 8%/an

• Risque TE  60% AVK contre 20% pour AAS

– Hémorragie intracrânienne sous AVK:• Rares : Incidence de 0,3 à 0,6 %, 

• Grave: 42% mortalité,

• INR > 4,5: risque d’HC de 9%/an

• Pas de sur‐risque vs AAS si INR < 4 et Age > 75 ans; ( 50 risque TE)

• Importance de la stratification du risque d’évènementsthrombo‐emboliques: CHADS2 ‐> CHA2DS2‐VASc

Sous utilisation des AVK chez les patients éligibles. Encore plus importante chez le sujet âgés qui le risque d’AVC le plus élevé: Utilisation moyenne de 55% INR <2 Essai clinique: 25% Pratique clinique: 38,5%INR entre 2 et 3 EC: 66% PC 46%INR > 3 EC 9% PC 14,8%

Efficacité bien établie des anticoagulant (AVK) diminue le risque TE de 60% contre 20% pour AASRisque élevé: 3,5 à 12 %/ an (plus de 75 ans avec 1 FDR)Risque faible: < 1% : an (moins de 65 ans sans FDR)

50 % patients sous AVK bien équilibré

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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8

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Dabigatran

= Pradaxa ®

Boehringer Ingelheim

Rivaroxaban

= Xarelto ®

Bayer Pharma

Apixaban

= Eliquis ®

BMS / Pfizer

Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa

Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour

Biodisponibilité 6,5% pro-drogue: dabigatran etexilate

> 80% 66%

Délai d’action 2 h 2-4 h 2 h

Demi-vie 12-14 h 9-13 h 8-15 h

Elimination rénale 80% 33% 25%

Interactions médicamenteuses

Inhibition P-glycoprotéine

Amiodarone

CYP 3A4

P-glycoprotéine

CYP 3A4

P-glycoprotéine

Fixation protéique 35% 95% 87%

Antidote Non

Dialyse possible

Non

Fraction coag

non

Commercialisation AMM européenne AMM européenne AMM européenne

NACO: caractéristiques pharmacologiques

Délai d’action rapide, ½ vie relativement courte (½ vie AVK : 2‐3 j)Elimination rénale principale pour Dabi

Traitements CI• Dabigatran: ‐ CI inhib puissant de la P‐gp: kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, 

l'itraconazole et la dronédarone,‐ avec prudence: amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la 

dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor‐ inducteurs de la P‐gp: rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la 

carbamazépine ou la phénytoïne• Rivaroxaban:‐ n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement 

systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par exemple)

• Apixaban:‐ n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P‐gp, tels que les antimycosiques azolés (exemple : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (exemple : ritonavir

PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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C : Insuffisance cardiaqueH : HTAA : Age > 75 ansD : DiabèteS2 : AVC ou AIT

ARISTOTLE: 2 prises quotidiennes de 5mg x 2, et 2,5 mg si 2 des 3 critères suivants sont remplis (age > 80 ans, Poids < 60 kg, créat > 133 μmol/l)Réduction significative des évènements thrombo‐emboliques ‐21 %(1,27% vs 1,6 W : non infériorité p < 0,001 et pour supériorité p=0,01)

Réduction significative des hémorragies majeures  ‐ 31 % (2,1% vs 3,1 W p<0,001)Réduction marquée des hémorragies intra‐cérébrales – 58 % (0,3% vs 0,8% W p < 0,001)Réduction significative de la mortalité toute cause confondue ‐11% (3,52% vs 3,94%W p=0,047)Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro‐intestinalTemps médian INR 2‐3: 66% correct

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Réduction significative des hémorragies majeures  ‐ 31 % (2,1% vs 3,1 W p<0,001)Réduction marquée des hémorragies intra‐cérébrales – 58 % (0,3% vs 0,8% W p < 0,001)

Réduction significative de la mortalité toute cause confondue (3,52% vs 3,94%W p=0,047)Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro‐intestinalTemps médian INR 2‐3: 66% correct

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ROCKET: 1 seule dose de rivaroxaban a été étudiée (20 mg/j et 15 mg/j pour cl createntre 30 et 50 ml/min)‐ Non infériorité du Rivaroxaban vs W aussi bien pour Evènements thrombo‐emboliques (2,1% Riva vs 2,4% W p<0,001) que de complications hémorragiques majeures (3,6% Riva vs 3,4 p=0,58)‐ Réduction significative des hémorragies intracérébrales sous Riva (0,5% vs 0,7% 

W p=0,02)

Augmentation des saignements digestifs sous Riva (3,2 % vs 2,2% p<0,001), des déglobulisations (>2g/dl) et des transfusions CG dans le groupe RivaEvènements coronariens identiquesTemps médian INR 2‐3: 58% 

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RELY: 2 bras dabigatran à poso différente : 110mg x 2 et 150mg x 2

Démonstration de non‐infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarineRéduction significative des évènements thrombo‐emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE – 34%Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003)Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs WarfarineRisque plus élevé d’hémorragies gastro‐intestinales majeures avec forte dose  vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABIIncidence plus élevée d’IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:ARCD d’IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul)Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativitéTemps médian INR 2‐3: 64% correct

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Démonstration de non‐infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarineRéduction significative des évènements thrombo‐emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE – 34%

Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003)Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs WarfarineRisque plus élevé d’hémorragies gastro‐intestinales majeures avec forte dose  vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABIIncidence plus élevée d’IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:ARCD d’IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul)Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativitéTemps médian INR 2‐3: 64% correct

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Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003)

Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs WarfarineRisque plus élevé d’hémorragies gastro‐intestinales majeures avec forte dose  vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABIIncidence plus élevée d’IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:ARCD d’IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul)Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativitéTemps médian INR 2‐3: 64% correct

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Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine

Risque plus élevé d’hémorragies gastro‐intestinales majeures avec forte dose  vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABIIncidence plus élevée d’IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:ARCD d’IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul)Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativitéTemps médian INR 2‐3: 64% correct

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Dabigatran110 mg

Dabigatran150 mg

Rivaroxaban20 mg

Apixaban5 mg

Non‐infériorité en terme d’AVC et embolie systémique

+ +Supériorité

+ +Supériorité

Réduction des AVC hémorragiques

+ + + +

Réduction des AVC ischémiques

+

Réduction de la mortalité (toutes causes confondues)

+ +

Réduction des saignements majeurs

+Non

InférioritéNon

Infériorité+

Augmentation des saignements digestifs

+ +

Augmentation de l’infarctus du myocarde

+ +

Résumé Etudes NACO vs Warfarine

RELYDémonstration de non‐infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarineRéduction significative des évènements thrombo‐emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSEIncidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003)Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs WarfarineRisque plus élevé d’hémorragies gastro‐intestinales majeures avec forte dose  vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABIIncidence plus élevée d’IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:ARCD d’IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul)Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativitéTemps médian INR 2‐3: 64% correct

ROCKETNon infériorité du Riva vs W aussi bien pour Evènements thrombo‐emboliques (2,1% Riva vs 2,4% W p<0,001) que de complications hémorragiques majeures (3,6% Riva vs 3,4 p=0,58)Réduction significative des hémorragies intracérébrales sous Riva (0,5% vs 0,7% W p=0,02)Augmentation des saignements digestifs sous Riva (3,2 % vs 2,2% p<0,001), des déglobulisations (>2g/dl) et des transfusions CG dans le groupe RivaEvènements coronariens identiquesTemps médian INR 2‐3: 58% 

ARISTOTLERéduction significative des évènements thrombo‐emboliques (1,27% vs 1,6 W : non infériorité p < 0,001 et pour supériorité p=0,01)Réduction significative des hémorragies majeures (2,1% vs 3,1 W p<0,001)Réduction marquée des hémorragies intra‐cérébrales (0,3% vs 0,8% W p < 0,001)Réduction significative de la mortalité toute cause confondue (3,52% vs 3,94%W p=0,047)Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro‐intestinalTemps médian INR 2‐3: 66% correct

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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Score CHA2DS2VASc : risque embolique /9

C Cardiaque insuffisance, dysfonction VG

1 point

H HTA 1 point

A2 Age ≥75 ans 2 points

D Diabète 1 point

S2 Stroke (AVC, AIT, embolie périphérique)

2 points

V Vasculaire (atcdd’IDM, AOMI, athérome Ao)

1 point

A Age 65‐74 ans 1 point

Sc Sexe féminin 1 point

20

Score HAS‐BLED: risque hémorragique /9

H HTA 1 point

A Anomalie de la fonction rénale/hépatique

1 point/1 point

S Stroke (AVC) 1 point

B Bleeding(hémorragie)

1 point

L Labile INR (INRinstable)

1 point

E Eldery (âge>65 ans) 1 point

D Drugs(médicaments)/alcool

1 point/1 point

• Faible risque hémorragique: 0‐2• Fort risque ≥ 3

PAS > 160Dialyse chronique, transplantation rénale, créat > 200 μmol/l Hépatopathie chronique, bili > 2N, Transa ou PhAlc > 3NAAP ou AINS

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AMM & Recommandations ESC 2012

• AMM: Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban dans la FA:« Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patientsadulte présentant une FA non valvulaire associée à un ouplusieurs FdR suivants… »..correspondant à CHA2DS2VASc ≥ 1

• Recommandations ESC 2012→ Selon le score CHA2DS2VASc

• Score = 0 (< 65 ans et FA idiopathique): pas d’anticoagulation• Score = 1: AVK (2‐3) ou NACO si risque hémorragique faible 

(score HAS‐BLED < 3)• Score ≥ 2: AVK (2‐3) ou NACO, même en cas de risque 

hémorragique élevé (score HAS‐BLED ≥3) et en l’absence de contre‐indication hémorragique

Refus Anticoagulant : association aspirine 75‐100 mg + clopidogrel 75 mg  à défaut aspirine 75‐325 mg/j

ESC:  Europen Society of Cardiology

22

23

• 600 000 Français traités par AVK par an (1% de la population)

• 1ère cause d’hospitalisation pour complications iatrogènes (environ 17300 hospitalisations/an) 

• 8% des hospitalisations en neurochirurgie pour hémorragie du système nerveux central (environ 1500 patients par an).

• Mortalité: 0,5 à 1% (5000/an)

• Seuls 50% des patients traités sont bien équilibrés

Accidents hémorragiques sous AVK

Temps médian INR cible (2‐3): 65% pour RELY et ARISTOTLE et 58% pour ROCKET

INR <2 : Essai clinique: 25% ‐ Pratique clinique: 38,5%INR entre 2 et 3:  EC: 66% ‐ PC: 46%INR > 3:  EC 9% ‐ PC 14,8%

AVK ou NACO ?

• Les NACO doivent être préférés aux AVK en casd’instabilité d’équilibre des AVK (recommandations IB)

• Les NACO:

– devraient être préférés aux AVK pour la plupart des patients enFA non valvulaire, compte tenu de leur bénéfice clinique net(recommandation ESC IIaA)

– Sont une alternative aux AVK (HAS 2013). Les risquesthrombotique et hémorragique des NACO sont globalementsimilaires à ceux des AVK (HAS 2013)

3 semaines d’anticoagulation (AVK ou dabi) avant et 4 semaines après cardioversion(quelle soit électriue ou pharmalogique)

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Posologie des NACO dans la FA non valvulaire (CHA2DS2‐VASc ≥1)

Dabigatran Pradaxa® Rivaroxaban Xarelto® Apixaban Eliquis®

Posologiehabituelle

150 mgx2/j (en 2 prises) 20 mgx1/j 5 mgx2/j (en 2 prises)

Situations à risques spécifiques à chaque NACO 

. Âge: 75‐80 ans

. 30 < Cl Cr ≤ 50ml/mn

. Gastrite, œsophagite, RGO

→ 110 mg x2/j à 150 mgx2/j au cas par cas selon risquehémorragique etthrombotique

. 30 ≤ Cl Cr <50ml/mn

→ 15 mgx1/j

. Âge > 80 ans

. ≤ 60 kg

. Créatinémie ≥1.5mg/dl ou 133 µmol/l

→ 2.5 mgx2/j (en 2 prises) si ≥ 2 critères de risque

. Âge > 80 ans 

. Risque hémorragique élevé (HAS‐BLED sc ≥ 3). Prise de Vérapamil110 mg x 2/j (en 2 prises)

15 ≤ Cl Cr < 30 ml/mn→ 2.5 mgx2/j (en 2 prises)

Recomm ESC 2012:Dabi 110 x 2: Age > 80 ans, HAS-BLED≥3, Vérapamil, Cl cr entre 30 et 50 ml/minRiva 15: Cl créat entre 30 et 50 ml/min ou HAS-BLED ≥3Ensemble des NACO NON Recommandé si Cl créat < 30 ml/min (y compris apixaban)

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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Surveillance clinique & paraclinique

• Education Patient+++: « Vous et Votre nouveau traitement » 

http://www.gita‐thrombose.org/Data/upload/images/carnetA5_carnetA5.pdf

– Reconnaître signes de saignements visibles ou non visibles

– Prise médicamenteuse (Observance, Que faire en cas d’oubli ?)

– Médicaments associés

– Analyses médicales

– Rein / Foie

– Que faire en cas d’intervention chirurgicale, dentaire, saignement, voyage,…?

– Port d’un carte mentionnant le traitement anticoagulant

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• Surveillance biologique de l’activité anticoagulante

– NON RECOMMANDE en routine

– Les tests d’hémostase classiques (TP & TCA) ou d’autres sont sensibles aux nouveaux anticoagulants mais non adaptés

– Dans certains cas particuliers, des dosages ont été développés afin de suivre l’efficacité de ces traitements ou leur surdosage. (d’interprétation difficile)

Surveillance clinique & paraclinique

28

29

Influence sur les tests de coagulation

DabigatranAnti‐IIa

RivaroxabanAnti‐Xa

ApixabanAnti‐Xa

Temps Quick (Dim TP) + ++ +/‐

INR + ++ +/‐

TCA ++ + +/‐

Temps de thrombine ++ Normal Normal

Anti-Xa Normal ++ +/‐

Anti-IIA ++ Normal ?

• Surveillance biologique :

– Avant NACO: 

– Annuel:

– 3‐4 fois /an ou ponctuellement : . > 75 ans ou < 60 kg .  si Clearance créat. initiale entre 30  et 60 ml/min. Situation à risque d’altérer fct rénale :(hypovolémie, déshydratation, association crts médicaments…)

Surveillance clinique & paraclinique

• Clearance Créat (Cockroft) • Fonction hépatique• Hb

• Clearance Créat (Cockroft) • Fonction hépatique• Hb

• Clearance Créat (Cockroft)

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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Antidote?

• Pas d’antidotes spécifiques aux nouveauxanticoagulants.

• En cas de surdosage, en dehors de l’arrêt immédiatdu traitement, des mesures thérapeutiquesreposant principalement sur l’utilisation de laperfusion de facteurs de la coagulation sontrecommandées et précisées pour chaquemédicament.

ANSM – octobre 2013

ANSM – octobre 2013

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Chirurgie et geste invasif programmés sous NACO: recos SFAR GEHT 2011

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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Relais AVK par NACO

Le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. 

Le traitement par NACO peut débuter dès que l’INR est:

• < 2 pour le Dabigatran ou Apixaban

• ≤ 3 pour le Rivaroxaban

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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Relais NACO par AVK• Pour rivaroxaban & apixaban:NACO à poursuivre pendant au moins 2 j après l’instauration de l’AVK (à sa posologie usuelle). Après ces 2 j de co‐administration, l’INR doit être mesuré à distance maximale de la dernière dose de NACO (soit juste avant la prise suivante de NACO). La posologie de l’AVK sera alors adapté à l’INR.Poursuivre la co‐administration (NACO & AVK) jusqu’à ce que INR ≥ 2.

• Pour dabigatranInitiation de l’AVK adaptée en focntion de la Cl Créat:

– Cl Cr ≥ 50 ml/min, les AVK sont débutés 3 j avant l’arrêt du dabigatran– 30 ≤ Cl Cr ≤ 50 ml/min, les AVK sont débutés 2 j avant l’arrêt du dabigatran

Le dabigatran, pouvant contribuer à l’augmentation de l’INR, avant toute mesure de l’INR, un délai d’au moins 2 j doit être respecté après le dernière prise du NACO. L’INR doit être remesuré 24 h après la dernière prise du NACO

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PLAN

• AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC• Classe pharmacologique et mode d’action• Récapitulatif des données des études • Indications dans la FA et recommandations• Quelle surveillance clinique et para‐clinique?• Quelle attitude en cas de surdosage?• Recommandations en cas de chirurgie• Relais AVK par NACO • Relais NACO par AVK• Conclusion

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CONCLUSION

• Les NACO ont leur place dans la FA non valvulaire !!!

• Avantages:– d’un faible risque de complication hémorragique cérébrale comparé à la Warfarine– Aucun contrôle d’efficacité thrombotique à réaliser

• Inconvénients:– Pas d’antidote disponible– Tests de coagulation spécifique non disponible– Patients avec insuffisance rénale sévère ne peuvent en bénéficier– Population à risque à surveiller de près++

• Cependant plusieurs points restent à étudier– Compliance et adhérence au Tt dans la vraie vie– Date d’instauration exacte du NACO non précisée après AIC– Association avec AAP augmente significativement le risque hémorragique et la mortalité– Surcoût non négligeable comparé aux AVK (Etude médico‐économique)

• Important:‐ de RESPECTER les indications (Intéractions médicamenteuses); ‐ d’IMPLIQUER le patient dans la gestion de son traitement ‐ de NE PAS CHANGER AVK par NACO chez un patient stable sous AVK.

Préviscan 20mg: 3.85€ (boite de 30cps) et contrôle de l’INRXarelto 20 mg: 71 € (boite de 28 cp) Pradaxa 150 mg: 75 € (boite de 60 cp) Eliquis 5 mg: 72 € (boite de 60 cp)Tous remboursé à hauteur de 65% par la SS

FEIBA : 3160 €  (pour 50UI/kg pour patient de 70 kg)KANOKAD: 960 € (pour 50UI/kg pour patient de 70 kg)

The new direct oral anticoagulants offer the advantage of a smaller risk for intracranial hemorrhage comparedwith warfarin which is of particular advantage for patients with previous stroke. However, many open issues remain with regard to these drugs: (1) compliance and adherence are not studied in real life, (2) there is no antidote available, (3) specific coagulation tests are not available because point‐of‐care tests and interpretation of routine 

parameters are complex, (4) it is unclear when it is safe to initiate treatment after an acute stroke,(5) combination with platelet inhibitors clearly increases bleeding risk and mortality, (6) patients with severe renal failure cannot be treated, and (7) overall costs are much higher than for vitamin K antagonists. 

Traitements CI• Dabigatran: ‐ CI inhib puissant de la P‐gp: kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la 

dronédarone, avec prudence: amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor

‐ inducteurs de la P‐gp: rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine ou la phénytoïne

• Rivaroxaban:‐ n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un 

antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par exemple)

• Apixaban:‐ n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P‐gp, tels que les antimycosiques azolés (exemple : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (exemple : ritonavir)

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MERCI DE VOTRE AIMABLE ATTENTION

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Etudes dans l’AC/FA

MédicamentDosageNombre patientsETUDE

Dabigatran110mgN= 6015 RE‐LY

Dabigatran150mgN=6076  RE‐LY

Rivaroxaban20 mgN=7131  ROCKET‐AF

Apixaban5mgN=9120ARISTOTLE

Age moyen 71.4 71.8 73 70

CHADS2  score 2.1+/‐1.1 2.2+/‐1.2 3.48+/‐0.94 2.1+/‐1.1

Durée du traitement (année) 2.0 2.0 1.9 1.9

Essai contrôlé En ouvert En aveugle En aveugle

Nombre de prises 2 1 2

Tt de référence  Warfarine Warfarine Warfarine

Temps médian INR (2‐3) 64% 58% 66%

C : Insuffisance cardiaqueH : HTAA : Age > 75 ansD : DiabèteS2 : AVC ou AIT

RE‐LY2 bras dabigatran à poso différente : 110mg x 2 et 150mg x 2

ROCKET AF1 seule dose de rivaroxaban a été étudiée (20 mg/j et 15 mg/j pour cl creat entre 30 et 50 ml/min)

ARISTOTLE2 prises quotidiennes de 5mg x 2, et 2,5 mg si 2 des 3 critères suivants sont remplis (age > 80 ans, Poids < 60 kg, créat > 133 μmol/l)

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DabigatranRE‐LY

RivaroxabanROCKET

ApixabanARISTOTLE

Nombre de patients3 groupesde 6000

2 groupesde 7000

2 groupesde 9000

Nombre de prises par jour 2 1 2

Essai contrôlé En ouvert En aveugle En aveugle

Traitement de référence Warfarine Warfarine Warfarine

Evènements thrombo‐emboliques dont AVC

1,53 et 1,11 %Warfarine 1,7 %

(p < 0,001)

2,1 %Warfarine 2,4 %

(p < 0,001)

1,27 %Warfarine 1,60 

%(p < 0,001)

Accidents hémorragiques majeurs

2,7 et 3,1 %Warfarine 3,3 %

(p=0,0003)

3,6 %Warfarine 3,4 %

(p = 0,58)

2,1 %Warfarine 3,1 %

(p < 0,001)

Hémorragie intracrânienne

0,23 et 0,30 %Warfarine 0,74 

%

0,49 %Warfarine 0,74 %

0,3 %Warfarine 0,8 %

Etudes dans la FA non valvulaires

RELY: 2 bras dabigatran à poso différente : 110mg x 2 et 150mg x 2Démonstration de non‐infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarineRéduction significative des évènements thrombo‐emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE – 34%Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabiFAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003)Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabivs WarfarineRisque plus élevé d’hémorragies gastro‐intestinales majeures avec forte dose  vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABIIncidence plus élevée d’IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:ARCD d’IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul)Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativitéTemps médian INR 2‐3: 64% correct

ROCKET: 1 seule dose de rivaroxaban a été étudiée (20 mg/j et 15 mg/j pour cl creat entre 30 et 50 ml/min)Non infériorité du Rivaroxaban vs W aussi bien pour Evènements thrombo‐

emboliques (2,1% Riva vs 2,4% W p<0,001) que de complications hémorragiques majeures (3,6% Riva vs 3,4 p=0,58)Réduction significative des hémorragies intracérébrales sous Riva (0,5% vs 0,7% W p=0,02)Augmentation des saignements digestifs sous Riva (3,2 % vs 2,2% p<0,001), des déglobulisations (>2g/dl) et des transfusions CG dans le groupe RivaEvènements coronariens identiquesTemps médian INR 2‐3: 58% 

ARISTOTLE: 2 prises quotidiennes de 5mg x 2, et 2,5 mg si 2 des 3 critères suivants sont remplis (age > 80 ans, Poids < 60 kg, créat > 133 μmol/l)Réduction significative des évènements thrombo‐emboliques (1,27% vs 1,6 W : non infériorité p < 0,001 et pour supériorité p=0,01)Réduction significative des hémorragies majeures  ‐ 30 % (2,1% vs 3,1 W p<0,001)Réduction marquée des hémorragies intra‐cérébrales – 58 % (0,3% vs 0,8% W p < 0,001)Réduction significative de la mortalité toute cause confondue (3,52% vs 3,94%W p=0,047)Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro‐intestinalTemps médian INR 2‐3: 66% correct

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Relais NACO par AVK: en fonction de la clairance de la créatinine ou de l’INR

Début de l’AVK(posologie standard) avant l’arrêt du NACO

DABIGATRAN (Pradaxa) RIVAROXABAN (Xarelto) APIXABAN* (Eliquis)

‐ClCr ≥ 50 ml/mn: 3 j avant‐30 ≤ ClCr <50ml/mn: 2 j avant

Prise conjointe avec arrêt du NACO dès INR ≥ 2

Prise conjointe avec arrêt du NACO dès INR ≥ 2

Mesures fiables de l’INR après interruption du NACO

≥ 48 h après dernière prise de Dabigatran

≥ 24 h après dernière prise de Rivaroxaban

≥ 24 h après dernière prise de Rivaroxaban

* Simple proposition, non validée, prochainement disponible en France dans la FA non valvulaire

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