Place de la Fludarabine dans la prise en charge des Hémopathies Lymphoïdes Chroniques Tozeur,...

Place de la Fludarabine dans la prise en charge des Hémopathies

Lymphoïdes Chroniques

Tozeur, Journées d´HématologieSymposium BSP, 14.11.2008

I. Genvresse, 14.11.2008Medical Affairs Oncology Europe

La Fludarabine dans le traitement actuel

● de la LLC

● des LNH de bas grade

LLC: Quand débuter un Traitement?Revision des critères de Cheson (NCI, 1996)

Hallek M et al, Blood 2008; 111:5446-56

Pratique générale#

Traitement Rai stade 0 Non

Traitement Binet stade A Non

Traitement Binet stade B ou Rai stades I ou II Possible*

Traitement Binet stade C ou Rai stades III ou IV Oui

Traitement maladie évolutive/progressive Oui

Traitement sans maladie évolutive/progressive Non

Recommendations

#Hors étude clinique*Traitement indiqué si maladie évolutive

Les LLC évolutives – Critères NCI-WG

• Signes généraux relatifs à la LLC (≥1 signe)• Insuffisance médullaire progressive (développement ou

aggravation de anémie et/ou thrombopénie)• AHAI et PTAI répondant mal aux corticoïdes• Splénomégalie massive (>6 cm du RCG) ou

progressive/symptomatique• Adénopathie massive ou progressive (>10 cm de

diamètre)• Lymphocytose progressive (temps de doublement <6

mois, > 50% en 2 mois)

Stade Binet A Asymptomatique: Défi Thérapeutique

Dighiero, NEJM 1998;338:1506-14and Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:278-84

Mortalité liée à la LLC ~30% ~40% des patients progressent vers Binet B et C ~50% des patients devront recevoir un traitement

Mieux définir qui va évoluer

Nouveaux facteurs pronostiques

Facteurs Pronostiques

• Stade clinique avancé

• Temps de doublement de la lymphocytose <6 mois

• Thymidine Kinase

• Cytogénétique défavorable: del 11(ATM); del 17(p53)

• IgVH “non mutées” (homologie ≥98%)

• (% de CD38+ > 30%; ZAP 70)

Marqueurs Cytogénétiques, FISH

Döhner H et al, N Engl J Med 2000;343:1910

Anomalie Chromosomale Fréquence Médiane de survie Particularité

Déletion 13 (13q14) 40-60% 133 mois Si isolée, meilleur pronostic que karyotype normal

Trisomie 12 (12+) 15-30% 114 mois Associée à cytologie atypique

Normal 15-20% 111 mois

Déletion 11 (11q22-23) 15-20% 79 mois Associée à des formes tumorales

Déletion 17 (17p13) 5-10% 32 mois Résistance à la chimio

Statut Mutationnel des IgVH:Facteur pronostique indépendant de survie

Cut-off 98% d’homologie = non muté pronostic défavorable

Tous stades

117 mois 293 mois

Stade A

93 mois 293 mois

Mutés

Non mutés

Mutés

Non mutés

Hamblin TJ et al, Blood 1999; 94:1848-54

Facteurs Pronostiques

• Rôle de la cytogénétique établi (cependant FISH seulement “souhaitable”mais non obligatoire pour la pratique courante dans les nouvelles guidelines)

• Statut mutationel, ZAP-70 et CD38 non recommandés en routine dans les guidelines

• Ne constituent pas en soi une indication thérapeutique (hors études cliniques)

• L´indication thérapeutique reste basée sur la clinique: stades Binet B et C, maladie évolutive

• La validité d´un traitement précoce pour les stades A avec mauvais critères pronostiques est en cours d´étude

Hallek M et al, Blood 2008; 111:5446-56

Comment traiter en première ligne?Médicaments disponibles

• Chlorambucil, ancien, bon marché, bien toléré mais davantage un effet cosmétique. Presque aucune RC.

• Alkylants en association type COP, CHOP: guère de supériorité sur le Chlorambucil

• Fludarabine seule

• Fludarabine en association aux alkylants aux anticorps monoclonaux: alemtuzumab (MabCampath)

et Rituximab (Mabthera)

Fludarabine en 1ère Ligne

Étude Pts RO, % RC, %Durée RO médiane,

(mois)

Survie médiane (mois)

Survie globale à 5 ans, %

Keating1 174 78 29 31 63

vs CHLB

Leporrier3

vs CHOP

1. Keating MJ et al, Blood, 1998;92:1165-712. Rai KR et al, N Engl J Med, 2000;343:1750-7

3. Leporrier M et al, Blood, 2001;98:2319-25

La Fludarabine en association

• La fludarabine inhibe la réparation du DNA, directement lésée par des agents comme la mitoxantrone et le cyclophosphamide

• L’effet synergique est démontré in vitro et confirmé in vivo.

• Taux de RC et Survie dans progression plus élevés avec l ’association FC comparée à la Fludara, démontré dans 3 études randomisées

FC traitement de référence

Fludarabine-Cyclophosphamide LLC 1ère ligne

Étude Pts RO, % RC, % PFS, mois

O’Brien1 FC 34 88 35 > 41

Flinn2FC

Eichhorst3 FC

UK CLL44FC

33% at 5 y

14% at 5 y

1. O’Brien SM et al, J Clin Oncol, 2001;19:1414-20 2. Flinn et al, J Clin Oncol 2007, 25;793-8

3. Eichhorst BF et al, Blood 2006; 107 : 885-91 4. Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9

FC en 1ère Ligne

Survie globale

Facteurs mauvais pronostic

indépendants:

Pour PFS:Fluda seule

11q-17p-

Pour survie globale:17p-Survie globale

Eichhorst BF et al, Blood 2006; 107 : 885-91

Groupe 1

„Patient en bon état“

Fonction organes

Statut fonctionnel

Espérance de vie

Comorbidités

Risque thérap.

Groupe 3

„Patient fragile“

Fonction organes

Statut fonctionnel

Espérance de vie

Comorbidité

Risque thérap.

Groupe 2 „Patient compromis“

Fonction organes

Statut fonctionnel

Espérance de vie

Comorbidité

Risque thérap.

„Go go“

Chimiothérapie intensive

=> Rémission à long terme

„Slow go“

Chimio moins intensive

=> Contrôle du lymphôme

„No go“

„Traitement palliatif

=> Contrôle des symptômes

Traitement adapté aux comorbidités

Qualité de vie

Fludara oral

• Avantages: Qualité de vie, coût moindre

• Efficacité comparable à la forme iv et toxicité similaire

• Comprimé à 10 mg, absorption rapide

• Pharmacocinétique Foran et al., JCO 199940 mg/m2 per os équivalent à 25 mg/m2 i.v.

• La biodisponibilité n’est pas modifiée par la prise alimentaire Oscier et al., Hematol J 2001

• Les résultats sont équivalents avec la forme iv Boogaerts et al, JCO 2001; Rossi et al. JCO 2004

Fludarabine per os 30 mg/m2/day

Cyclophosphamide per os 200 mg/m2/day

28 days

5 days

Association FC par voie orale

Sur 5 jours:- Le Cyclophosphamide oral est couramment utilisé dans le miniCHOPsur 5 jours- Nombre de comprimés journaliers réduits

75 ptsBinet B & Cnon traités

Cazin B et al, Br J Haematol 2008; 143:54-9

Association FC par voie orale: Résultats (I)

• Survie sans progression (PFS) médiane: 5 ans (60 mois)

• TFI: médiane non atteinte à 7 ans de suivi

• Survie: médiane non atteinte à 84 mois (7 ans)

• Probabilité de survie: 71% chez les répondeurs 36% chez les non-répondeurs

Association FC par voie orale: Résultats (II)

Étude UKCLL04

Chlorambucil (oral 10 mg/m2x 7 jours) vs

Fludarabine seule ou FC

Fludarabine i.v. ou oral (à partir de 2001)

783 patients randomisés (1999–2004)

Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-9

Étude UKCLL04: Résultats (I)Taux de Réponse

Étude UKCLL04: Résultats (II)

Survie sans progression à 5 ans

UKCLL04:

L’absence de différences de survie globale peut être liée au type de traitement et aux possibilités de rattrapage en 2ème ligne

• Réponse à la 2ème ligne (%) meilleure après chlorambucil que F que FC

• Médiane de survie après 2ème ligne quand la 1ère ligne était

CLB F FC

147 non répondeurs : 33 49 7 mois

259 rechutes : 52 37 27 mois

Catovsky D et al, Blood 2006; 108:#304

FC: Corrélation entre taux de réponse, dose et schéma d’administration?

Étude Dose et schéma d´administration

Taux de RC (%)

FC iv 3 days (O’Brien) F: 30 mg/m2/j x 3 j

C: 300-500 mg/m2/j x 3 j

FC iv 3 days (Eichhorst) F: 30 mg/m2/j x 3 j

C: 250 mg/m2/j x 3 j

FC iv 1/5 days (Flinn) F: 20 mg/m2/j x 5 j

C: 600 mg/m2/j J1

FC oral 5 days (UKCLL04) F: 24 mg/m2/j x 5 j

C: 150 mg/m2/j x 5 j

FC oral 5 days (Cazin) F: 30 mg/m2/j x 5 j

C: 200 mg/m2/j x 5 j

B. Cazin, Communication Personnelle

Fludara Oral: Les doses

Fludara seule, oral: 40 mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles

FC oral: de nombreuses variantes.

Recommandations du Dr Cazin:

3 jours: F: 40 mg/m2/j x 3 j/28 j x 6 cycles

C: 250 mg/m2/j x 3 j/28 j x 6 cycles

5 jours: F: 25 à 30 mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles

C: 150 à 200mg/m2/j x 5 j/28 j x 6 cycles

FC oral en pratique

• Allopurinol 300mg/j de J-1 à J10 et bonne hydratation pour éviter le syndrome de lyse tumorale

• Antiémétique préconisé pour éviter nausées et mauvaise compliance au traitement: sétron per os au lever J1 à J6

• 1h après: Endoxan per os J1 à J5

• Le midi: Fludara per os J1 à J5

Fludarabine: Effets secondaires

• Déplétion lymphoïde T sévère, prolongée: prophylaxie• Myélotoxicité: neutropénie grade 3-4 ~50% mais <8j• Toxicité hématologique FC>F mais % d´infections similaire1-3

• Rares cytopénies prolongées: mécanisme?• Infections de grades 3-4 rares: FC oral:12/75 pts• Anémies hémolytiques: seraient plus fréquentes avec le chlorambucil (12%) que fludarabine (11%) et FC (5%)3

6,5 % chez 300 patients traités par FCR souvent Coombs négatif4

1. Eichhorst B et al, Br J Haematol 2007; 136:63-722. Flinn etal, J Clin Oncol 2007; 25:793-98

3. Catovsky D et al, Lancet 2007; 370: 230-94. Borthakur, Br J Haematol 2007, 136: 800-5

Mesures annexes

• Prophylaxie PCP: Bactrim Forte 1cp x 3 /sem• Prophylaxie VZV: Aciclovir 400-800 mg/j ou Valaciclovir 1 g/j jusqu’à 200 T4? ou jusqu´à 4-6 mois après la derniére chimio• Produits sanguins irradiés• Précautions alimentaires (listeria, toxoplasmose)• Facteurs de croissance: à la demande• Immunoglobulines si hypogammaglobulinémie <4g/l et infections• Antiémétique conseillé avec FC oral

• Choix thérapeutiques multiples allant de aux anticorps monoclonaux en passant par l ’auto et l ’allogreffe• Privilégier meilleure réponse et survie sans progression: Fluda en association avec cyclophosphamide• Choix adaptés au pronostic +++• Choix adaptés à l ’âge physiologique et aux comorbidités (en particulier adapter la dose à la fonction rénale)• Études sont en cours pour préciser la place des anticorps monoclonaux, en association FCR, FCam, FCam ou en consolidation: MabCampath (but: réduire la maladie résiduelle)• Ces premières lignes optimales nous autorisent à passer d ’une perspective palliative à une visée curative surtout chez les patients les plus jeunes, même si le seul traitement curatif reste l’allogreffe.• Chez les sujets âgés, tenir compte davantage du rapport bénéfice/risque

FLUDARA® dans la LLC – Conclusions

Fréquence des LNH par Histologie

Armitage JO et al, J Clin Oncol 1998; 16:2780–95

● Observation

● Radiothérapie

● Chimiothérapie mono- ou combinaison

● Chimio-radiothérapie myéloablative suivie de transplantation autologue de Moelle osseuse/CS

Immunothérapies

● Interferon

● Transplantantion de moelle allogénique

● Anticorps monoclonaux (ex. Rituximab)

● Radio-immunothérapie (ex. 90Y ibritumomab tiuxetan = Zevalin)

● Vaccination

Modalités de Traitement des Lymphomes Indolents

Observation versus Traitement immédiat de LNH indolents asymptomatiques de stade avancé – survie globale

Ardeshna KM et al. Lancet 2003; 362:516–522

Heterogeneité Biologique des Lymphomes Folliculaires (FL)

BiologieFL

Imagerie dynamique(TEP)

Microenvironnement(ex. Macrophages)

Grades 1, 2, 3a

FLIPI/Masse tumorale

Profile Expression GéniqueTaux de cellules BCl-2+médullaires au diagnostic

Sclérose tumorale

FL International Prognostic Index (FLIPI) (Solal-Céligny et al., Blood 2004)

• Atteinte nodale ou extranodale >7 cm• Signes B• Splénomegalie• Épanchement sérique (pleural, ascites) ou signes de compression d´organes• Taux de LDH >N and ß2-microglobuline >3 mg/l• Cytopénie (leucocytes <1x109/l et/ou Hb <100x109/l) par envahissement médullaire • Leucémie (>5x109/l cellules malignes)

Critères de Masse Tumorale (GELF)

Brice P et al. J Clin Oncol 1997;15:1110–7

• Alkylants: Chlorambucil, Bendamustine

• CVP

• CHOP

• Régimes contenant la Fludarabine

• Autres analogues puriques

• Chimiothérapie myéloablative-ASCT

Chimiothérapie des Lymphomes Folliculaires

Lymphomes IndolentsRésultats des Traitements en 1ère ligne avec la Fludarabine

Therapy Studies Patients CR in % OR in %

F-Monotherapy 10 574 34 ( 15 - 47 ) 66 ( 47 - 84 )

F + Mitoxantrone 9 354 60 ( 42 - 81 ) 87 ( 71 - 100 )

F + Cyclophosphamide 6 204 66 ( 51 - 89 ) 93 ( 74 - 100 )

F + Cyclophosphamide+ Mitoxantrone

2 159 80-87 87-97

Study Ref. Regimen N Disease Status

Anemia (%)

Thrombo -cytopenia

Neutropenia Gr. 3-4

Infections (%)

Flinn / 2000 FC 43 1st line 9 2 40 NA

Tsimberidou / 2002 FMD + IFN

73 1st line NA 12 77 19

Velasquez / 2003 FM 78 1st line 4 8 35 8 (PCP)

Dreyling / 2003 FCM 57 Relapse 5 11 41 2 (4 cycles)

Prophylaxie Trimethoprim/sulfamethoxazoleÉviter les corticosteroides

Lymphomes IndolentsToxicités de Grade 3-4 aprés un traitement contenant la Fludarabine

Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab

Zinzani PL et al., J Clin Oncol 2004;22:2654-61

• Stades II-IV• BOM Bcl-2+

• F iv 25 mg/m2/d J1-3• M iv 10 mg/m2 J1

FM arm CHOP arm

No. of pts % No. of pts % Total

Total No. of patients Age, years Median Range Sex Male Female Stage II III IV B symptoms No Yes Extranodal sites No Yes Bulky disease ( 6 cm) No Yes LDH level Normal Abnormal

52 26-70

12 16 44

16 22 62

54 31-70

11 20 69

54 26-70

20 30 90

116 24

117 23

112 28

Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± RituximabCharactéristiques

des patients

FM arm

(n=72)

CHOP arm

(n=68)

Overall

(n=140)

No. Pts % No. Pts % No. Pts %

Clinical response

Molecular response

Bcl-2/IgH –

Bcl-2/IgH +

Combined response

P=0.003

P=0.001

Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Taux de Réponses

FM arm

(FM +/– rituximab)

(n=72)

CHOP arm

(CHOP +/–

rituximab)

(n=68)

Overall

(n=140)

No. Pts % No. Pts % No. Pts %

P=0.01

Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± Rituximab Taux de Réponses

(n=72)

(n=68)

Grade 3-4 toxicity No. Pts % No. Pts % p

Neutropenia

Nausea/vomiting

Alopecia

Peripheral Neurologic Toxicity

Constipation

Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± RituximabToxicité

Lymphome Folliculaire 1ère ligne: FM vs. CHOP ± RituximabSurvie sans Progression (PFS)

Fludarabine orale dans les lymphomes indolents en rechute

F oral1 FC oral2

F 40 mg/m2 J1-5

ts les 28j., x3-6

F 40 mg/m2 J1-3

C 300 mg/m2 J1-3,

ts les 28j., x6

N 52 12

Histologie 41 FL, 6 MCL 11 FL

Age 55,5 (30-73) 61,8 (54-73)

RC 30% 66%

RO 65% 66%

Neutropénie Gr.4: 37%

Infection Gr. 3: 19%

Gr. 3-4: 20.8%

Survie Median TTF 8,6 mo -

1. Tobinai K et al. J Clin Oncol 2006; 24:174-802. Stefoni V, Zinzani PL et al. Leuk Lymphoma 2005; 46:1839-41

Fludarabine orale dans les lymphomes indolents en 1ère ligne

FM1 FC2

F 40 mg/m2 J1-3

Mitoxantrone 10

mg/m2 J1, ts les 28j x6

F 25 mg/m2 J1-4

C 150 mg/m2 J1-4,

ts les 28j., x4

N 61 25

Histologie 100% FL, III-IV MZL, SLL, FL

Age 54 (30-72) 74 (66-85)

RC 70.5% 40%

RO 98% 84%

Neutropénie Gr.3-4: 60%

Fébrile: 1 Pt. (1,6%)

Gr.>2: 4 Pts. (16%)

Infection 5 Pts.

Survie - Median EFS 20 mo

1. Zinzani PL et al. Lancet Oncol 2008 2. Fabbri A et al. Br J Haematol 2007; 139:90-3

Gallagher CJ, et al. J Clin Oncol. 1986;4:1470-80

Raccourcissement inexorable de la durée de la réponse après plusieurs lignes de traitement des lymphomes indolents

Corrélation entre la qualité de la réponse et la survie dans les LF

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Years

% survival

GELF 94: Survie globale en fonction de la réponse à l’induction (p=0.023)

Sebban C et al., Blood 2006; 108: 2540-44

Les nouvelles options thérapeutiques ont changé la survie globale des patients avec lymphomes folliculaires

Liu Q et al. J Clin Oncol 2006; 24: 1582-9

FLUDARA® dans les lymphomes indolents – Conclusions

● Très grande efficacité dans le traitement des lymphomes indolents (taux élevés de réponse complètes et globales)

● Activité augmentée (synergie) quand combinée

avec anthracyclines (ex. mitoxantrone)

avec agents alkylants (ex. cyclophosphamide)

avec immunothérapie (ex. rituximab)

● Interessant si patient non transplantable et/ou ayant des contraindications pour d´autres régimes de chimio incluant les anthracyclines, la vincristine

● Fluda orale + pratique pour le patient (pas d´accès veineux, moins de temps passé à l´hôpital) et pour le personnel soignant

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