PRISE EN CHARGE DES NMP

LA MYELOFIBROSE PRIMITIVE

Brigitte Dupriez. Hématologie Clinique. Centre Hospitalier de Lens

GFHC mai 2017

GFHC mai 2017

EPIDEMIOLOGIE de la MFP

parmi les NMP phi neg

• la + rare incidence : 4 à 7/106/an

• la + grave médiane de survie : 5 à 6 ans

• sujets âgés âge médian au diagnostic : 65 ans

(mais 20 % < 55 ans dont 1/2 < 45 ans)

(MF post TE/PV ? ≈ 10% à 15 ans)

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PARTICULARITES parmi NMP:

la + complexe

• Myélofibrose cytopénies

BOM

• Hématopoïèse extramédullaire

splénomégalie ++ et autres sites

• Hyperproduction cytokines

signes généraux

LE DIAGNOSTIC

Est-ce UNE MFP ?

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LE DIAGNOSTIC est le + souvent facile dans la forme « classique » devant une

splénomégalie avec anomalies caractéristiques de l’hémogramme

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• Rouge anémie (3/4)

dacryocytes (déformation des GR)

érythroblastes

• Blanche hyperleucocytose modérée (10 à 25.109/l)

myélémie blastes (peu)

monocytes normaux

• Plaquettes taux ↑↓ ( N 1/2, 1/4 , 1/4 )

myelo pauvre; BOM confirme; mutations vectrices

60%

5%

30%

5%

Myélofibrose JAK2 V617F

MPL 515

CALR

inconnu

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Myélofibrose Primitive « classique »

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OMS 2008 ( +préfibrose) OMS 2016 Critères majeurs

1

Prolifération mégacaryocytaire avec atypie + fibrose réticulinique et/ou collagène En absence de fibrose réticulinique, modifications morphologiques MK + une augmentation de la cellularité (prolifération granulocytaire et diminution de l’érythropoïèse)

Prolifération mégacaryocytaire avec atypie + fibrose réticulinique et/ou collagène (grade 2 ou 3)

2

Absence des critères OMS de LMC, PV, TE, SMD ou d’une autre hémopathie maligne de la lignée myéloïde

Absence des critères OMS de LMC, PV, TE, SMD ou d’une autre hémopathie maligne de la lignée myéloïde

3 Mutation JAK2 ou autre marqueur clonalité ou absence de cause de fibrose réactionnelle

Mutation JAK2, CALR ou MPL ou autre marqueur ou absence de cause de fibrose réactionnelle

Critères mineurs

1 Erythromyélémie Erythromyélémie

2 Augmentation des LDH Augmentation des LDH

3 Anémie Anémie sans autre cause

4 Splénomégalie palpable Splénomégalie palpable

5 Leucocytose > 11 G/L …

D 3 critères Maj + 1 mineur 3 critères Majeurs et au moins 1 critère mineur

hématologiques non hématologiques

Hémopathies myéloïdes Hémopathies lymphoïdes

NMP

• Myélofibrose primitive

• MF post PV

• MF post TE

• LMC

• SHE

• Mastocytose systémique

SMD et SMD/NMP++

Hémopathies aiguës

• LAM7, myélofibrose aiguë

• Histiocytose maligne

Leucémie à Tricholeucocytes

Maladie de Hodgkin

Myélome

Maladie de Waldenström

Extension médullaire de LNH

Autres : tt par analogue TPO

malignes

• Carcinome métastatique

immunologiques

• Myélofibrose autoimmune

(lupus systémique,…)

métaboliques

• hyperparathyroïdie

• rachitisme

• ostéodystrophie rénale

infectieuses

• VIH

• leishmaniose viscérale

• tuberculose

autres

• maladie de Paget

• maladie des plaquettes grises

Fibrose médullaire n’est pas synonyme de MFP…

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DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

parfois difficile surtout quand myélo pauvre

• essentiellement les SMD avec MF

++ attention qd triple nég splénomégalie modérée ou absente,pancytopénie,CD34+ normales

• et les formes frontières SMD/NMP

d’autant que mutation JAK2 possible

nota LMMC : monocytose ; richesse médullaire , dysplasie au myélo

CD 34+

cytogénétique et NGS peuvent aider mais non discriminants

(anomalies communes bien que de fréquences différentes)

LA PREFIBROSE (Thiele J et al, classification OMS 2001)

séries allemandes de thrombocytoses avec BOM

• présentation initiale évoquant TE

• y compris absence de fibrose médullaire (ou grade 1)

• mais anomalies médullaires des MGK TE

• évolution fréquente vers le tableau classique de la MFP… mais inconstante …

à distinguer

de la TE : intérêt pratique de la distinction ? du « MDS/ MPN- RS-T » anciennement ARS-T ( svt JAK2+)

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LA PREFIBROSE était incluse dans MFP OMS 2008

OMS 2008 OMS 2016 Critères majeurs

1

En absence de fibrose réticulinique, modifications morphologiques MK + augmentation de la cellularité (prolifération granulocytaire et diminution de l’érythropoïèse)

Prolifération mégacaryocytaire avec atypie augmentation de la cellularité pour l’âge sans fibrose réticulinique et/ou collagène grade 0 ou 1

2

Absence des critères OMS de LMC, PV, TE, SMD ou d’une autre hémopathie maligne de la lignée myéloïde

Absence des critères OMS de LMC, PV, TE, SMD ou d’une autre hémopathie maligne de la lignée myéloïde

3

Mutation JAK2 ou autre marqueur clonalité ou absence de cause de fibrose réactionnelle

Mutation JAK2, CALR ou MPL ou autre marqueur ou absence de cause de fibrose réactionnelle

Critères mineurs

1 Anémie Anémie sans autre cause

2 Splénomégalie palpable Splénomégalie palpable

3 Augmentation des LDH Augmentation des LDH

4 Erythromyélémie Leucocytose > 11 G/L

D 3 critères Maj + 1 mineur 3 critères Majeurs et au moins 1 critère mineur

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TRAITEMENT ? oui ou non ?

Lequel ?

2 critères de décision :

le pronostic ( pour la décision d’allogreffe)

et les symptômes sinon

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SURVIE GLOBALE

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0

.1

.2

.3

.4

.5

.6

.7

.8

.9

1

Pro

babi

lity

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264

Months

95% CI Survivor function

M = 69 mois

(CERVANTES F & al., BLOOD Mars 2009;113:2895-901)

L’EVOLUTION

Longévité très variable : 1 à 25 ans (médiane 5 à 6)

• Thromboses et complications cardiovasculaires

• Hémorragies et infections

• Hypertension porte

• Foyers d’hématopoïèse ectopiques

• Signes généraux : amaig, Ht°,sueurs (« B ») , autres

(asthénie, prurit) … cachexie

• Transformation aiguë : 5 à 30% , survie réduite ( attitude palliative +/ vidaza sauf si greffable : induction type LA avant greffe)

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Symptôme Classer entre 1 et 10 (ou 0 si le symptome est absent)*

Veuillez évaluer votre fatigue (lassitude) en entourant le chiffre

qui décrit le mieux votre PLUS MAUVAIS niveau de fatigue

pendant ces dernières 24 heures

Pas de Fatigue Le pire imaginable

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Entourez le nombre qui décrit le degré de difficulté que vous avez eu pour chacun des symptômes suivants durant LA SEMAINE PASSEE

Avez-vous la sensation rapide d’avoir assez mangé ? (satiété rapide) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Inconfort abdominal (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire

Imaginable)

Inactivité (le fait de ne rien faire, de ne pas pouvoir faire vos

activités habituelles ou celles que vous aimeriez faire) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Problèmes de concentration

(à cause de votre Syndrome Myéloprolifératif) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Sueurs nocturnes (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Démangeaisons (prurit) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Douleurs osseuses (concerne uniquement les douleurs

diffuses dans tous les os, pas les douleurs localisées des

articulations)

(Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Fièvre (à plus de >37,8 °C) (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (quotidienne)

Perte de poids involontaire au cours des 6 derniers mois (Absente) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (le pire Imaginable)

Quelle est en général votre qualité de vie? 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Aussi

bien que possible) (Aussi mauvais que cela puisse être)

Qualité de vie : Total Symptom Score (TSS) (Emanuel RM…Mesa RA;JCO 2012)

LE PRONOSTIC

du score de Lille au score

clinico-moléculaire…

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Score de Lille

2 paramètres défavorables (au diagnostic)

- Hb < 10g /dl

- Leuco < 4.109 ou > 30.109/l

3 groupes avec médiane survie :

0 facteur (47%): 93 mois*(112 / 50)

1 facteur (45%): 26 mois

2 facteurs (8%): 13 mois

+ caryotype dans faible risque*

(Dupriez et al, Blood 1996)

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Facteurs de risque au diagnostic

1. âge 65 ans

2. Hb < 10g/dl

3. leucocytes 25.109/l

4. blastes 1% …

5. signes généraux …

Risque Nb. fact Nb pts(%) Survie(mois) Décès(%)

Faible 0 22 135 32%

Intermédiaire-1 1 29 95 50%

Intermédiaire-2 2 28 48 71%

Elevé ≥ 3 21 27 73%

1054 patients

Médiane de survie : 69 mois

Risque TA augmenté

SCORE INTERNATIONAL (IPSS) ( CERVANTES F et al., BLOOD 2009 )

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SCORES PRONOSTIQUES INTERNATIONAUX (Reilly JT et al.BJH 2012)

1 1

1

0 1 2

3

risque TA augmenté

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MUTATIONS ADDITIONNELLES

• 852 patients

• Mutation EZH2, ASXL1,SRSF2,IDH1/2

"High Molecular Risk” HMR

• Non mutés: "Low Molecular risk”LMR

• HMR est péjoratif sur la survie

– au diagnostic (vs IPSS)

– en cours d’évolution (vs DIPSS+)

• ASXL1 & IDH1/2 prédictifs de TA

LMR

HMR

(Vannucchi A & al. Leukemia 2013)

148 mois (52-243)

81 mois (62-99)

HR= 2.29 (p<0.0001)

NOMBRE DE MUTATIONS

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(Guglielmelli P. Leukemia 2014)

Impact sur survie globale (indpdt IPSS/DIPSS+) et survie sans leucémie

31% HMR (sur 797 MFP) - 1 seule (3/4 cas : 23,6 %) survie 7 ans

- 2 ou + (1/4 cas : 7,4%) survie 2,6 ans

3,2 ans 11,3 ans

20,2 ans

Courbe des patients « peu graves » (IPSS faible et int 1)

TYPE DE MUTATION VECTRICE

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Signification pronostique indépendante des scores IPSS et DIPSS : CalR > JAK2,MPL > triple nég

p < 0,001

p = 0,009

p < 0,001 JAK2 MPL

CALR

Triple négatifs

(Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69)

617 patients; suivi médian 3,5 ans

CalR1

CalR2 JAK2V617F

Bon pronostic limité à CalR type1

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M(mutation enhanced)-IPSS

âge>60 ans Hb<10 g/dl plaquettes <200g/l signes constitutionnels mutation JAK2 ou MPL triple négatifs mutation ASXL1 mutation SRSF2

Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)

Vannuchi & al, ASH 2014, #405

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

de Bousser à la greffe…

« dans cette affection,il y a peu de traitements utiles mais

il y en a de nuisibles » (Bousser,Le Sang,1952)

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COMPLEXITE THERAPEUTIQUE

• Intrication de cytopénies (anémie++ / thrombopénie / neutropénie)

et de myéloprolifération (splénomégalie et autres foyers d’hmp

ectopique / hyperleucocytose / thrombocytose)

• Intrication de la toxicité du ttt et de l’évolution de la maladie

• Intrication de l’âge et des comorbidités

rapport bénéfice / risque délicat

critères de réponse difficiles à établir

OBJECTIFS THERAPEUTIQUES

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améliorer symptômes et qualité de vie diminuer ou ne pas augmenter le risque de TA améliorer la survie ?

CIBLES PRONOSTIQUES

• Signes constitutionnels « B » (amg,sueurs,Ht°)

• Anémie

• Hyperleucocytose

• Thrombopénie

CIBLES NON PRONOSTIQUES

• Rate : taille(>10cm)et/ou sympt

• Autres signes généraux

(prurit, asthénie…)

• Thrombocytose

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ALLOGREFFE MEDULLAIRE

Conditionnement myéloablatif

thérapeutique risquée réservée aux patients jeunes avec pronostic péjoratif

dilemme :

75% des < 55 ans sont faible risque au diagnostic (survie méd 15 ans sans greffe)

et mêmes facteurs péjoratifs pour l’allogreffe et pour la maladie

Allo-greffe avec conditionnement atténué:

recul de la limite d’âge à 65-70 ans voire +

(cf comorbidités : score de Sorror)

SPECIFICITES ALLOGREFFE dans MF

• Patient : souvent limite d’âge

• Maladie

prise + difficile et + tardive à cause de

la splénomégalie et de la fibrose

complications thrombotiques et

gestion du ttt anticoag

MVO et défaillance hépatique

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RUXOLITINIB (1é inhibiteur de JAK)

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Avec splénomégalie et/ou symptômes en Europe

De score pronostique intermédiaire ou élevé aux USA

En pratique: PO, 2 prises par jour ; 15 mg ou 20 mg x 2 en fonction plaquettes ; Bonne tolérance ; Suivi NFS en raison anémie et thrombopénie

Efficacité ++ sur rate et symptômes (pas sur cytopénies et peu

sur hyperleuco) ; allongement de la survie?

Approbation pour les MF primitives ou secondaires

Which patients with myelofibrosis should receive ruxolitinib therapy? ELN-SIE evidence-based recommendations. Marchetti M et al. Leukemia. 2017 Apr;31(4):882-888.

Transfusions

Corticostéroïdes

Danazol

EPO

Imid

a-Interféron

Splénectomie

Hydroxy-urée

Alkylants

Cladribine

a-Interféron

Splénectomie

Radiothérapie

Symptômes constitutionnels

Splénomégalie Prolifération Anémie Cytopénies

Corticostéroïdes

Myelofreinateurs Corticostéroïdes

Danazol

Thalidomide

Ruxolitinib* (JAKAVI)

Momelotinib

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TRAITEMENT HORS GREFFE

L’abstention thérapeutique demeure la règle pour les asymtomatiques

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Bénéfice

Observation

Traitements investigationnels

Allogreffe

Haut risque

Faible risque

Traitements classiques

PRISE EN CHARGE de la MYELOFIBROSE

Risque

Il semble exister une amélioration de la survie dans les périodes + récentes, avant même le ruxolitinib, et surtout dans les formes moins graves

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Avenir : associations thérapeutiques

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CONCLUSION

• Maladie rare et complexe mais de mieux en mieux comprise • Plus de traitements disponibles ,+ ciblés mais coûteux

• Amélioration de la survie chez les malades + récents

impact d’une meilleure prise en charge?

• Encore nombreuses interrogations

Suivi étroit des patients (évaluation pronostique) nota jeunes

Attention au retard de l’indication de greffe

( aucun ttt ne réduit le risque de TA )

essais cliniques

Indispensable de connaitre « la vraie vie »…

BASE DE DONNEES MF du FIM avec + de 600 inclus depuis fin 2013

+ Collection biologique FIMBANK (AAP BCB INCa 2013 ; V Ugo)

+ Séquençage NGS (AAP Force Hémato 2016 ; V Ugo)

+ Relecture centralisée des BOM (GEBOM ; B Burroni)

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