Hémopathies lymphoïdes malignes indolentes et Pathologies apparentées
Etude de l'implication des paramètres épidémiologiques ... · En Algérie l'incidence des...
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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE
LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université Constantine 1
Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie
Département de Biologie Animale
Mémoire en vue de l’obtention du diplôme de Master
Domaine : Sciences de la Nature et de la Vie
Filière : Biologie Animale
Spécialité : Immunologie et Oncologie
Intitulé:
Etude de l'implication des paramètres épidémiologiques,
anatomopathologiques et immunohistochimiques dans
l'évolution des lymphomes malin non hodgkinien
(LMNH)
Présenté par : Melle SIARI EL- ROUMEISSA Le : 03/07/2014
Jury d’évaluation:
Présidente : LOUAAR.I Maître assistante Université Constantine 1.
Encadreur : MECHATI.C Maître assistante Université Constantine 1.
Examinateur : MESSAOUDI.S Maître assistant Université Constantine 1.
N° d’ordre :
N° de série :
Année universitaire 2013/2014
Remerciements
Merci dieu tout puissant, qui nous a honorés d'être parmi ceux qui savent lire et écrire, qui a
guidé nos pas sur le chemin de la science et qui nous a permis de mener à bien ce travail.
Mon premier remerciement ira à mon rapporteur Melle
MECHATI.C, qu’en tant d'encadreur a
su me conseiller efficacement tout en me laissant travailler librement. Pour sa disponibilité, sa
patience et ses remarques avisées toute ma reconnaissance lui est acquise.
Je remercie très sincèrement Melle
LOUAAR.I de m'avoir fait l'honneur de présider ce
mémoire.
Je remercie vivement Mr MESSAOUDI.S de m'avoir fait l'honneur d'accepter de juger ce
travail.
Je témoigne mes reconnaissance et mes gratitude aux :
Dr Bouchham I:
Merci pour votre soutien et votre compréhension, Merci pour ces vagues d’amour, votre
patience, et votre confiance… Merci pour votre aide dans l’étude épidémiologique.
Dr Azbawi I:
Merci pour le temps que vous m’avez consacré lors de l’étude, vous m'avez bien allégé la fin
de mon stage. Merci pour votre aide dans l’étude anatomopathologique.
Dr Amarouche S:
Merci pour votre aide dans l’étude épidémiologique.
Pr Sidi Mansour, Pr Belehsen et Dr Beddar et Dr Berahma:
Merci de m'avoir accueilli au sein des services d'hématologie et d'anatomopathologie du
CHUC.
Je remercie tous ceux qui ont contribué de prés ou de loin à ma formation, enseignants,
collaborateur ou simple agent ....
Dédicaces
Je dédie ce Mémoire à...
À ma mère cet ange,
Qui a bercé mon enfance
À celle qui a dévoué sa vie pour ranimer celle des autres
Je vous offre un peu de moi- même
À mon très cher père,
Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit pour mon éducation et
mon bien être. Ce travail est le fruit de vos sacrifices que vous avez
consentis pour que je sois la meilleure.
À mes chers Sœurs,
Aux personnes de mon cœur, mes compagnons de la vie mes sœurs
Khadidja et Aicha.
A tous ceux qui ont contribue ce travail
que j'ai omis de citer.
El-roumeissa
Sommaire
Liste des abréviations
Liste des figures
Liste des tableaux
Introduction..........................................................................................................................1
Partie bibliographique
Chapitre 01: Le système lymphatique
1. Le système lymphatique..............................................................................................................2
1.1 Les vaisseaux lymphatiques et la circulation de la lymphe..............................................3
1.2 Organes, tissus et cellules lymphatiques..........................................................................6
Chapitre 02: Le lymphome malin non hodgkinien
1. Les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH)...................................................................19
2. Les circonstances de découverte................................................................................................19
3. Facteurs de risque......................................................................................................................19
4. Translocations chromosomiques et lymphomes non hodgkiniens............................................20
5. La classification des lymphomes malins non hodgkinien.........................................................22
6. Etude analytique des différents types de lymphomes non hodgkiniens....................................26
6.1 Lymphomes non hodgkiniens de phénotype B..............................................................26
6.2 Lymphomes non hodgkiniens de phénotype T...............................................................29
7.Diagnostic et bilan......................................................................................................................31
7.1 Bilan post-diagnostic......................................................................................................31
8. Traitement des LMNH...............................................................................................................33
8.1 La chimiothérapie...........................................................................................................33
8.2 La greffe de cellules souches..........................................................................................34
8.3 L'immunothérapie...........................................................................................................35
8.4 La radiothérapie..............................................................................................................36
Partie pratique
1. Matériels et méthodes................................................................................................................37
1. 1 L'étude épidémiologique...............................................................................................37
1.2 L'étude anatomopathologique........................................................................................37
2. Résultats.....................................................................................................................................49
3. Discussion..................................................................................................................................67
Conclusion....................................................................................................................................71
Références bibliographiques.......................................................................................................72
Résumé
Liste des abréviations
Ac : Anticorps.
ADN : Acide désoxyribonucléique
ADP: Adénopathie.
Ag : Antigen.
BALT: Bronchus-Associated Lymphoid Tissue.
BCL-2: B-Cell CLL/Lymphoma 2
BCL-6: B-Cell CLL/Lymphoma 6
BCR : B Cell Receptor.
CD : Cluster Diferenciation.
CHUC : Centre Hospitalier Universitaire Iben-Badis de Constantine.
CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité.
C-myc : Myelocytomatosis virus oncogene cellular homolog (Avian)
CRP : C-Reactive Protein
DN : Double Négatives.
DP : Double Positifs.
EBV : Epstein Barr virus.
FNS: Formule de numération sanguine.
GALT: Gut-Associated Lymphoid Tissue.
G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor
HCV: Hepatitis C viral
HE: Hématoxyline-Eosine
HIV: Human Immunodeficiency Virus
HTLV: Human T-Cell Leukemia Virus
IEL : Intraepithelial lymphocytes.
IHC: Immunohistochimie.
IL-2 : Interleukine 2
LDH : Lactate Dehydrogenase
LMNH : Lymphomes Malins Non Hodgkiniens .
MAb: Monoclonal Antibody.
MALT: Mucosa-Associated Lymphoid Tissue.
NK : Natural Killer.
OMS : Organisation mondiale de la santé.
PALS : Periarteriolar Lymph Sheath.
REAL: La classification révisée européanno-américaine des lymphomes.
TBS: Tompon buffer solution.
TCR : T Cell Receptor.
Liste des Figures
Figure 1: Vue antérieure des principaux composants du système lymphatique...............................2
Figure 2:Relation des capillaires lymphatiques avec les cellules tissulaires et les capillaires
sanguins.......................................................................................................................................3
Figure 3: Détails d'un capillaire lymphatique................................................................................................5
Figure 4: Représentation schématique de la relation entre le système lymphatique et le système
cardiovasculaire..........................................................................................................................6
Figure 5: Représentation schématique des différents compartiments de l'hématopoïèse.................7
Figure 6: Principaux étapes de la différenciation lymphocytaire B..............................................8
Figure 7: Organisation et architecture du thymus.....................................................................10
Figure 8: Vue d'ensembles du développement des cellules T.....................................................12
Figure 9: La sélection positive et négative des thymocytes dans le thymus.................................13
Figure 10: La structure d'un ganglion lymphatique...................................................................14
Figure 11: Structure de la rate................................................................................................16
Figure 12: Coupe schématique de la muqueuse bordant l'intestin...............................................17
Figure 13: Structure des cellules M et production d'IgA au niveau des sites inductifs.................18
Figure 14 : Schéma de la translocation t (14; 18).....................................................................21
Figure 15 : Translocations chromosomiques t (8;14),t (8; 22), t (8;2).......................................21
Figure 16 : Pathogénie du lymphome....................................................................................22
Figure 17: Les sites de lymphome non hodgkinien dans l'organisme pour chaque stade............26
Figure 18: Composition d’un follicule secondaire...................................................................30
Figure 19 : Fixation du rituximab au CD20.............................................................................35
Figure 20: Analyse macroscopique générale de la pièce..........................................................39
Figure 21: Cassette contenant un fragment coupé de la pièce..................................................39
Figure 22: Fixation des fragments dans le formol..................................................................39
Figure 23: Appareil de Technicun.........................................................................................40
Figure 24: L'appareil d'enrobage...........................................................................................41
Figure 25: Les étapes de l'inclusion........................................................................................41
Figure 26: Le microtome.......................................................................................................42
Figure 27: Bloc après dégrossissement...................................................................................42
Figure 28: Les étapes de la coupe.........................................................................................43
Figure 29: Les étapes de la coloration...................................................................................44
Figure 30: Les étapes de montage........................................................................................45
Figure 31: Le microscope optique..........................................................................................45
Figure 32: L'étapes de démasquage.......................................................................................47
Figure 33: Les étapes d'immunomarquage............................................................................48
Figure 34: Répartition des patients selon l'année...................................................................49
Figure 35: Répartition des patients selon le sexe...................................................................50
Figure 36: Répartition des patients selon les tranche d'âge.....................................................50
Figure 37: Répartition des patients selon la willaya de résidence............................................51
Figure 38: Répartition des patients selon la profession..........................................................52
Figure 39: Répartition des patients selon les antécédents (personnels médicaux).....................52
Figure 40: Répartition des patients selon la numération formule sanguine..............................53
Figure 41: Répartition des patients selon le syndrome tumoral (ADP)...................................54
Figure 42: Répartition des patients selon les signes généraux................................................54
Figure 43: Répartition des patients selon la localisation secondaire.......................................55
Figure 44: Répartition des patients selon le stade................................................................56
Figure 45: Répartition des patients selon le type de lymphome.............................................56
Figure 46: Répartition des patients selon les sous type de lymphome.....................................57
Figure 47: Etude histologique d'une pièce de splénectomie totale...........................................58
Figure 48: Etude histologique d'une ADP ganglionnaire.......................................................59
Figure 49: Etude immunohistochimique d'une pièce de splénectomie totale...........................60
Figure 50: Etude histologique d'une biopsie médullaire........................................................61
Figure 51: Etude immunohistochimique d'une biopsie médullaire..........................................62
Figure 52: Etude histologique d'une biopsie gastro-intestinal.................................................63
Figure 53: Etude immunohistochimique d'une biopsie gastro-intestinal...................................64
Figure 54: Etude histologique d'une masse sous maxillaire gauche.........................................65
Figure 55: Etude immunohistochimique d'une masse sous maxillaire gauche..........................66
Liste des tableaux
Tableau 1: Classification des lymphomes.................................................................................23
Tableau 2: Critères immunophénotypiques et cytogénétiques de la classification REAL des
lymphomes B.................................................................................................................................24
Tableau 3: Significations fonctionnelles des translocations associées aux lymphomes non
hodgkiniens....................................................................................................................................25
Tableau 4: Classification Ann Arbor des lymphomes non hodgkiniens...................................25
Tableau 5 : Protocoles de référence utilisés dans le traitement du lymphome non
hodgkinien.....................................................................................................................................33
Introduction
oduction
Les Lymphomes Malins Non Hodgkiniens (LMNH) sont des hémopathies malignes,
développés à partir des cellules lymphocytaires B ou T et rarement les cellules NK entraînant une
hypertrophie des organes lymphoïdes notamment, les ganglions en plus des organes non lymphoïdes.
Ils se traduisent par une diversité clinique, morphologique et biologique reflétant la complexité des
classifications histopathologiques modernes.
L'évolutivité clinique est variable, parfois modérée (lymphomes indolents) et dans d'autres cas
élevée (lymphomes agressifs). L'étiologie n'est pas connue mais certains facteurs sont incriminés
expliquant leur augmentation constante (diminution de la réponse immunitaire, infections virales
comme le virus d'Epstein Barr, exposition à des toxiques) [1].
L'intérêt particulier porté aux LMNH est dû à l'augmentation de leur incidence qui est en
constante augmentation dans tous les pays développés où le nombre de cas diagnostiqués a augmenté
de 5 à 10 % [2]. Les données partielles qui existent en Afrique permettent également de penser qu’il
y en est de même. Ces données souffrent cependant de la non-exhaustivité du recrutement, due à
l’absence de structures et de moyens de diagnostiques adéquats pour la prise en charge de cette
maladie [3].
En Algérie l'incidence des différentes hémopathies a été pendant de nombreuses années
impossibles à estimer en raison du nombre insuffisant de structures spécialisées [1].
Deux grands types de lymphomes sont distingués:
Les lymphomes non hodgkiniens (qui feront l’objet de notre étude).
Les lymphomes de Hodgkin.
Afin de dégager le profil épidémiologique, clinique et évolutif des LMNH chez les patients de
l'est algériens et pour définir une meilleure stratégie de la prise en charge, notre étude se base sur les
objectifs suivants:
Etablir un profil épidémiologique des lymphomes non hodgkiniens diagnostiqués au sein de
service d'hématologie du CHUC (centre hospitalier universitaire Iben-Badis de Constantine).
Déterminer l’intérêt de l’immunohistochimie dans le diagnostic positif et différentiel des
LMNH.
Rechercher les types histologiques fréquemment rencontrés.
Chapitre 01: Le système
lymphatique
1. Le système lymphatique
Le système lymphatique est un système vasculaire dont l'anatomie, la physiologie et la
pathologie ont été moins étudiées que celles du système vasculaire sanguin. Les deux systèmes
sanguin et lymphatique sont organisés en deux réseaux interdépendants mais leur structure et leurs
fonctions sont distinctes. Le système lymphatique est lui un réseau de convection ouvert et à sens
unique [4-6].
Le système lymphatique est peu connu, alors qu'il joue probablement un rôle de premier plan
dans certaines pathologies [7,8]. Sans lui, notre système cardiovasculaire cesserait de fonctionner et
notre système immunitaire perdrait toute efficacité [6].
Il s'étend partout dans l'organisme, comme le système circulatoire, il est constitué d'un liquide
appelé la lymphe, de vaisseaux lymphatiques qui la transporte, de plusieurs structures et organes qui
contiennent du tissus lymphatique, ainsi que de la moelle osseuse rouge dans laquelle se développent
les cellules souches à l'origine des divers types de cellules sanguines, notamment les lymphocytes
[9,10] (Figure 1).
Figure 1: Vue antérieure des principaux composants du système lymphatique [10].
1.1 Les vaisseaux lymphatiques et la circulation de la lymphe
1.1.1 Les capillaires et les vaisseaux lymphatiques
Les vaisseaux lymphatiques prennent naissance dans les espaces intercellulaires, sous forme de
capillaires lymphatiques clos, de microscopiques vaisseaux en culs-de sac s'insinuent entre les
cellules et les capillaires sanguins des tissus conjonctifs lâches de l'organisme [6]. Ces vaisseaux
initiaux (capillaires) apparaissent dans les différents tissus au sein de leur interstitium, lieu d'échange
et de diffusion, c'est un tissu conjonctifs lâche, à structure lamellaire réticulée o s'associent des
formations cellulaires et fibrillaires [4] (Figure 2).
Figure 2:Relation des capillaires lymphatiques avec les
cellules tissulaires et les capillaires sanguins [10].
Les deux systèmes, sanguin et lymphatique, sont organisés en deux réseaux interdépendants
mais leur structure et leurs fonctions sont distinctes [5]. Bien que les capillaires lymphatiques soient
semblables aux capillaires sanguins, ils sont si perméables qu'on les croyait autrefois ouverts à une de
leurs extrémités [6]. Leur diamètre est légèrement plus grand que celui des capillaires sanguins car il
est généralement compris entre 20 et 30 µm, ils sont moins nombreux que ces derniers et leurs parois
sont plus souples [5,11].
Les tissus qui ne comportent pas de capillaires lymphatiques sont les tissus avasculaires
(comme le cartilage, l'épiderme et la cornée de l'œil), certaines parties de la rate et de la moelle
osseuse rouge, le système nerveux central (dans ce système, l'excès de liquide s'intègre au liquide
cérébro- spinal), os et des dents et aussi myocarde [6,10].
Les vaisseaux lymphatiques, vont progressivement se modifier à partir des capillaires
lymphatiques initiaux et devenir des précollecteurs, des collecteurs et des canaux lymphatiques. Ces
derniers naissent par confluence des collecteurs, le plus important est le canal thoracique [4].
1.1.2 La formation et l'écoulement de la lymphe
Les échanges de nutriments, de déchets et de gaz se déroulent entre le liquide interstitiel et le
sang qui circule dans l'organisme [6].
La plupart des composants du plasma sanguin traversent librement les parois des capillaires
pour former le liquide interstitiel. Toutefois, le liquide sort des capillaires sanguins en plus grande
quantité qu'il n'y retourne par réabsorption. L'excès - environ 3 L par jour - passe dans les vaisseaux
lymphatiques et devient la lymphe [10].
La structure unique des capillaires lymphatiques permet au liquide interstitiel d'y entrer, mais
non d'en sortir. Quand la pression est plus élevée dans le liquide interstitiel que dans la lymphe, les
cellules s'entrouvrent, comme le ferait une porte battante à sens unique, et le liquide interstitiel
pénètre dans le capillaire lymphatique. Quand la pression est plus élevée à l'intérieur du capillaire
lymphatique, les cellules se serrent les unes contre les autres, si bien que la lymphe ne peut pas
refluer dans le compartiment interstitiel. La pression diminue à mesure que la lymphe s'écoule dans
les capillaires lymphatiques. Des filaments d'union fixés aux capillaires lymphatiques, contiennent
des fibres élastiques. Ils s'étendent depuis les capillaires lymphatiques et relient les cellules
endothéliales lymphatiques aux tissus avoisinants. Quand le liquide interstitiel s'accumule et fait
enfler les tissus, une traction s'exerce sur les filaments d'union. Sous l'effet de cette traction les
cellules s'écartent davantage les unes des autres, ce qui favorise l'écoulement de liquide vers
l'intérieur des capillaires lymphatiques (Figure 3) [10].
Lorsque le liquide interstitiel est entré dans les vaisseaux lymphatiques, il prend le nom de
lymphe (lympha: eau). La lymphe est donc composée pour une part de liquide interstitiel en
circulation. Toutefois, la majeure partie de la lymphe est constituée de liquides provenant du foie et
des intestins [6].
Figure 3: Détails d'un capillaire lymphatique [10].
La circulation lymphatique permet la récupération de certaines macromolécules, principalement
des protéines, ayant filtré à travers la barrière vasculaire sanguine [12]. Lorsque les tissus présentent
une inflammation, les capillaires lymphatiques se percent d'orifices qui permettent le captage de
particules encore plus grosses que les protéines, notamment des débris cellulaires, des agents
pathogènes (bactéries et virus) et des cellules cancéreuses. Les agents pathogènes et les cellules
cancéreuses peuvent rejoindre la circulation sanguine et ensuite se répandre dans l'organisme par
l'intermédiaire des vaisseaux lymphatiques [6].
L'organisme se protège en partie contre ce risque de contamination en faisant passer la lymphe
par des nœuds lymphatiques, dans lesquels elle est « examinée » et épurée par les cellules du système
immunitaire. On trouve dans les villosités de la muqueuse intestinale des capillaires lymphatiques
hautement spécialisés appelés vaisseaux chylifères. Ces vaisseaux transportent la lymphe issue des
intestins, nommée chyle, vers le sang. Le chyle est d'un blanc laiteux plutôt que clair, parce que les
vaisseaux chylifères jouent un rôle majeur dans l'absorption des graisses digérées dans l'intestin grêle
[6].
La lymphe s'écoule de la façon suivante:
capillaires sanguins (sang) espaces interstitiels (liquide interstitiels) capillaires
lymphatiques (lymphe) vaisseaux lymphatiques (lymphe) conduits lymphatiques
(lymphe) jonction des veines subclavière et jugulaire interne (sang) (Figure 4) [10].
Figure 4: Représentation schématique de la relation entre le système lymphatique et le
système cardiovasculaire [10].
1.2 Organes, tissus et cellules lymphatiques
Les organes et les tissus du système lymphatique sont disséminés dans tout le corps. On les
classe en deux groupes selon leur fonction. Les organes lymphatiques primaires constituent le lieu de
division des cellules souches et d'acquisition de l'immunocompétence, c'est-à-dire la capacité de
produire une réponse immunitaire qui sont la moelle osseuse rouge (dans les os plats et l'épiphyse des
os longs chez l'adulte) et le thymus. Les tissus et les organes lymphatiques secondaires sont le siège
de la plupart des réponses immunitaires. Ces organes comprennent les ganglions lymphatiques, la
rate et les follicules (nodules) lymphatiques [10].
1.2.1 La moelle osseuse
La moelle osseuse est le siège de l'hématopoïèse et contient tissue adipeux. En effet, avec le
temps, la graisse remplit 50 % ou plus du compartiment de la moelle des os. Les cellules
hématopoïétiques générées dans la moelle osseuse passent la paroi vasculaire et entrent dans la
circulation sanguine, emmenant ainsi les différents types cellulaires hors de la moelle osseuse et les
distribuant dans tout l'organisme [13].
Tôt dans l'hématopoïèse, une cellule souche pluripotente se différencie selon l'une ou l'autre de
deux voies, donnant naissance, soit à une cellule progénitrice lymphoïde commune, soit à une cellule
souche myéloïde. Les cellules progénitrices lymphoïdes communes donnent les cellules B, les
cellules T et les cellules NK (Natural Killer) . Les cellules souche myéloïdes génèrent les
progéniteurs des cellules rouges du sang (érythrocytes), de la plupart des différentes cellules blanches
du sang (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, monocytes, mastocytes), ainsi que des cellules
génératrices de plaquettes, appelées mégacaryocytes [14] (Figure 5).
Dans la moelle osseuse, les cellules hématopoïétiques croissent et deviennent matures sur un
réseau de cellules stromales qui incluent des adipocytes, des cellules endothéliales, des fibroblastes et
des macrophages. Les cellules stromales influencent la différenciation des cellules souche
hématopoïétiques en leur apportant un microenvironnement inducteur de l'hématopoïèse constitué
d'une matrice cellulaire et de facteurs de croissance et de différenciation [13].
La plupart de ces facteurs de croissance hématopoïétiques sont des agents solubles qui
parviennent à leurs cibles cellulaires par diffusion, alors que les autres sont des molécules associées
aux membranes à la surface des cellules stromales et requièrent des interactions cellulaires entre les
cellules répondeuses et les cellules stromales [13].
Figure 5: Représentation schématique des différents compartiments de l'hématopoïèse
[15].
Maturation des lymphocytes B
La moelle osseuse est le site de production et de développement des lymphocytes B (LB) qui
sont générées à partir de progéniteurs lymphoïdes
Les cellules stromales de la moelle osseuse interagissent directement avec les cellules B et
sécrètent diverses cytokines nécessaires pour le développement de ces dernières.
La différenciation des lymphocytes B à partir des cellules souches hématopoïétiques en cellule
pro-B, pré-B, B immature et enfin B mature est marquée par plusieurs événements décrit dans la
figure 6.
De la même façon que la sélection thymique pour la maturation des cellules T, un processus de
la sélection au sein de la moelle osseuse élimine les cellules B possédant des récepteurs d'anticorps
auto-réactifs [13]
Les lymphocytes B matures quittent la moelle osseuse, passent dans la circulation sanguine et
vont coloniser les zones B des organes lymphoïdes secondaires formant ainsi des follicules, où, en
réponse à une activation par des Ag de l'environnement, les lymphocytes B se différencient en
plasmocytes responsables de la synthèse et de la sécrétion des immunoglobuline (Ig) [14].
Figure 6: Principaux étapes de la différenciation lymphocytaire B [14].
La progression du développement d'une cellule B progénitrice à un plasmocyte est caractérisée
par un changement du profil des marqueurs de surface sous décrit :
Le CD 79 (Cluster Diferenciation) est un hétérodimère formé de deux molécules
transmembranaires (CD79a, CD79b) associé aux Ig de surface. De façon analogue au CD3
pour le TCR (T Cell Receptor), CD79 assure la transduction du signal induit par la liaison de
l'Ag ( Antigen) au BCR (B Cell Receptor).
Les CD19, CD20 et CD21 font partie d'un complexe multimoléculaire particiant à l'activation
du lymphocytes B. CD21 est également le réceptuer de type 2 du complément (CR2) et du
virus d'Epstein-Barr.
Le CD22 est impliqué dans les interactions entre le lymphocytes B et le lymphocyte T.
Le CD40 induit un signal de commutation des Ig après liaison à son ligand sur le lymphocyte
T.
Le CD32 est le récepteur de type II pour le fragment Fc des Ig.
L'activation des lymphocytes B par l'Ag met en jeu un premier signal transmis par le complexe
moléculaire Ig de surface, CD79a et CD79b. Un second signal de costimulation est déclenché par les
récepteurs tels que le CD19 et CD21 qui vont exprimé les molécules CD25, CD38 et CD23 (Figure
6). Le plasmocyte perd la plupart des Ag de différenciation du lymphocyte B et exprime
essetiellement le CD38, puis il meurt par apoptose en quelques semaines [13,14].
1.2.2 Le thymus
Le thymus est un organe bilobé situé dans le médiastin, entre le sternum et l'aorte. Chez les
nourrissons, c’est un organe volumineux, qui pèse environ 70g. Après la puberté, le tissus thymique
est progressivement remplacé par du tissu conjonctif lâche et du tissu adipeux. À l'âge adulte, la
glande s'atrophie considérablement et ne pèse plus parfois que 3g au cours de la vieillesse. Avant que
le thymus ne s'atrophie, il alimente en lymphocytes T les organes et les tissus lymphatiques
secondaires. Toutefois, l'atrophie de cet organe lymphoïde primaire n'étant pas totale, certains
lymphocytes T continuent de proliférer dans le thymus tout au long de la vie (Figure 7) [10].
Une couche de tissus conjonctif enveloppe les deux lobes du thymus et les maintient ensemble,
mais chaque lobe est lui-même enfermé dans une capsule de tissu conjonctif. Des prolongements de
la capsule, appelés trabécules (trabécule: petite poutre), pénètre dans l'organe et divisent lobes en
lobules [10].
Figure 7: Organisation et architecture du thymus [10].
Chaque lobule du thymus comprend un cortex périphérique, qui prend une teinte foncée à la
coloration, et une médulla centrale, d'aspect plus pâle à la coloration. Le cortex contient un grand
nombre de lymphocytes T, ou thymocytes, de cellules dendritiques, de cellules épithéliales
réticulaires, encore appelées épithélioréticulocytes, et de macrophage dispersés. Ces cellules
épithéliales sécrètent des facteurs de croissance qui semblent faciliter la maturation des lymphocytes
T. Sous l'influence de ces hormones, les lymphocytes pré-T deviennent immunocompétents au cours
d'un processus appelé sélection positive [6].
Maturation des lymphocytes T
Les lymphocytes T immatures, ou lymphocytes pré-T, migrent de la moelle osseuse rouge vers
le cortex du thymus où ils prolifèrent et poursuivent leur maturation [10].
Lorsqu'elles parviennent au thymus, les cellules T progénitrices n'expriment pas les molécules
de surface caractéristiques des cellules T, telles que le complexe TCR/CD3, le CD4 ou le CD8.
Après leur arrivée, ces précurseurs des cellules T pénètrent dans le cortex superficiel et commencent
à proliférer lentement. Au cours des trois semaines, approximativement, de développement dans le
thymus, les cellules T en cours de différenciation passent par toute une série de stades marqués par de
changements caractéristiques du phénotype de leur surface cellulaire. Les thymocytes au début de
leur développement n'ont pas de CD4 ou de CD8 détectable. Ces cellules CD4-CD8
- sont appelées
cellules DN (Double Négatives) [13].
-La Sélection double négative et la sélection double positive
Les cellules T DN peuvent en fait être subdivisées en quatre sous-populations (DN1 à DN4)
caractérisées par la présence ou l'absence de molécules de surface cellulaire, autres que CD4 et CD8,
comme c-Kit, CD44 et CD25. Les cellules qui entrent dans le thymus, les cellules DN1, sont
capables de produire toutes les sous-populations de cellules T et ont le phénotype d'expression de
surface c-Kit+, CD44
high et CD25
-. Après que les cellules DN1 ont rencontré l'environnement
thymique, elles commencent à proliférer et à exprimer CD25, devenant c-Kit+, CD44
low et CD25
+.
Ces cellules sont appelées cellules DN2. Au stade critique de développement les cellules DN2,
commence le réarrangement des gènes codant les chaînes TCRγ, TCRδ et TCRβ; en revanche, le
locus TCRα ne réarrange pas à ce stade.
Alors que les cellules progressent vers le stade DN3, l'expression de c-Kit et CD44 est stoppée,
et les réarrangements TCRγ, TCRδ et TCRβ progressent. La plupart des cellules DN2 sont destinées
à donner des cellules T αβ. En acquérant le phénotype DN3 (c-Kit-, CD44, CD25
+), Après que le
réarrangement de la chaîne TCRβ a été effectué, les cellules DN3 progressent rapidement vers le
stade DN4, le niveau d'expression CD25 diminue et les deux molécules CD4 et CD8 s'expriment en
surface. À ce stade, les thymocytes sont appelés cellules DP (Double positives), ou cellules CD4+8
+.
Ces thymocytes DP commencent à proliférer. Cette phase proliférative contribue à la diversité des
cellules T en créant un clone de cellules avec un seul réarrangement de la chaîne β du TCR. Chaque
cellule de ce clone peut ensuite réarranger différents gènes de la chaîne α, permettant ainsi une plus
grande diversité [14] (Figure 8).
Figure 8: Vue d'ensembles du développement des cellules T [13].
- La sélection positive et la sélection négative
À partir du moment de la différenciation où une cellule T a réarrangé la chaîne α du TCR et
commence à exprimer un complexe TCR/CD3 complet, les cellules DP n'expriment plus les
marqueurs précoces, tels que le CD44 et le CD25. L'expression de ce complexe TCR/CD3 permet
aux thymocytes de subir les phases de sélection positive et de sélection négative orientées par le
CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité) du soi et le CMH du soi plus un peptide (Figure 8)
[13]. À l'issue de cette sélection positive, seulement 2 % des lymphocytes T en formation survivent
dans le cortex et participeront à la réponse immunitaire. Les autres lymphocytes T meurent par
apoptose. Les lymphocytes T qui survivent entrent dans la médulla [14].
Les thymocytes double positifs qui expriment le complexe TCR α β-CD3 et survivent à la
sélection thymique se développent en thymocytes immatures CD4+
simple positifs ou CD8+ simple
positifs. Ces cellules simple positives subissent une étape supplémentaire de sélection négative qui
implique les cellules stromales thymiques et migrent depuis le cortex vers la médulla, où elles
passent dans la circulation sanguine (Figure 9) [13].
Figure 9: sélection positive et négative des thymocytes dans le thymus [13].
1.2.3 Les ganglions lymphatiques
Les ganglions lymphatiques constituent les sites où les réponses immunitaires se mettent en
place contre des antigènes présents dans la lymphe. Ils sont 600 petits organes, répartis le long des
vaisseaux lymphatiques (Figure 1), encapsulés, en forme de haricot et contiennent un réseau réticulé
rempli de lymphocytes, de macrophages et de cellules dendritiques [13]. Les nœuds lymphatiques
mesurent de 1 à 25 mm de longueur. Comme le thymus, ils sont recouverts d'une capsule composée
de tissu conjonctif dense qui émet des prolongements à l'intérieur du nœud [10].
Ces projections de la capsule, appelées trabécules, divisent le nœud en compartiments, lui
assurent un soutien et offrent une voie d'entrée aux vaisseaux sanguins. Dans la capsule se trouve un
réseau de fibres réticulaires et de fibroblastes (cellules productrices de fibres) qui servent aussi à
soutenir la structure du nœud. La capsule, les trabécules, les fibres réticulaires et les fibroblastes
constituent le stroma (tissu conjonctif de soutien), ou charpente, du nœud lymphatique [6] (Figure
10).
Figure 10: La structure d'un nœud lymphatique [10].
Le parenchyme constitue la partie fonctionnelle du nœud lymphatique. Il comprend deux
régions spécialisées: le cortex, en surface, et la médulla, au centre. Le cortex est lui-même divisé en
régions externe et interne.
Le cortex externe : Contient des follicules lymphatiques composés de lymphocytes agrégés.
Un follicule lymphatique principalement composé de lymphocytes B est appelé follicule lymphatique
primaire. Toutefois, la plupart des follicules lymphatiques du cortex externe sont des follicules
lymphatiques secondaires. Ceux-ci se forment à la suite d'une stimulation antigénique des
lymphocytes B et servent d'emplacements pour la formation des plasmocytes et des lymphocytes B
mémoires. Le centre d'un follicule lymphatique secondaire contient un centre germinatif. Les centres
germinatifs abritent des lymphocytes B, des cellules dendritiques folliculaires et des macrophages
[10].
Le cortex interne : Ne contient pas de follicules lymphatiques. Il renferme surtout des
lymphocytes T et des cellules dendritiques qui arrivent dans un nœud lymphatique en provenance
d'autres tissus. Les cellules dendritiques présentent les antigènes aux lymphocytes T, ce qui
déclenche leur multiplication. Les lymphocytes T nouvellement formés migrent alors du nœud
lymphatique aux régions de l'organisme qui présentent une activité antigénique, comme cela se
produit dans un tissu infecté, par exemple [13].
La médulla : Contient des lymphocytes B, des plasmocytes produisant des anticorps qui ont
migré hors du cortex dans la médulla, ainsi que des macrophages. Toutes ces cellules sont comprises
dans un réseau de fibres et de cellules réticulaires formant ainsi des cordons médullaires [6].
Les ganglions jouent un rôle de filtre. Quand la lymphe entre dans le ganglion, les substances
étrangères sont emprisonnées dans les fibres réticulaires des sinus. Les macrophages en détruisent
alors une partie par phagocytose et les lymphocytes en éliminent d'autres en faisant appel à diverses
réponses immunitaires. La lymphe filtrée quitte le ganglion par l'autre extrémité [10].
1.2.4 La rate
La rate est un organe ovale qui mesure environ 12 cm de long, ce qui en fait la masse de tissu
lymphatique la plus volumineuse du corps. Elle est située dans la région hypochondriaque gauche,
entre l'estomac et le diaphragme [10] (Figure 11).
Elle joue un rôle majeur dans le développement de la réponse immunitaire contre les antigènes
présents dans la circulation sanguine. Alors que les ganglions lymphatiques sont spécialisés dans la
capture d'un antigène venant des tissus environnants, la rate est spécialisée dans la filtration du sang
et la capture des antigènes amenés par le sang; ainsi, elle peut répondre à des infections systémiques.
Contrairement, aux ganglions lymphatiques la rate n'est pas alimentée par des vaisseaux
lymphatiques. En fait, les antigènes amenés par le sang, ainsi que les lymphocytes, sont apportés à la
rate par l'artère splénique. Seuls des vaisseaux lymphatiques efférents existent dans la rate [13,5].
Comme les ganglions lymphatiques, la rate possède un hile par lequel passent l'artère
splénique, la veine splénique et les vaisseaux lymphatiques efférents, elle est entourée par une
capsule de tissu conjonctif dense, laquelle est recouverte par une séreuse, le péritoine viscéral. Des
trabécules prolongent la capsule vers l'intérieur de l'organe. La capsule, les trabécules, les fibres
réticulaires et les fibroblastes constituent le stroma de la rate; le parenchyme comprend deux tissus
fonctionnels appelés pulpe blanche et pulpe rouge [10] (Figure 11).
Figure 11: Structure de la rate [13].
La pulpe rouge splénique est constituée d'un réseau de sinus peuplés de macrophages et de
nombreuses cellules rouges du sang; c'est le site où les globules rouges du sang vieillis ou défectueux
sont détruits ou éliminés. La pulpe blanche splénique entoure les branches de l'artère splénique,
formant ainsi un manchon lymphoïdes périartériolaire (PALS), peuplé essentiellement de
lymphocytes T. Les follicules lymphoïdes primaires sont associés aux PALS. Ces follicules sont
riches en cellules B et certains d'entre eux contiennent des centres germinatifs. La zone marginale,
localisée de façon périphérique par rapport au PALS, est riche en cellules B et en macrophages [13].
Les Ags apportés par le sang et les lymphocytes pénètrent dans la rate par l'artère splénique qui
se déverse dans la zone marginale. Dans cette zone, l'antigène est capté par les cellules dendritiques
interdigitées, qui l'apportent au PALS. Les lymphocytes du sang entrent eux aussi dans les sinus de la
zone marginale et migrent vers le PALS [6].
Dans la pulpe rouge, la rate accomplit trois fonctions touchant les cellules sanguines:
1. élimination par les macrophages des cellules sanguines et des thrombocytes éclatés, usés ou
défectueux;
2. emmagasinage des thrombocytes (la rate contient jusqu'au tiers des réserves de l'organisme);
3. production de cellules sanguines (hématopoïèse) pendant le développement fœtal [10].
1.2.5 Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses
Les follicules lymphatiques (ou nodules) sont des amas de tissu lymphatique de forme ovoïde
dépourvus de capsule conjonctive [10].
Les muqueuses qui bordent les systèmes digestif, respiratoire et urogénital ont une surface
totale d'environ 400 m2; elles représentent les principaux sites d'entrée pour la plupart des
pathogènes. Ces surfaces membranaires sont défendues par un groupe de tissus lymphoïdes organisés
connus collectivement sous le nom de tissu lymphoïde associé aux muqueuses MALT (Mucosa-
Associated Lymphoid Tissue). Les tissus lymphoïdes secondaires associés à l'épithélium respiratoire
sont désignés par l'abréviation BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue) et les tissus
lymphoïdes secondaires associés au tractus digestif sont désignés par l'abréviation GALT (Gut-
Associated Lymphoid Tissue). D'un point de vue structural, ces tissus vont des groupes de cellules
lymphoïdes à peine organisés de la lamina propria des villosités intestinales à des structures bien
organisées, telles que les amygdales et l'appendice, ou encore les plaques de Peyer, qui sont
rencontrées dans la couche sous-muqueuse de la bordure intestinale. L'importance fonctionnelle du
MALT dans les défenses de l'organisme est attestée par sa grande population de plasmocytes
producteurs d'anticorps, dont le nombre excède de beaucoup celui des plasmocytes de la rate, des
ganglions et de la moelle osseuse réunis [13].
Des cellules lymphoïdes sont rencontrées dans les différentes régions de ces tissus [10].
(Figures 12 et 13).
Figure 12: Coupe schématique de la muqueuse bordant l'intestin [13].
Figure 13: Structure des cellules M et production d'IgA au niveau des sites
inductifs[13].
La couche épithéliale muqueuse externe contient des lymphocytes dits intraépithéliaux IEL
(Intraepithelial lymphocytes). La majorité de ces lymphocytes sont des cellules T. La lamina propria,
qui se situe sous la couche épithéliale, contient un grand nombre de cellules B, de plasmocytes, de
cellules TH activées et de macrophages au sein d'amas lâches. La couche sous-muqueuse, située sous
la lamina propria, contient des plaques de Peyer, qui sont des nodules constitués de 30 à 40 follicules
lymphoïdes. Comme les follicules lymphoïdes des autres sites, ceux qui composent les plaques de
Peyer peuvent se développer en follicules secondaires avec de centres germinatifs [13].
Chapitre 02: Lymphomes
malins non hodgkiniens
1. Les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH)
Les LMNH font partie des syndromes lymphoprolifératifs. Ce sont un groupe hétérogène de
tumeurs liées à une multiplication anormale, monoclonales et maligne des cellules lymphoïdes. Ces
cellules comprennent les lymphocytes B, T et rarement les cellules NK. Ainsi beaucoup de LMNH
sont interprétés comme la prolifération d’une variété de cellules lymphoïdes apparaissant au cours
des réponses immunes, tout se passant comme s’il y a un blocage de l’évolution normale des
réactions permettant l’accumulation de certain types de cellules [1,16-18].
Ces affections s'expriment par le développement de la tumeur au sein des organes lymphoïdes
tels que les ganglions lymphatiques, la rate, la moelle osseuse en raison de l'hétérogénéité
fonctionnelle des cellules lymphoїdes et de leur distribution anatomique ubiquitaire. Ils peuvent se
développer aussi au sein de tous les tissus [19]. Les localisations extra-ganglionnaires sont rare, dont
les plus fréquentes sont le tube digestif (estomac, intestin grêle), la cavité buccale et le pharynx, la
peau, le système nerveux central, les testicules [20]. Ils se traduisent par une diversité clinique,
morphologique et biologique reflétant la complexité des classifications histopathologiques modernes
[1].
2. Les circonstances de découverte
Ces tumeurs se révèlent souvent par l’apparition d’adénopathies superficielles asymétriques,
non inflammatoires, non douloureuses, localisées notamment au niveau cervical antérieur, sus-
claviculaire et axillaire. Il est également possible de retrouver des adénopathies profondes,
notamment médiastinales et sous-diaphragmatiques. La maladie peut s’accompagner de signes
généraux, tels que la fièvre, l’amaigrissement et des sueurs profuses nocturnes. Une splénomégalie
ou une hépatomégalie peuvent également être observées. Les formes extra-ganglionnaires des LMNH
ne présentent pas de symptômes spécifiques mais des manifestations de l’envahissement des organes
atteints (œil, moelle osseuse, estomac, cerveau...) [20].
3. Facteurs de risque
Les causes exactes des LMNH restent inconnues, mais plusieurs facteurs de risque susceptibles
de favoriser leur survenue ont été identifiés. Les communautés agricoles présentent une incidence
accrue de LMNH. Des études indiquent que des ingrédients spécifiques des herbicides et des
pesticides, comme les composés organochlorés, les composés organophosphatés et les composés
phénoxy-acides, sont associés aux lymphomes.
En revanche, il est établi que les LMNH sont plus fréquents chez les personnes présentant un
déficit de leur système immunitaire. Cela concerne notamment les patients atteints de maladie auto-
immune ou qui sont immunodéprimés (à cause d’une infection par le virus du sida ou parce qu’on
leur a prescrit un traitement immunodépresseur pour prévenir le risque de rejet à la suite d’une greffe
d’organe).
Même si le risque est faible, on remarque également une proportion légèrement supérieure de
LMNH chez les personnes dont un membre de leur famille a déjà été atteint par cette maladie [21]. À
côté des facteurs prédisposant bien connus comme les déficits immunitaires acquis ou congénitaux,
l’exposition aux organophosphates ou aux radiations ionisantes, de nouvelles causes –
essentiellement virales – liées aux lymphomes non hodgkiniens sont maintenant identifiées. En effet,
l’EBV (Epstein Barr virus) associé depuis longtemps au LMNH de type Burkitt en Afrique est aussi
impliqué dans la pathogenèse des désordres lymphoprolifératifs post-transplantation d’organes
solides ou de moelle allogénique déplétée en cellules T. De plus La relation VIH-lymphome est
maintenant bien établie en Europe et aux États- Unis mais l’EBV pourrait être indirectement
impliqué. Le virus de l’hépatite C a été décrit en association avec certains lymphomes B mais ce
virus n’étant pas directement oncogénique, son implication est plutôt liée à la stimulation antigénique
chronique. Des infections bactériennes ont également été décrites en association avec des
lymphomes: Helicobacter pilori et Chlamydia psittaci (maltome), Borrelia burgdorferi (lymphome
cutané de la zone marginale) [22].
4. Translocations chromosomiques et lymphomes non hodgkiniens
Certaines anomalies chromosomiques, essentiellement des translocations, sont associées à des
formes histologiques et immunologiques de LMNH. La plupart d'entre elles impliquent un des gènes
codant pour les chaînes entrant dans la constitution du récepteur d'antigène à la surface des cellules
[23]. La majorité de ces anomalies chromosomiques consistent en une translocation juxtaposant l'un
des gènes ci- dessus avec leurs séquences régulatrices, et un proto-oncogène engendrant la
production non contrôlée du produit du proto-oncogène. Les exemples les plus démonstratifs sont la
translocation t(14;18) (q32;q21) qui juxtapose les gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines et
le proto-oncogène BCL-2 (B-Cell CLL/Lymphoma 2), et celles qui juxtaposent l'oncogène c-myc
(situé en 8q24) avec les séquences des gènes d'immunoglobulines des chromosomes 14,2 et 22 [19]
(Figure 14,15).
Figure 14 : Schéma de la translocation t (14; 18). A : Les gènes I G H et
BCL2 sont représentés sur leurs chromosomes respectifs 14 et 18 dans leur
orientation normale. Les deux régions principales où s'accumulent les points
de cassure sur le chromosome 18, mbr et mer, sont indiquées. B :
Chromosomes recombinés 14q+ et 18q- avec les régions fusionnées sur
chaque chromosome [24].
Figure 15 : Translocations chromosomiques t (8;14),t (8; 22), t (8;2) [25].
La recombinaison impliquant BCL-2 est décelée dans 80 % des lymphomes folliculaires, celle
de c-myc est caractéristique du lymphome de Burkitt. Le rôle physiologique du produit des gènes
BCL-2 est d'inhiber l'initiation du phénomène de mort cellulaire programmée (apoptose) (Figure 16)
[19].
Figure 16 : Pathogénie du lymphome [26].
La surexpression de BCL-2 est à l'origine d'un blocage du processus d'apoptose des cellules
pathologiques et de leur immortalisation dont il résulte leur accumulation. De même, la dérégulation
de BCL-6 (B-Cell CLL/Lymphoma 6) dans les lymphomes à grandes cellules et de c-myc dans les
lymphomes de Burkitt joue un rôle dans la prolifération non contrôlée de ces cellules [19].
5. La classification des lymphomes malins non hodgkinien
Plusieurs classifications des lymphomes ont tenu une place importante, en particulier celles de
Rappaport, de Lukes-Collins, la formulation internationale à usage de travail la classification révisée
européanno-américaine des lymphomes (REAL) dont s'inspire largement la classification récente de
l'Organisation mondiale de la santé (OMS 2007) (Tableau 1) [19].
Ce tableau met en parallèle les regroupements de la formulation internationale à usage de
travail et la classification REAL. Elle n'est basée que sur des critères morphologiques. Elle est
fondée sur le regroupement des lymphomes en trois catégories pronostiques de malignité faible,
intermédiaire et forte, facilement identifiables par leurs caractéristiques évolutives [19].
Tableau 1: Classification des lymphomes [19].
Classification européenne/américaine (REAL) révisée et consensus OMS
Formulation internationale Lymphomes B Lymphome T
Faible malignité
LLC B /lymphome à petits Leucémie chromique à cellules T
Petites cellules lymphocytes Leucémie à grands lymphocytes granuleux
L.de la zone marginale annexée aux Lymphomes/leucémie à cellules T de l'adulte
Muqueuses (MALT)
L. du manteau.
Plasmocytoїde L. lymphoplasmocytaire
Folliculaire, à petites cellules L. folliculaires grades I et II
ou mixte L. du manteau
L. de la zone marginale (MALT)
Malignité intermédiaire
Folliculaire à grandes cellules L. folliculaire grade III
Diffus à petites cellules L. du manteau Leucémie chronique à cellules T
L. diffus centrocytique Leucémie à grands lymphocytes granuleux
L. de la zone marginale (MALT) Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte
L. angioimmunoblastique
L. angiocentrique
Diffus mixte L. diffus à grandes cellules Lymphomes T périphériques
L. diffus centrocytique Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte
L. lymphoplasmocytoide L. angioimmunoblastique
L. de la zone marginale (MALT) L.angiocentrique
L. du manteau L. intestinal T*
Diffus à grandes cellules L. diffus à grandes cellules Lymphomes T périphériques
Lymphome/ leucémie à cellules T de l'adulte
L. angioimmunoblastique
L. angiocentrique
L. intestinal T*
Malignité forte
Grandes cellules L. diffus à grandes cellules Lymphomes T périphériques
Immunoblastique Lymphome/leucémie à cellules T de l'adulte
L. angioimmunoblastique
L. angiocentrique
L. intestinal T*
Lymphoblastique Lymphome à précurseurs B: Lymphome à précurseurs T:
lymphoblastique lymphoblastique
Lymphome de Burkitt Lymphome à précurseurs B:
lymphome de Burkitt
* Lymphome compliquant l'entéropathie au gluten(NDT).
La classification REAL est la première à prendre en compte les critères immunophénotypiques
et génétiques des lymphomes, avant qu'elle ne soit affinée par la classification OMS sur les mêmes
bases [22].
Lors du diagnostic, il est important de réunir simultanément les critères pronostiques
accessibles. Ils sont basés sur les caractères histologiques, cytologiques et peuvent aussi être classés
selon la nature des anomalies cytogénétiques récurrentes et immunotypiques (Tableau 2 et 3) [19].
Tableau 2: Critères immunophénotypiques et cytogénétiques de la classification REAL des
lymphomes B [19].
Tableau 3: Significations fonctionnelles des translocations associées aux lymphomes non
hodgkiniens [19].
Type histologique Translocations Fréquence Gènes d'Ig Proto- Mécanisme
réarrangés oncogène
Lymhpoplasmocytoїde t(9;14) 50 p. 100 IgH PAX-5 (9q13) Facteur de transcription
Lymphome Morphologie Immunophenotype Génotype
L. à petits lymphocytes (LLC) Petits lymphocytes sIg M ou D ↓, Réarrangement des gènes Ig.
CD19/20/5/23+ Trisomie 12, del13q14, del 17q, de11q
CD10-
L.Lymphoplasmocytoїde Petits lymphocytes cIg+ Réarrangement des gènes Ig.
avec différenciation CD19/20+ t (9;14) (50p.100)
plasmocytaire CD5, CD10-
L.du manteau Lymphocytes de taille sIgM,sIgD+ Réarrangement des gènes Ig.
petite ou intermédiaire, CD19/20/5+ t (11;14) (70p.100) (concerne BCL-1)
noyau irrégulier CD10+/-,CD23-
L.folliculaire Cellules de taille petite, ou sIgM,sIgD+ Réarrangement des gènes Ig.
grande à noyaux clivés CD19/20,CD10+ t (14;18) (70-95p.100) (concerne BCL-2)
CD23+/-,CD5-
L.de la zone marginale Petits ou grandes cellules, sIgM,sIgD+ Réarrangement des gènes Ig.
(MALT) d'aspect monocytoїde CD19/20+ Trisomie 3, t(11;18)
CD5/10/23-
L.Tricholeucocytes Petites cellules à sIgM,sIgD+ Réarrangement des gènes Ig.
cytoplasme effiloché CD19/20/11b/103+
Fmc7+,CD5/10/23-
L. diffus à grandes cellules Grandes cellules à noyaux sIgM,sIgD+/- Réarrangement des gènes
Ig.
irréguliers CD19/20+, remaniement de 3q27
(BCL-6)
CD5- CD10+/- (30 p.100)
L. de Burkitt Cellules de taille sIgM+ t (14;18), t (2;8) ou t (22;8)
(concerne c-myc)
moyenne,cytoplasme abondant CD19/20/10+, CD5,23-
contrôlant la prolifération et la
différenciation des cellules B
Cellules du manteau t(11;14) 95 p. 100 IgH BCL-1 (11q13) Gène de la cycline D1,
contrôlant le cycle cellulaire
Centro-folliculaire. t(14;18) 80 p. 100 IgH ou IgL BCL-2 (18q21) Gène inhibant l'apoptose
t(2;18)
t(18;22)
Diffus à grandes t(3;14) 5-10 p. 100 IgH ou IgL BCL-6 (3q27) Gène contrôlant la maturation
Cellules des cellules
du centre germinatif
Burkitt t(8;14) 100 p. 100 IgH ou IgL C-myc(8q24) Facteur de transcription
t(2;8) contrôlant la prolifération et la
t(8;22) différenciation et l'apoptose
MALT t(11;18) 30 p. 100 IgH API2, MLT Gène d'inhibition de l'apoptose
L’étendue de la maladie est appréciée selon la classification d’AnnArbor (Tableau 4) [27],
(Figure 17).
Tableau 4: Classification Ann Arbor des lymphomes non hodgkiniens [27].
Stade I Atteinte d'une seule aire ganglionnaire sus ou sousdiaphragmatique.
Stade II Atteinte de deux ou plusieurs aires ganglionnaires du
même côté du diaphragme.
Stade III Atteinte ganglionnaire de part et d'autre du diaphragme.
Stade IV Atteinte viscérale à distance d'un groupe ganglionnaire
(médullaire, hépatique, pulmonaire...).
Le stade d’Ann Arbor est complété de :
- la lettre A : en l'absence de signes généraux d'évolutivité (fièvre, hypersudation nocturne,
amaigrissement de plus de 10 %).
- la lettre B : si présence d’au moins un signe général.
- la lettre E : si atteinte extra-ganglionnaire contiguë à une atteinte ganglionnaire [28].
Figure 17: les sites de lymphome non hodgkinien dans l'organisme pour chaque stade [28].
6. Etude analytique des différents types de lymphomes non hodgkiniens
6.1 Lymphomes non hodgkiniens de phénotype B
6.1.1 Lymphomes folliculaires
Les lymphomes folliculaires sont des proliférations malignes de cellules B des centres
germinatifs caractérisés par la persistance d'une architecture folliculaire (nodulaire) analogue à
l'architecture du ganglion normal. Ils représentent 20 à 30 % de tous les LMNH [20,29].
La prolifération tumorale est un mélange en proportions variables de petites cellules clivées et
de grandes cellules clivées ou non clivées. Selon la proportion de grandes cellules, la Formulation de
''Travail à Usage Clinique'' distingue les lymphomes folliculaires à petites cellules, mixtes et à
grandes cellules. Les deux premiers sont considérés comme des lymphomes de faible malignité, les
lymphomes folliculaires à grandes cellules comme un lymphome de malignité intermédiaire [23]
(Tableau 1).
Le phénotype immunologique des cellules B néoplasiques est très proche de celui des cellules
B des centres germinatifs normaux. Elles expriment une immunoglobuline de surface avec une
restriction d'isotypie de la chaîne légère caractéristique des proliférations B malignes, elles possèdent
des récepteurs pour le C3b (CD35) et C3d (CD21). Elles expriment également l'antigène CALLA
(CD10). Les cellules tumorales B des lymphomes folliculaires expriment l'antigène BCL-2 [20].
Ce type de lymphome possède une évolutivité clinique lente. Cependant, dans 20 à 40 % des
cas au moins, ils se transforment au cours de leur évolution en un lymphome de plus forte malignité
histologique, soit par disparition de l'architecture folliculaire, et/ou par accroissement de la
proportion de grandes cellules [23] .
6.1.2 Lymphomes diffus
6.1.2.1 Lymphomes diffus à petits lymphocytes
Les lymphomes diffus à petits lymphocytes sont les seuls LMNH de faible malignité
d'architecture diffuse. Cliniquement, les lymphomes diffus à petits lymphocytes se caractérisent par
des adénopathies, souvent disséminées, une infiltration médullaire presque constante et parfois une
splénomégalie [30].
L'envahissement sanguin, d'emblée ou en cours d'évolution, est très fréquent. A l'examen
histologique, le ganglion est détruit par une prolifération diffuse de cellules lymphoïdes très proche
des lymphocytes normaux. Les cellules tumorales ont un phénotype B mature, exprimant une faible
quantité d'immunoglobulines de surface. Elles expriment également l'antigène CD5 présent à l'état
normal sur les cellules T circulantes [23].
L'évolution des lymphomes diffus à petits lymphocytes est lente, se déroulant sur plusieurs
années. Comme les lymphomes folliculaires, une transformation histologique en un lymphome
d'histologie agressive peut survenir [21].
6.1.2.2 Lymphomes diffus à petites cellules clivées
Ces lymphomes réalisent, sur le plan histologique, une prolifération diffuse où prédominent
largement de petites cellules au noyau clivé avec de rares grandes cellules au noyau clivé ou non
clivé. Leur phénotype est identique à celui des cellules B des lymphomes folliculaires [23].
6.1.2.3 Lymphomes du manteau et lymphomes intermédiaires
Ces lymphomes ont pour origine des cellules B du manteau périfolliculaire au phénotype
particulier: ils expriment en général un IgM et une IgD de surface, les marqueurs pan B habituels et
dans 2/3 des cas environ CD5. Ces cellules sont souvent porteuses d'une translocation (11; 14) qui
s'accompagne d'un réarrangement de l'oncogène bcl-1 [30].
6.1.2.4 Lymphomes diffus mixtes B
Les lymphomes diffus mixtes de phénotype B sont rares car, dans la majorité des cas, les
LMNH décrits sous ce terme sont des lymphomes diffus à grandes cellules de phénotype B associé à
une importante prolifération de petites cellules T réactionnelles. De tels lymphomes ne sauraient être
considérés comme des formes « mixtes» puisque la prolifération T réactionnelle ne participe pas
directement à la prolifération clonale [23].
6.1.2.5 Lymphomes à grandes cellules
Ces lymphomes n'ont pas d'aspect clinique particulier. Sur le plan histologique, il est habituel
de distinguer :
Lymphomes qui réalisent une prolifération diffuse de grandes cellules à noyau clivé ou non
clivé, les mitoses sont nombreuses. Le phénotype immunologique des cellules tumorales est
souvent hétérogène. Elles expriment inconstamment une immunoglobuline membranaire et/ou
intracytoplasmique. Elles sont CD19 et CD20+, CD5 et CD10- [23].
Lymphomes immunoblastiques. Parmi ces lymphomes , seuls les lymphomes
immunoblastiques à différenciation plasmocytaire sont en règle générale de phénotype B. Il
sont caractérisés par la présence de grandes cellules à contour régulier, à membrane nucléaire
épaisse, avec un volumineux nucléole habituellement est analogue à celui des lymphomes à
grandes cellules [19].
6.1.2.6 Lymphomes à petites cellules non clivées
Lymphomes de Burkitt
Le lymphome de Burkitt endémique est une affection du jeune enfant, âgé de moins de 12
ans. La présentation de loin la plus fréquente est abdominale, notamment sous forme d'une
tumeur de la région iléo-coecale [23].
Sur le plan histologique, ce type réalise une prolifération diffuse de cellules néoplasiques de
taille moyenne, au noyau rond, de forme régulière avec une chromatine réticulée contenant 2
à 4 nucléoles bien visibles. Le cytoplasme, peu abondant, est très basophile. Les mitoses sont
nombreuses. De nombreux macrophages, dispersés dans la prolifération, donnent un aspect
décrit sous le nom de « ciel étoilé ». Les cellules tumorales ont un phénotype de cellule B
matures exprimant une chaîne µ intra-cytoplasmique et de surface, associée ou non à une
chaîne légère [19].
6.2 Lymphomes non hodgkiniens de phénotype T
6.2.1 Lymphomes T de faible grade de malignité
6.2.1.1 Lymphomes diffus à petits lymphocytes
Ils représentent moins de 5 % des lymphomes à petits lymphocytes et sont caractéristiques par
la fréquence des localisations cutanées et spléniques [23].
6.2.1.2 Lymphomes lympho-épithéloїdes de lennert
Cette forme histologique est caractéristique par l'importance de la composante épithélioїde. La
prolifération est faite de petites cellules à noyau parfois irrégulier associées à quelques cellules de
taille intermédiaire et à de rares grandes cellules ressemblant parfois à des cellules de Sternberg [27].
6.2.2 Lymphomes T de haut grade de malignité
6.2.2.1 Lymphomes T immunoblastiques
Leurs caractéristiques cliniques et histologiques ont été décrites avec des lymphomes malins
immunoblastiques B. Parmi les sous- types distingués, les lymphomes immunoblastiques
polymorphes, à cellules claires, ont le plus souvent un phénotype T. Le lymphome à cellules
multilobées dit de « Pinkus» est une variante de lymphome immunoblastique T [30].
6.2.2.2 Lymphomes lymphoblastiques
Les lymphomes lymphoblastiques s'observent le plus souvent chez l'adulte jeune, de sexe
masculin. Sur le plan histologique, ils réalisent une prolifération diffuse, n'atteignant parfois que
partiellement le ganglion, faite de cellules de taille moyenne, à la chromatine fine, au cytoplasme peu
abondant et basophile avec de très nombreuses mitoses. Les noyaux sont parfois convolutés. Leur
phénotype immunologique habituel est de type thymique : CD1+, CD2+, CD3-. Les cellules
contiennent une enzyme caractéristique des lymphoblastes: la terminal deoxynucleotidyl transferase
(TdT) [23].
6.2.3 Variantes de lymphomes de phénotype T
6.2.3.1 Lymphomes T angiocentriques
Sous cette entité, on regroupe actuellement la granulomatose lymphomatoїde de Liebow et la
réticulose polymorphe du granulome malin centro- facial. Cependant, sur le plan histologique, ces
deux affections réalisent une prolifération lymphoïde polymorphe, à la fois angiocentrique et
angiodestructrice. Le phénotype des cellules tumorales est le type T mature avec un réarrangement
clonal des gènes du récepteur T [27].
6.2.3.2 Lymphomes anaplasiques à grandes cellules Ki -1 (CD30+)
Ces LMNH ont en commun l'expression par les cellules tumorales de l'antigène CD3, reconnu
par l'anticorps monoclonal Ki-1 initialement produit à partir des cellules de Reed-Sternberg. L'aspect
histologique est en revanche plus caractéristique avec une prolifération diffuse à prédominance
paracorticale avec des cellules pléomorphes au noyau souvent volumineux et irrégulier. Les mitoses
sont nombreuses. Les cellules tumorales expriment l'antigène CD30. Dans 60 à 80 % des cas, elles
ont également un phénotype T anormal, beaucoup plus rarement un phénotype B ou un phénotype
nul. Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30+ sont souvent le siège d'une translocation
(2;5) (p23;q35) (Figure 18) [19].
Figure 18: Composition d’un follicule secondaire. LAL : Leucémie aigüe
lymphoblastique ; LLC : Leucémie lymphoïde chronique ; LpreB
:prélymphocyte B ; LB : lymphocyte B, CB ; centroblaste, CC, centrocyte,
CFD : cellule folliculaire dendritique ; IB : immunoblaste ; LBm
Lymphocyte B mémoire ; PL : plasmocyte [20].
7. Diagnostic et bilan
7.1 Bilan post-diagnostic
Il apprécie l’extension de la maladie, son retentissement sur l’état général et les grandes
fonctions, le terrain du patient, dans une finalité thérapeutique et pronostique. Ainsi, de nombreux
examens peuvent être indiqués au cas par cas, mais toujours avec cet objectif pragmatique, qui sont :
7.1.1 Interrogatoire
L’interrogatoire recherche en particulier des signes généraux dits signes d’évolutivité , on
trouve :
o Asthénie codée selon un score quantitatif, tel le score OMS (0 absence de symptôme,
1 sujet symptomatique pouvant poursuivre une activité ambulatoire, 2 sujet alité
moins de 50% de la journée, 3 sujet alité plus de 50% de la journée, 4 sujet alité en
permanence, non autonome).
o Fièvre >38° depuis > 7 jours.
o Sueurs nocturnes profuses.
o Amaigrissement supérieur à 10 % du poids dans les 6 mois précédents.
Ainsi la recherche des antécédents personnels ou familiaux d’hémopathie, les facteurs de risque
tel que une exposition à des substances particulières (par exemple : dioxine, pesticides agricoles) ou
un risque d’infection virale (VIH, hépatites B et C) et les circonstances d’installation [31].
7.1.2 Examen clinique
L’examen clinique comporte notamment un examen soigneux des aires ganglionnaires
superficielles, avec mesure des lésions accessibles, la recherche d’une hépatomégalie et d’une
splénomégalie. Des localisations extra-ganglionnaires doivent également être recherchées,
notamment cutanées, ORL, neurologiques, digestives ou testiculaires (symptomatologie classique
d’organe) [32].
7.1.3 Examen biologie
Avant toute biopsie d’un ganglion persistant, il est nécessaire d’effectuer les examens
permettant d’identifier une maladie infectieuse ou systémique causale. Parmi ces examens on trouve :
o L’hémogramme : Réaliser à la recherche d’une lymphocytose > 4 Giga/L4 ou de cellules
lymphoïdes atypiques circulantes même en absence d’hyperlymphocytose.
o Le frottis sanguin : Réaliser en cas d’hyperlymphocytose, il permet d’orienter le diagnostic.
o Les signes inflammatoires : (VS 1h>40, CRP˃ 6).
o Le bilan biochimique : fonctions rénales et hépatiques, uricémie, calcémie, LDH+++.
o L’immunophénotypage : Le phénotypage lymphocytaire effectué sur une biopsie
ganglionnaire grâce à des anticorps monoclonaux marqués précise la nature B ou T ainsi que
le stade de différenciation des cellules lymphoïdes malignes. Ce qui permettra de poser
facilement le diagnostic de certains lymphomes avec dissémination sanguine à l'aide d'une
électrophorèse des protides et immunofixation (+/-hypo ou hypergammaglobu-linémie,
anomalie monoclonale, cryoglobuline), recherche dirigée d‘auto-anticorps.
o Le bilan sérologique : La recherche des infections virales comme le VIH, HCV, HTLV,
EBV [28].
7.1.4 Examen anatomopathologique
Le diagnostic de lymphome repose sur l’analyse histologique d'une biopsie du site atteint,
réalisée au bloc opératoire sous anesthésie [28]. En cas de biopsie ganglionnaire, même si une
ponction cytologique a pu l'évoquer fortement, la biopsie doit être chirurgicale et retirer une
adénopathie entière, le plus souvent au niveau cervical.
En effet, la qualité du prélèvement, est essentielle pour permettre les analyses complémentaires
(immuno-histochimique, et si besoin, cytogénétique, immunophénotypique et de génétique
moléculaire). Elle conditionne les résultats de l’analyse histologique et donc l’appréciation
pronostique et les décisions thérapeutiques qui en découlent.
La cytoponction à l’aiguille fine constitue une alternative possible réservée à un contexte
d’urgence [29].
8. Traitement des LMNH
Le lymphome non hodgkinien fait partie des maladies que l’on soigne bien et dont il est
possible de guérir grâce aux traitements modernes tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et
l’immunothérapie [23].
8.1 La chimiothérapie
La chimiothérapie est un traitement à base de médicaments. Il existe un nombre important de
médicaments utilisés pour détruire les cellules cancéreuses ou pour empêcher leur croissance.
Elle n’agit pas de manière ciblée sur les cellules cancéreuses, elle endommage aussi les cellules
saines.
Plusieurs médicaments sont souvent associés. On parle alors de polychimiothérapie. Les
médicaments associés ont des modes d’action différents afin d’altérer ou détruire les cellules
cancéreuses de plusieurs façons et les rendre ainsi plus vulnérables.
Les médecins utilisent souvent les initiales des molécules associées dans un protocole de
traitement ou les initiales de leurs noms commerciaux pour former un acronyme et nommer ainsi le
protocole en abrégé. Les protocoles de référence utilisés dans le traitement des LMNH sont les
protocoles CHOP, R-CHOP et R-CVP.
Tableau 5 : Protocoles de référence utilisés dans le traitement du lymphome non hodgkinien
[33].
Une simple dose de chimiothérapie ne peut détruire qu’un certain pourcentage de cellules
cancéreuses. Il est donc nécessaire d’administrer des doses répétées de façon successive afin d’en
détruire le maximum. La chimiothérapie est administrée le plus souvent dans le cadre de cycles ;
chaque période de traitement est suivie par une phase de repos et de récupération pendant laquelle
aucun médicament n’est administré. Les périodes de traitement suivies des intervalles de repos
constituent ce que l’on appelle ''une cure de chimiothérapie'' (ou cycle de chimiothérapie). Les cycles
de chimiothérapie varient selon des facteurs tels que le stade de la maladie, le type de lymphome, les
médicaments utilisés, la réponse obtenue au traitement, ainsi que la nature et la sévérité des effets
indésirables.
Selon la chimiothérapie retenue, les médicaments sont administrés soit par voie orale (sous
forme de pilules ou de comprimés) ou injectés par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-
cutanée [33].
8.2 La greffe de cellules souches
Il est parfois nécessaire de prescrire de très fortes doses de chimiothérapie ou de radiation pour
détruire les cellules cancéreuses. Or, au cours de ce processus, les cellules saines de la moelle osseuse
Abréviations Médicaments
CHOP Cyclophosphamide – Doxorubicine – Vincristine – Prednisone
R-CHOP CHOP + Rituximab
R-CVP Cyclophosphamide – Vincristine – Prednisone + Rituximab
sont également détruites. Il faut alors recourir à une greffe de cellules souches pour retrouver une
structure sanguine saine.
Il existe deux techniques possibles de greffes de cellules souches :
• L’allogreffe ou greffe allogénique : Consiste à greffer des cellules souches issues d’un
donneur compatible. Cette technique est très rarement utilisée pour le traitement des LMNH.
• L’autogreffe ou greffe autologue: au cours de laquelle le patient reçoit ses propres cellules
souches. C’est la technique la plus fréquente pour le traitement des LMNH.
Le recueil est la procédure utilisée pour recueillir des cellules souches dans le sang. Pour cela,
la technique la plus utilisée est la cytaphérèse. La cytaphérèse consiste à filtrer le sang dans un
appareil spécial au cours d’un prélèvement et à ne conserver que les cellules souches. Les autres
composés sanguins sont immédiatement réinjectés dans le corps. Le recueil est réalisé après des
injections de stimulant de cellules souches, un facteur de croissance appelé G-CSF. Une analyse de
sang permet ensuite de mesurer le taux de CD34, un marqueur spécifique des cellules souches. Si le
taux de CD34 est trop bas, le patient reçoit des injections complémentaires de stimulant de cellules
souches. Lorsque le taux de CD34 est bon, la cytaphérèse est effectuée. Si la quantité de cellules
souches récoltée est insuffisante, une seconde cytaphérèse sera pratiquée.
Il est également possible de recueillir des cellules souches par un prélèvement de moelle
osseuse sous anesthésie générale au bloc opératoire. Mais comme la cytaphérèse ne nécessite en
principe pas d’hospitalisation, c’est la technique utilisée dans plus de 95 % des cas.
Les cellules souches sont filtrées à partir du sang, plusieurs semaines avant la greffe. Elles sont
immédiatement congelées jusqu’au jour de la greffe ; c’est la conservation ou cryopréservation. Une
fois décongelées, sont injectées au patient par voie intraveineuse. Elles peuvent alors produire de
nouvelles cellules saines en quelques semaines [23].
8.3 L'immunothérapie
L’immunothérapie, regroupe des traitements qui permettent à l’organisme d’utiliser ses propres
défenses pour traiter le cancer ou pour atténuer les effets indésirables liés aux traitements [28].
o Les anticorps monoclonaux
Grâce aux techniques de laboratoire, il est aujourd’hui possible de produire de grandes
quantités d’un anticorps précis, appelé anticorps monoclonal ou MAb (Monoclonal Antibody).
Le rituximab cible l’antigène CD 20 qui est présent à la surface de la plupart des lymphocytes
B. Le rituximab détruit à la fois les cellules cancéreuses et les cellules saines portant l’antigène
CD20. Mais tous les autres tissus et cellules sont épargnés. Par ailleurs, les lymphocytes B immatures
ne possèdent pas encore l’antigène CD20 et ne sont donc pas affectés par l’action de ce médicament.
Une fois le traitement terminé, la population de lymphocytes B est régénérée à partir de ces cellules
immatures. Le rituximab est administré au cours de perfusions intraveineuses et peut être associé à
une chimiothérapie. Ce traitement est en général bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents
sont des réactions cutanées et / ou la survenue d’une fièvre et de frissons durant les perfusions,
surtout au cours de la première d’entre elles (Figure 19) [20].
Figure 19 : Fixation du rituximab au CD20 [20].
o La radioimmunothérapie
Une des méthodes étudiées consiste à fixer une molécule radioactive sur un anticorps
monoclonal (Mab) pour administrer une thérapie par radiation directement sur la tumeur. Les cellules
cancéreuses sont attaquées à la fois par le système immunitaire stimulé par le Mab et par les
radiations ciblées sur la tumeur. Ibritumomab tiuxetan est une molécule de radio-immunothérapie qui
consiste à attacher l’isotope Yttrium 90 sur un Mab. Ces approches thérapeutiques peuvent être
employées pour le traitement de consolidation des LMNH de type folliculaire [34].
o L’interféron
L’interféron alpha est une protéine produite naturellement par l’organisme dont la fonction est
de lutter contre l’invasion de corps étrangers ou de cellules cancéreuses. Il est possible de synthétiser
l’interféron pour l’utiliser comme médicament. Son action est double : il empêche la multiplication
des cellules de la tumeur et stimule les cellules saines du système immunitaire afin qu’elles éliminent
la tumeur. L’interféron peut être proposé en association avec une polychimiothérapie pour traiter un
lymphome folliculaire, lorsque l’immunothérapie par anticorps monoclonal est impossible [23].
o Les immunotoxines
Les immunotoxines sont fabriquées en fixant une dose de poison ou toxine à un anticorps ou à
un facteur de croissance tel que l’IL-2 ( Interleukine 2 ) [35].
8.4 La radiothérapie
La radiothérapie fait appel à des rayons X puissants pour détruire les cellules cancéreuses et
réduire les tumeurs. La radiothérapie est une ''thérapie locale'', elle agit sur les cellules cancéreuses
uniquement de la zone traitée. Comme elle affecte également des cellules saines de cette région, elle
peut être responsable d’effets indésirables. Pour certains lymphomes localisés, ganglionnaires ou
extra-ganglionnaires, la radiothérapie peut être le seul traitement proposé. Elle peut également être
utilisée en complément d’une chimiothérapie [33].
Partie pratique
1. Matériels et méthodes
Au cours de notre stage aux services, d'hématologie et d'anatomopathologie, au niveau du
CHUC (centre hospitalier universitaire Iben-Badis de Constantine) nous avons réalisé deux études
dont l'une a permis de faire une étude épidémiologique du lymphome malin non hodgkinien, tandis
que l'autre est basée sur le diagnostic du LMNH réalisé par la technique d'histologie et la technique
d'immunohistochimie.
1.1 L'étude épidémiologique
Il s’agit d’une étude rétrospective descriptive portant sur 72 cas de LMNH diagnostiqués entre
le 1 er
janvier 2011 au 31 décembre 2012 qui s’est déroulée dans le service d'hématologie.
Dans cette enquête nous avons inclus tout patient atteint de LMNH de localisation
ganglionnaire primitive et extra-ganglionnaire secondaire admis au service d'hématologie et dont le
diagnostic à été confirmé par une étude histologique, la population étudiée est représentée par les
malades âgés de plus de 15 ans. Les patients âgés de moins de 16 ans et ceux qui présentent une
localisation primitive extra-ganglionnaire ont été exclus de notre étude, aussi nous avons exclu tout
patient ayant subi une rechute et tout dossier vide. Les paramètres étudiées étaient: Les paramètres
épidémiologiques (année, âge, sexe, wilaya de résidence et profession), cliniques (Les antécédents
personnels médicaux, la localisation secondaire et le syndrome tumoral), biologiques (la sérologie, la
FNS), histologiques (type histologique et stade) et aussi des immunohistochimiques. Le traitement et
l'analyse des données ont été réalisés à l'aide du tableur Excel.
1.2 L'étude anatomopathologique
Notre série s'est basée sur 4 nouveaux cas présentant un lymphome malin non hodgkinien dont
3 sont à localisation extraganglionnaire primitive et un seul à localisation ganglionnaire primitive, il
s'agit donc d'une étude prospective descriptive durant une période de 3 mois allant du mois de mars à
mai 2014. Les pièces opératrices sont collectées de plusieurs services et elles sont colligées au
service d'anatomopathologie du CHUC.
Nature de prélèvement
C'est un prélèvement d'un fragment d'organe où d'un fragment tissulaire obtenu soit sur une
pièce opératoire partielle, totale, ou bien à l'aide d'une biopsie. Chaque prélèvement parvient au
laboratoire dans le formole, il doit être accompagné d'une fiche de renseignement remplie par le
médecin qui doit mentionner la nature du prélèvement et le numéro de la pièce.
Notre étude a colligé les types de prélèvements suivants:
Types des prélèvements Pièce de splénectomie
Biopsie médullaire
Masse maxillaire gauche
Biopsie gastrique
L’étude anatomo-pathologique de la biopsie ou de la pièce prélevée qu'on a suivie au niveau
du service d'anatomopathologie étaient traitées selon les techniques d'histologie et
d'immunohistochimie conventionnelles qui comprennent les étapes suivantes:
1.2.1 L'étude histologique
1.2.1.1 Phase d'analyse macroscopique
C'est une phase d'analyse morphologique générale et d'une description du prélèvement qui
s'effectue à l'aide d'un médecin spécialiste afin de préciser: la taille (en utilisant un ruban mètre), la
couleur et la forme de la pièce par rapport à un organe sain (Figure 20), cette étape d'analyse est
réalisée après avoir fixé la pièce dans le formol dilué à (1/3) durant une période qui peut aller jusqu'à
24 heures, tout dépend de la nature de la pièce.
Des coupes effectuées de la zone intéressante de 0.5 cm d'épaisseur sont ensuite réalisées par le
médecin à l'aide d'un bistouri sur la haute respiratoire. Les petits fragments coupés sont ensuite
déposés dans des cassettes portant le numéro de la pièce (Figure 21), puis il faut remettre ces
dernières dans un flacon contenant le formol dilué à (1/3) durant 1 à 2 jours (Figure 22), afin
d'immobiliser les antigènes et préserver l'aspect structural du tissu.
Figure 20: Analyse macroscopique
générale de la pièce.
Figure 21:Cassette contenant un
fragment coupé de la pièce.
1.2.1.2 Phase de déshydratation
Après la fixation, les tissus contenus dans les cassettes sont égouttés du formol, puis ils vont
être déshydratés à l'aide d'un appareil appelé Technicun (Figure 23). La déshydratation s'effectue par
un passage successif dans 12 bacs, dont 7 contenant l'éthanol (les 3 premiers bacs sont dilués à 70%,
80% et 90 %, les 4 autres bacs sont concentrés à 100%). Pour les 5 autres bacs: 3 contenant le xylène
et les deux derniers sont remplis de paraffine fondue à 70° C et, ils sont recouverts d'une résistance.
La paraffine va pénétrer dans les tissus pour les rendre plus rigides. Cette étape dure 14 h, 4 h pour
les 2 premiers bacs d'éthanol et 10 h pour les autres bacs dont la répartition est d'1 h pour chaque bac.
Figure 22: Fixation des fragments dans le
formol.
1.2.1.3 Phase d'inclusion
Cette étape est réalisée à l'aide d'un appareil appelé "appareil d'enrobage" (Figure 24). Après
avoir récupéré le panier des cassettes du Technicun, on les met dans le bain de cassettes, puis en
place le moule métallique qui correspond à la taille des fragments sous la tête de l'appareil, ensuite on
fait écouler la paraffine fondue sur le moule. L'échantillon est ensuite mis et fixé sur le moule
métallique, il est alors immergé de la paraffine chauffée à une température dépassant juste sont point
de fusion, puisque celle-ci (la paraffine) se solidifie à température ambiante, puis on remet la partie
supérieure de la cassette sur l'échantillon immergé de paraffine et, on ajoute encore de la paraffine
fondue. Une fois l'échantillon bien imprégné, on le laisse se refroidir dans un moule rempli de
paraffine sur la plaque de congélation de l'appareil d'enrobage, il va se refroidir pour devenir un bloc
(Figure 25).
Figure 23: Appareil de Technicun.
Figure 24: L'appareil d'enrobage.
Figure 25: Les étapes de l'inclusion.
1.2.1.4 Phase de dégrossissement
Le dégrossissement s'effectue à l'aide d'un appareil appelé microtome réglé à 35 µM (Figure
26) et il sert à enlever toute la paraffine en excès jusqu'à ce que le fragment devient visible à la
surface du bloc (Figure 27), après avoir dégrossi le bloc on le met dans le congélateur pendant 24h.
Figure 26: Le microtome. Figure 27:Bloc après dégrossissement.
1.2.1.5 Phase de la coupe
En se refroidissant, le fragment, imbibé de paraffine, se trouve inclus dans un bloc solide à
partir duquel des coupes de 4 µM d'épaisseur sont obtenues à l'aide d'un microtome. Le ruban obtenu
est ensuite étalé sur la lame, puis mouillé d'eau de robinet, afin d'éliminer ces plis. Les lames sont
ensuite placées sur une plaque chauffante réglée à 45°C. Lorsque les fragments sont bien étalés, on
va éliminer l'excès de l'eau qui se trouve dans les lames. Les lames sont ensuite regroupées dans
l'étuve réglée à 60°C pendant 2 h afin de les déparaffiner pour faciliter l'accès à la coloration (Figure
28).
Figure 28: Les étapes de la coupe.
1.2.1.6 Phase de la coloration
La coloration utilisée est l’HE (Hématoxyline-Eosine) dont l'Hématoxyline de Harris est une
substance basique qui se fixe aux composants acides. Dans les cellules, l’Hématoxyline de Harris se
fixe aux acides nucléiques, et les noyaux seront donc colorés en bleu. L’Eosine par contre est un
colorant acide qui se fixe aux composants basiques dans les cellules. Il se fixe surtout aux protéines
plasmatiques basiques, et donne au cytoplasme cellulaire une coloration rose.
Cependant, pour qu'on puisse accéder à cette coloration, la paraffine doit être totalement
éliminée, en procédant au déparaffinage qui consiste à faire passer les lames pendant 30 min dans
deux bains successifs de xylène (15 min pour chaque bain).
Afin que les colorants infiltrent les coupes, on procède à la réhydratation qui correspond à faire
passer les lames dans 2 bains successifs d’alcool pendant 4 min (2 min pour chacun), puis on fait un
rinçage par l’eau de robinet pendant 2 à 3 min. La coloration à l’hématoxyline se fait en premier lieu
(pendant 1 min) et après un rinçage à l’eau de robinet, puis on colore les lames avec l’éosine (pendant
1 min). Finalement pour éliminer l'excès de colorant et déshydrater les tissus, on fait un passage des
lames dans 2 bains successifs d’éthanol puis on les laisse sécher à l'air libre, après on les met dans 3
bains successifs de xylène 4 min pour les deux premiers bains (2 min pour chacun) et le 3eme
bain est
utilisé pour faire le montage (Figure 29).
1.2.1.7 Phase de montage
Figure 29: Les étapes de la coloration.
La coupe ainsi colorée, est alors protégée définitivement par une lamelle de verre collée à l’aide
d’un produit synthétique transparent qui se polymérise à l’air appelé le Kit (Figure 30).
Figure 30: Les étapes de montage.
1.2.1.8 Phase d'étude en microscope optique
L’observation des coupes colorées est effectuée à l’aide d’un microscope optique (Gx40)
(Figure 31).
1.2.2 L'étude immunohistochimique
Figure 31: Le microscope optique.
L'immunohistochimie (IHC) est une technique qui permet la détection d'une protéine sur une
coupe tissulaire à l'aide d'un anticorps révélé par une réaction enzymatique colorimétrique ou, par
une substance fluorescente fixée directement ou indirectement sur l'anticorps permettant ainsi de
localiser des antigènes au niveau des tissus ou des cellules. Elle comprend 4 étapes qui sont le
déparaffinage, le démasquage, l’immunomarquage et la contre coloration.
1.2.2.1 Déparaffinage
Après avoir effectué des coupes de 3 µM (sur des blocs obtenus selon les étapes de la technique
d'histologie), le ruban issu est mis sur des lames silanisé (Silanized slides) puis, on effectue une étape
d'étalonnage de la même façon que celle de la technique d'histologie.
Après l'étalonnage:
Les lames sont mises dans l'étuve à 60 °C durant 1 jour (24h).
Transférer les lames, successivement, dans 2 bacs de xylène et 3 bacs d'alcool pendant 3 à 5
min pour chacun des bacs.
Les lames sont ensuite mises dans l'eau distillée pendant 5 min.
1.2.2.2 Démasquage
Avant la démarche de cette étape, une préparation d'une solution de démasquage est nécessaire
pour faire démasquer l'Ag. La solution de démasquage est ensuite mise dans le bain marie jusqu'à une
température de 98° C, en ajoutant 10 min de plus, puis en place les lames dans la solution de
démasquage qui se trouve dans le bain marie et on les laisse pendant 40 min. Lorsqu'on les enlève du
bain marie puis on les laisse encore 20 min à température ambiante (air libre). Après les 20 min on
déplace nos lames sous la haute à flux laminaire qui permet de dépoussiérer l'air, et on les remet
dans l'eau distillée pendant 5 min (Figure 32).
1.2.2.3 Immunomarquage
Cette étape est précédée par une préparation d'une chambre humide afin d'éviter le séchage de
nos fragments. Après avoir égoutter les lames et cercler le fragment à l'aide d'un Dako pen. On
dépose nos lames dans la chambre humide, puis on met H2O2 ou peroxydase (utilisé pour bloquer
l'Ag), on les recouvre et on les laisse pendant 5 min. A ce moment, on doit faire d'abord une dilution
de l'Ac (anticorps) primaire avec un diluant (antibody diluant ) chaque Ac primaire a sa propre
dilution écrite au niveau de sa boite. Après 5 min, on égoutte les lames puis on les laisse pendant 5
min dans l'eau distillée. Ensuite on dépose notre Ac primaire qui dépend de la nature de l'Ag, on
recouvre les lames et on les laisse pendant 30 min. A ce moment le lavage des lames est effectué à
l'aide d'une solution de lavage appelée TBS (Tompon buffer solution), donc les lames sont mises
dans deux bacs, pendant 10 min (5 min pour chacun des bacs), après lavage on va établir un système
de révélation qui se déroule selon les composants et les étapes suivants:
Ajouter la biotine, laisser agir pendant 15 min.
Figure 32: L'étape de démasquage.
Faire un lavage dans 2 bacs de TBS pendant 10 min (5 min pour chaque bac).
Puis on additionne l'avidine et on la laisse réagir pendant 15 min.
Effectuer un lavage dans deux bacs TBS pendant 10 min (5 min pour chaque bac).
Mettre des gouttes du substrat chromogène sur les lames et laisser agir pendant 5 à 10 min
(Figure 33).
Figure 33: Les étapes d'immunomarquage.
1.2.2.4 Contre coloration
Un rinçage des lames par l'eau de robinet est nécessaire avant d'entamer cette étape. La contre
coloration est réalisée à l'aide d'hématoxyline de Meyer d'où on laisse nos lames pendant 5 min.
Puis on fait passer nos lames dans deux bacs d'eau distillée dont le premier bac est utilisé pour le
rinçage et le deuxième bac pour faire le montage.
2. Résultats
2.1. Les données épidémiologiques
Durant l'année 2011-2012, nous avons colligé 72 patients adultes présentant un lymphome
malin non hodgkinien ganglionnaire, parmi les malades admis au sein du service d'hématologie du
CHU Ben Badis Constantine.
2.1.1 La répartition des patients selon l'année
La figure 34 montre la répartition des patients présentant un LMNH ganglionnaire pendant 2
ans. On constate qu’en 2011 le nombre de patients était plus important.
2.1.2 La répartition des patients selon le sexe
Sur une période de 2 ans, le nombre de femmes présentant des LMNH ganglionnaires est
estimé à 38 soit 53%, alors que celui des hommes est de 34 soit 47%. Il s’agit donc d’une légère
prédominance féminine (Figure 35).
Figure 34 : histogramme répartition des patients selon l'année.
0
10
20
30
40
50
2011 2012
41
31
Année
Figure 35: Répartition des patients selon le sexe.
2.1.3 La répartition des patients selon l’âge
Dans notre série, nous avons identifié 4 tranches d’âge, de vingt ans, dont la fréquence de
survenue des LMNH est variable. Le pic de fréquence est situé dans la tranche de plus de 60 ans soit
44% et l'âge moyen des patients au moment de diagnostic est de 54,12 ans avec des extrêmes allant
de 17ans jusqu’à 84 ans (Figure 36).
Figure 36: Répartition des patients selon la tranche d'âge.
.
47 % 53 % Masculin
Féminin
0
10
20
30
40
50
˂20 [20-40[ [40-60[ > 60
3 %
25 % 28 %
44 %
Pou
rcen
tage
Tranches d'âge
2.1.4 La répartition des patients selon la wilaya de résidence
La wilaya de résidence n’a été précisée que dans 69 dossiers. On note que Constantine est la
plus touchée par les LMNH ganglionnaires de l'adulte avec 32%, suivie par Mila (24%) alors que
Khenchela est la moins touchée (1%) (Figure 37).
Figure 37: Répartition des patients selon la wilaya de résidence
2.1.5 La répartition des patients selon la profession
Les patients avec profession représentent 31 patients du nombre total de la population ce qui
correspond à 43 % dont la profession fellah et maçon (19% pour chaque profession) ont été les plus
fréquemment retrouvés, suivie par celle du cadre académique (13%) (Figure 38).
0
5
10
15
20
25
30
35 32 %
24 %
14 % 11 %
8 %
4 % 3 % 3 % 1 %
Pou
rcen
tage
Wilaya de résidance
Figure 38: Répartition des patients selon le type de profession.
2.1.6 La répartition des patients selon les antécédents (personnels médicaux)
Dans la figure 39, 35% des patients ne présentent aucun antécédent. Celui qui domine chez est
le diabète de type 2 qui a été enregistré chez 18% des cas suivi par l’HTA chez 14% des cas, alors
que le Kaposi représente l’antécédent le plus rare avec 1 % (Figure 39).
Figure 39: Répartition des patients selon les antécédents (personnels
médicaux).
02468
101214161820
19 % 19 %
16 %
13 %
10 %
6 % 6 % 6 %
3 % Po
urc
enta
ge
Type de profession
35 %
24 %
18 %
14% 5 % 4 % 1% Aucun
Autres
Diabète type 2
HTA
Tuberculose
Non précisée
Kaposi
2.1.7 La répartition des patients selon la numération formule sanguine (FNS)
La FNS a été réalisée d’une façon systématique chez tous les patients. L’anémie est
majoritairement retrouvée dans 64 % des cas, tandis que la thrombocytose avec un taux de plaquettes
>450 000 a été retrouvée dans 3 % des cas, et la thrombopénie avec un taux de plaquettes <150 000
a été rapportée dans 24% des cas, alors que l’hyperleucocytose >10 000 a été mentionnée dans 21%
des cas et la leuconeutropénie <4000 a été retrouvée dans 17 % des cas (Figure 40).
Figure 40: Répartition des patients selon la numération formule sanguine (FNS).
2.1.8 La répartition des patients selon le syndrome tumoral (ADP)
Les adénopathies ont été identifiés chez 63 patients soit 88% est absents dans 11% des cas
(Figure 41).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
64 %
3 %
21 % 24 % 17 %
33 %
93 %
75 % 72 % 79 %
3 % 4 % 4 % 4 % 4 %
Pou
rcen
tage
Présente
Absente
Non précisée
Figure 41: Répartition des patients selon le syndrome tumoral (ADP).
2.1.9 La répartition des patients selon les signes généraux
Au moment du diagnostic, 57 % de nos patients ont présenté au moins un signe général
(amaigrissement, la fièvre, les sueurs nocturnes et aussi la notion d’asthénie), tandis que 31 % ne
présentent aucun signe (Figure 42).
Figure 42: Répartition des patients selon les signes généraux.
2.1.10 La répartition des patients selon les localisations secondaires
Dans la figure 43, tous les patients diagnostiqués étaient de localisation ganglionnaire
primitive, alors que 79 % de ces patients ont présenté des localisations secondaires.
88 %
11% 1%
présente
absente
non précisée
57 % 31 %
13 %
B
A
Non précisé
Parmi les malades qui représentent des localisations extra-ganglionnaires, la localisation majeure est
au niveau de la rate (30% des cas) suivie par la moelle osseuse (18%), alors que les poumons
représentent l'organe le moins touché (8%).
Figure 43: Répartition des patients selon la localisation secondaire.
2.1.11 La répartition des patients selon le stade clinique
La détermination du stade clinique a été établie dans la totalité des patients, selon les stades
d’ANN-ARBOR, dont le stade le plus rencontré est le stade IV avec 42 % cas (Figure 44).
Figure 44: Répartition des patients selon le stade.
30 %
21 % 18%
12 %
9% 8 % 2 % La rate
aucun
La moelle osseuse
Le foie
MALT
les poumons
autres
0
10
20
30
40
50
IV III II I
42 % 35 %
17 %
7 %
Pou
rcen
tage
Stades
2.1.12 La répartition des patients selon le type de lymphome
La figure 45 montre que les LMNH de type B étaient les plus fréquents dans notre série, avec
un pourcentage de 83%, suivi des lymphomes de type T avec un pourcentage de 13%.
Figure 45: Répartition des patients selon le type de lymphome.
2.1.13 La répartition des patients selon les sous types de lymphome
Le LMNH à grandes cellules B a été le plus fréquemment retrouvé car il représente 44 % de la
population étudiée, suivi par le lymphome à petites cellules B qui correspond à 11 %, alors que les
lymphomes à petites cellules T, splénique, à lymphocyte villeux et lymphoblastique T et B
représentent les lymphomes les plus rares, soit un pourcentage de 1 % pour chacun (Figure 46).
83 %
13 % 4 %
LMNH B
LMNH T
Non précisé
Figure 46: Répartition des patients selon les sous type de lymphome.
2.2. Les données anatomopathologiques
Cas 01: Patiente âgée de 58 ans diagnostiquée pour un lymphome malin diffus à grande
cellule B splénique avec infiltration de l'adénopathie du hile splénique.
L'étude macroscopique d'une pièce de splénectomie totale a montré une rate de 22x17x4cm, à
la coupe elle a un aspect multinodulaire blanchâtre, dont le plus grand mesure 9cm et le plus petit est
de 1cm avec une ADP ganglionnaire de 2,5cm, du même aspect. (Les résultats d'étude microscopique
des deux prélèvements sus décrit sont indiqués dans les figures 47 et 48).
0
5
10
15
20
25
30
35
40
4544 %
11 % 10 % 10 % 7 % 6 % 4 % 3 % 1 % 1 % 1 % 1 %
Pou
rcen
tage
Sous type
A: Coupe histologique d'une partie saine
de la rate (Gx4). CF: capsule fibreuse;
PR: pulpe rouge; PB: pulpe blanche
(follicule lymphoïde); T: trabécule.
B: Coupe histologique d'une partie de la rate
atteinte du LMNH (Gx4).
C: Coupe histologique d'une partie de la rate
atteinte du LMNH (Gx10). ST: stroma
tumoral fibreux; GCA: grandes cellules
atypiques.
D: Coupe histologique d'une partie de la rate
atteinte du LMNH (Gx40). NCD: noyau a
chromatine dense; NCFN: noyau a chromatine
fine nucléolé; M: mitose.
Figure 47: Etude histologique d'une pièce de splénectomie totale.
La coupe histologique d'une partie saine de splénectomie totale au faible grossissement (Figure
47 A) montre un parenchyme splénique entouré d'une capsule fibreuse émettant des cloisons, ce
parenchyme est fait d'une pulpe rouge et d'une pulpe blanche dans laquelle on trouve des follicules
lymphoïdes, une désorganisation de ce parenchyme splénique par une prolifération tumorale
d'architecture diffuse d'origine lymphomateuse est illustrée dans la (Figure 47 B) vue sous un
microscope optique au faible grossissement (Gx4). Le grossissement Gx10 (Figure 47 C) montre que
cette prolifération est faite de grandes cellules atypiques, dans un stroma fibreux d'abondance
variable, et au fort grossissement (Gx40) les cellules tumorales sont irrégulières avec un cytoplasme
réduit, mal limité, aux gros noyaux ronds ou ovalaires. La chromatine est dense ou fine avec un
nucléole pro- éminent. En bas et à gauche on note une mitose (Figure 47 D).
A: Coupe histologique d'une partie saine du
ganglion (Gx4).C: cortex, CCF: capsule
conjonctive fine, FL: follicule lymphoïde,
SSC: sinus sous capsulaire.
B: Coupe histologique d'une partie atteint par un
LMNH du ganglion (G: x4). IT: infiltration
tumorale.
C:Coupe histologique d'une partie du ganglion atteint par un LMNH (G: x40). M: mitose.
Figure 48: Etude histologique d'une ADP ganglionnaire.
La coupe histologique du curage ganglionnaire adressé avec la pièce du splénectomie du même
patient (Figure 48, A) montre au faible grossissement une zone non infiltrée de ce ganglion avec sa
capsule conjonctive fine avec des sinus sous capsulaires et un cortex contenant des follicules
lymphoïdes, la coupe histologique effectuée au niveau du même ganglion et avec le même
grossissement (Figure 48, B) montre une zone infiltré par le même processus tumoral de la rate, au
grossissement 40, la coupe histologique montre de grandes cellules tumorales d'aspect variable avec
une figure mitotique (Figure 48, C).
Après l'examen histologique une étude immunohistochimique doit être effectuée afin de
confirmer le diagnostic du LMNH et préciser son type
La (Figure 49, A) montre un marquage positif membranaire et diffus avec l'Ac anti CD-20, vu
par le faible grossissement, ce marquage est bien illustré par le grossissement 10 (Figure 49, B), la
réaction positive se manifeste par un changement de couleur du bleu de l'hématoxyline à la couleur
A: Un marquage positif membranaire et
diffus avec l'Ac anti CD-20 sur une coupe
histologique d'une partie de la rate atteinte du
LMNH à faible grossissement (Gx4).
B: Un marquage positif membranaire et diffus
avec l'Ac anti CD-20 sur une coupe histologique
d'une partie de la rate atteinte du LMNH à fort
grossissement (Gx10).
C: Un marquage négatif avec l'Ac anti-CD3 sur une coupe histologique d'une partie de la rate
atteinte du LMNH (Gx4).
Figure 49: Etude immunohistochimique d'une pièce de splénectomie totale.
marron. Un marquage négatif est observé avec l'Ac anti-CD3 vue l'absence de marquage des cellules
tumorales, alors que le marquage observé ne reflète que les LT réactionnelles (Figure 49, C).
Cas 02: Patient âgé de 60 ans diagnostiqué pour une infiltration médullaire par un
lymphome malin non hodgkinien à petites cellules de type MALT
L'étude macroscopique d'une biopsie de la moelle osseuse montre une carotte de 14 mm, il
s'agit d'une extension médullaire d'un LMNH de type MALT d'origine gastrique (Figure 50).
A: Coupe histologique d'une partie saine de la
moelle osseuse (Gx4).TO: travée osseuse; M:
mégacaryocytes; A: adipocytes; LGE: lignée
granuleuse et érythroblastique.
B: Coupe histologique d'une partie de la moelle
osseuse atteinte du LMNH(Gx4). APCL: amas
de petites cellules lymphoïdes.
C: Coupe histologique d'une partie de la moelle
osseuse atteinte du LMNH(Gx10).
D: Coupe histologique d'une partie de la moelle
osseuse atteinte du LMNH(Gx40).
Figure 50: Etude histologique d'une biopsie médullaire.
La coupe histologique au faible grossissement au niveau d'une moelle osseuse saine (Figure 50,
A) montre une travée osseuse lamellaire délimitant une logette renfermant les 3 lignées
hématopoïétique (granuleuse, erythroblastique et mégacaryocytaire) au sein d'une fine trame
réticulinique, et aussi la présence de quelques adipocytes, cette moelle est infiltrée par un processus
lymphomateux non hodgkinien, organisé en petits amas de petites cellules lymphoïdes, ce qui
entraine une désorganisation de l'architecture normale (Figure 50, B).
Le grossissement 10 de la moelle précédente montre une infiltration de la moelle par des petits
amas de cellules lymphomateuses petites, à cytoplasme réduit, aux noyaux ronds
lymphochromatiques (Figure 50,C), tandis qu'au grossissement 40 les cellules tumorales sont
d'aspects variables clivés (Centrocytes libre), lymphocytaires, lymphoplasmocytaires, ou
monocytoides (Figure 50, D).
Dans le but d'une confirmation de diagnostic une étude IHC à été faite montrant
La (Figure 51) montre un marquage positif membranaire des cellules tumorales avec l'Ac anti
CD-20 (Figure 51, A) et l'Ac CD-79 a (Figure 51, B) effectué par un faible grossissement.
Cas 03: Patient âgé de 63 ans diagnostiqué pour un lymphome gastro-intestinal de type
MALT
Les résultats d'une étude microscopique d'une biopsie antro-fundique sont indiqués dans la
Figure 52.
A: Un marquage positif membranaire et diffus
avec l'Ac anti CD-20 sur une coupe
histologique d'une partie de la moelle osseuse
atteinte du LMNH (Gx4).
B: Un marquage positif membranaire et diffus
avec l'Ac anti CD-79a sur une coupe
histologique d'une partie de la moelle osseuse
atteinte du LMNH (Gx4).
Figure 51: Etude immunohistochimique d'une biopsie médullaire.
A: Coupe histologique d'une biopsie
gastro- intestinal atteinte du LMNH
(Gx4). EC: epithélium cryptique; ILD:
infiltration lymphomateuse diffuse.
B: Coupe histologique d'une biopsie gastro-
intestinal atteinte du LMNH (Gx10). GCD:
glandes du chorion dissocié par la tumeur.
C: Coupe histologique d'une biopsie gastro-intestinal atteinte du LMNH (Gx40). GN: glande
normale; IT: infiltrat tumoral du chorion; LE: lésion lymphoépithéliale.
Figure 52: Etude histologique d'une biopsie gastro-intestinal.
L'image microscopique au grossissement 4 d'une muqueuse gastrique bulbaire chez un patient
âgé de 63 ans montre une muqueuse gastrique tapissée par un épithélium muco-sécrétant cryptique,
surmontant un chorion, qui est le siège d'un processus lymphomateux d'architecture diffus, effaçant
par secteur les structures glandulaires (Figure 52, A). Le grossissement 10 (Figure 52, B) montre des
structures glandulaires, dissociées par la prolifération tumorale, tandis que le grossissement 40
(Figure 52, C) montre une infiltration du chorion, vu que le prélèvement est mal faite, il est difficile
de voir plus de détails cellulaires et d'évaluer l'activité mitotique dont on distingue une absence des
petites cellules au cytoplasme réduit aux noyaux ronds ou ovalaires. Ailleurs on note de rares lésions
lymphoépithéliales.
L'étude immunohistochimique de ce prélèvement montre
A: un marquage positif diffus et intense avec
L'AC anti-CD20 sur une coupe histologique
d'une biopsie gastro-intestinal atteinte du
LMNH (Gx4).
B: un marquage positif diffus et intense avec
L'AC anti-CD 79a sur une coupe histologique
d'une biopsie gastro-intestinal atteinte du
LMNH (Gx10).
C: un marquage positif diffus et intense avec
L'AC anti-CD5 sur une coupe histologique d'une
biopsie gastro-intestinal atteinte du LMNH
(Gx4).
D: un marquage négatif avec l'Ac anti CD10 sur
une coupe histologique d'une biopsie gasttro-
intestinal atteinte du LMNH (Gx4).
Figure 53: Etude immunohistochimique d'une biopsie gastro-intestinal.
La (Figure 53), montre un marquage positif diffus et intense avec l'AC anti-CD20 (Figure 53,
A) et l'Ac anti-CD79 a (Figure 53, B), tandis que l'Ac CD5 marque que les lymphocytes réactionnels
(Figure 53, C) et un marquage négatif à été observé avec l'Ac anti CD10 (Figure 53, D).
Cas 04: Patient âgée de 24 ans diagnostiqué pour un LMNH diffus, à grandes cellules de
type B ganglionnaires
Macroscopiquement il s'agit d'une masse sous maxillaire gauche de 4x3x2 cm, d'aspect charnu
blanc rosâtre à sa tranche de section.
L'étude microscopique de cette masse est illustrée dans la figure 54
A: Coupe histologique d'une partie du
ganglion atteint par un LMNH (Gx4). C:
capsule; IT: infiltrat tumorale du cortex
B: Coupe histologique d'une partie du ganglion
atteint par un LMNH (Gx10).
C:Coupe histologique d'une partie du ganglion atteint par un LMNH (Gx40).
Figure 54: Etude histologique d'une masse sous maxillaire gauche.
L'examen microscopique au Gx4 (Figure 54, A) et au Gx10 (Figure 54, B) montre un
parenchyme ganglionnaire à structure désorganisée et effacée par une prolifération tumorale
infiltrante lymphomateuse, formant des nappes de grandes cellules irrégulières, au grossissement 40
(Figure 54, C) les cellules tumorales sont de grands types à cytoplasme réduit aux noyaux
volumineux, atypiques et hyperchromatiques, les blocs qui nous ont été confiés, renfermant un
prélèvement mal fixé de départ, ce qui ne permet pas de mieux voir les détails cellulaires et l'activité
mitotique.
La confirmation du diagnostic est réalisée grâce à une étude immunohistochimique
A: un marquage positif avec L'AC anti-CD20
sur une coupe histologique d'une partie du
ganglion atteint par un LMNH (Gx4).
B: un marquage positif avec L'AC anti- CD79a
sur une coupe histologique d'une partie du
ganglion atteint par un LMNH (Gx4).
C: un marquage négatif avec L'AC anti-CD 3 sur
une coupe histologique d'une partie du ganglion
atteint par un LMNH (Gx4).
D: un marquage négatif avec l'Ac anti CD10 sur
une coupe histologique d'une partie du ganglion
atteint par un LMNH (Gx4).
Figure 55: Etude immunohistochimique d'une masse sous maxillaire gauche.
La (Figure 55), montre un marquage positif avec L'AC anti-CD20 (Figure 55, A) et l'Ac anti-
CD79 a (Figure 55, B), tandis que l'Ac CD3 marque que les lymphocytes réactionnels (Figure 55, C)
et un marquage négatif à été observé avec l'Ac anti CD10 (Figure 55, D).
3 Discussion
Au niveau international, les études épidémiologiques élaborées ont permis de conclure que les
LMNH occupent le septième rang des cancers les plus répandus, et représentent la seule hémopathie
maligne dont l’incidence augmente significativement depuis les années 70, comptant plus de 280000
nouveaux cas chaque année, ce qui représente une augmentation d’environ 3-4 % [36-39]. Ces
statistiques ont été observées particulièrement en Europe de l’Ouest, en Amérique du Nord et en
Australie [40,41].
En France, avec environ 10 000 nouveaux cas par an (soit 15 à 20 nouveaux cas/100000
habitants/an) les LMNH ne représentent que 3 à 4 % de l’ensemble des cancers [42-44].
En Algérie, l'incidence des différentes hémopathies a été pendant de nombreuses années
impossibles à estimer en raison du nombre insuffisant de structures spécialisées et de l'étendue du
pays. Actuellement de nombreux services se sont développés au niveau du territoire national, dont 12
de statut hospitalo-universitaire sont harmonieusement répartis au nord du pays, ce qui a permis un
meilleur accès des patients au diagnostic, au traitement et par la même une meilleure connaissance
épidémiologique. Parmi les hémopathies malignes le LMNH ganglionnaire de l'adulte est le plus
fréquent dans notre pays avec une incidence globale de 5,22/100.000 [1].
La survenue de LMNH est corrélée à l’âge dans notre étude dont on trouve qu’il est compris
entre 17 et 84 ans avec un pic de fréquence situé dans la tranche d'âge au-delà de 60 ans. Ces résultats
rejoignent ceux de Barakat et al, 2013 [45]. Hors, d'autres études se controversent avec nos données,
telle que :
l’étude de Boudjerra et al, 2009 : réalisée chez une population algérienne de 1723 patients entre
1993 et 2002 il a trouvé que le pic de fréquence est inférieur à 35 ans [1].
l’étude de Diop et al, 2003 : en Afrique, il a rapporté un pic de fréquence entre 10-19ans [46].
Cette répartition selon l’âge est différente de celle retrouvée aux États-Unis où l’incidence
augmente avec l’âge [47]. Cette différence peut être liée aux variations de la structure des deux
populations, mais elle peut également être due à des facteurs étiologiques différents. Parmi ces
facteurs, les virus ont été longtemps incriminés alors que l'infection virale est complètement
absente dans notre étude [48].
D’une façon générale, l’âge moyen des patients atteints de LMNH dans les pays en voie de
développement est inférieur à celui dans les pays occidentaux car il est compris entre 50 et 60 ans
selon Adamson, Alexander et al, 2007 et celle du Doyen et al, en 2004, ce qui a été confirmé par
notre étude [49-50]. Par ailleurs, l’incidence des LMNH augmente avec l’âge, selon Drouet et al,
2010 ou l’âge moyen au moment du diagnostic est de 65 ans [42].
Dans notre échantillon on constate une légère prédominance féminine, contrairement à la
littérature où la prédominance masculine est quasi-constante dans toutes les séries rapportées dans
l'étude de Boudjerra et al, 2009, Adamson et al, et Alexander et al en 2007 [1,49].
Le service d’hématologie de CHUC reçoit presque la totalité des patients venant de l’Est
algérien. Il nous a paru intéressant de mettre en évidence la répartition géographique des patients que
nous avons recrutés. Notre étude montre une nette prédominance à Constantine avec 32% suivi de
Mila et Jijel.
De nombreuses études ont suspecté d’autres facteurs de risque potentiels environnementaux
liés aux habitudes de vie ou à l’activité professionnelle [51,52]. Dans notre étude la répartition des
patients selon la profession a montré que les professions fellah et maçon ont été les plus fréquemment
retrouvées, ces résultats se concordent avec les données de la littérature où on retrouve une forte
fréquence des lymphomes chez les personnes exposées aux herbicides et aux produits chimiques. Ces
résultats prospectent la relation existante entre l'incidence des lymphomes et la profession [1].
L'étude des antécédents dans notre série concerne ceux qui sont médicaux. Le diabète de type 2
était le plus fréquent, suivi par l'HTA. Ces maladies caractérisent la population âgée et n'ont aucune
relation avec la cancérologie, ce qui signifie que la relation cause-effet est absente dans notre étude,
mais une étude marocaine faite par Idrissi et al, 2011 montre une fréquence élevée des maladies
cardiovasculaires suivi par des pathologies infectieuses [53].
Il est important de signaler que dans notre population 64 % des patients ont présenté une
anémie et 3 % seulement ont présenté une thrombocytose. Une étude marocaine d’Idrissi réalisée en
2011 a montré la présence d’une anémie chez 50% des patients le plus souvent hypochrome
microcytaire, 4.87% ont présenté une lymphopénie [53]. La recherche de ces signes demeure
importante dans la détermination de l’évolutivité de la maladie ainsi que l’importance de la masse
tumorale. D’autre étude ont rapporté que certains paramètres comme l’augmentation du taux de LDH
sérique et de la ß2-microglobuline sont des facteurs de mauvais pronostic [54].
Le diagnostic histologique repose sur différents critères morphologiques, immuno-
histochimiques, génétiques et clinico-biologiques. Dans notre série, les LMNH de type B étaient les
plus fréquents avec un pourcentage de 83 %, suivis des lymphomes T avec un pourcentage de 13%.
Ce nombre est comparable à celui retrouvé dans d'autres études, selon Ohshima et al, 1999, parmi les
1403 cas de LMNH qui ont été reclassés dans 9 études en Western countries, 88% des cas étaient des
lymphomes de type B et 12% de type T [55,56].
Dans une autre étude de Drouet et al, 2010, les lymphomes B ont représenté 85 % et les
lymphomes T ont présenté 15 % [42]. D’autres statistiques selon Roman et al, en 2011, classent les
lymphomes selon la fréquence en LMNH de type B, suivi par les LMNH de type T. La répartition
habituelle de ces lymphomes selon le type histo-pathologique et la classification de Kiel met en
évidence en Europe une forte prédominance des LMNH B (85%) confirmé par les études de Diebold
et al, 1991 et Druet et al, 2005 [57,58].
La répartition des LMNH en fonction des différents sous-types histologiques à travers le monde
est difficile à réaliser du fait de l’utilisation de plusieurs types de classification.
Le lymphome à grandes cellules B était la forme histologique la plus représentée dans notre
étude. De nombreux travaux en Afrique ont montré une fréquence très élevée des lymphomes de haut
grade de malignité notamment en Côte-d’Ivoire avec 81 % des cas, contrastant avec une rareté des
lymphomes folliculaires qui sont de faible grade de malignité comme dans l’étude de Lévy en 1998
au Zimbabwe [59]. De plus, il s’agit presque toujours de lymphomes à cellules B et plus rarement de
lymphomes à cellules T qui sont plus agressives, ce qui affirme les résultats rapportés dans notre
étude [60].
Une autre étude réalisée en Algérie en 2009 par Boudjerra présente des résultats en accord avec
notre étude dont ils ont montré que les lymphomes à grandes cellules B représentent le sous type de
lymphome le plus fréquent [1].
Le stade d'extension de la maladie a une grande valeur pronostique et reste l'un des paramètres
principaux de l'adaptation du traitement. Ce stade est défini dans les LMNH selon la classification
d'Ann Arbor en quatre catégories, allant de stade localisé (I) au stade disséminé (IV). Cette
classification a été établie en fonction du nombre des aires ganglionnaires atteintes et leur localisation
par rapport au diaphragme, ainsi que la présence ou non d’atteinte extra-ganglionnaire d’origine
hématogène [42, 61-63].
Le stade évolutif au moment du diagnostic est dominé par les stades III et IV dans notre série, nos
résultats se concordent avec la littérature, dont des études de Sawadogo et al, 2001 et Diop et al, 2003
ont trouvé un retard important, puisque la majorité des patients au moment du diagnostic étaient au
stade III ou IV de Ann Arbor [47,64]. Contrairement aux autres études publiées par Sangare et al,
1988 et Miller, 1983 qui ont rapporté une prédominance des stades I et II [65, 66]. Cette différence
entre notre série et celle de la littérature est imputable au retard accusé dans la consultation. Les
stades précoces I et II ont enregistré des durées moyennes de survie beaucoup plus élevées que pour
les stades avancés [67].
Le stade est complété par l’apposition de sigles correspondant à la présence ou non de signes
généraux d’évolution, d’une masse ganglionnaire bulky, d’une atteinte extraganglionnaire de
contiguïté ou d’un syndrome inflammatoire [42, 61- 63].
La plupart de nos patients appartenaient au stade B et présentaient au moins un signe d’évolutivité
clinique. Le critère n’a eu aucune influence sur le pronostic. Ce résultat est sensiblement identique à
ce qui à été rapporté par l'étude de Sawadogo et al, 2001 [64].
Ce constat en apparence paradoxal, pourraient s’expliquer de la manière suivante ; les patients du
groupe A ne présentant aucun signe d’évolutivité clinique souffraient de lymphomes de faible
malignité, pour lequel l’obtention d’une rémission complète s’est avérée difficile. Il s’agissait de
lymphome d’emblée généralisé avec une évolution silencieuse et longtemps asymptomatique [64].
La localisation ganglionnaire dans notre étude est suivie par une localisation secondaire chez la
plupart de nos patients, soit par une atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté ou par voie
lymphatique, la rate était l'organe le plus touché dans notre population, ce résultat se concorde à celui
retrouvé dans une autre étude réalisée par TOLO et al, 2001 sur une série de 58 patients a rapporté
une prédominance splénique, soit un pourcentage de 30 % [67].
Conclusion
Les LMNH représentent 5 à 10% des nouveaux cas de cancer, le cinquième cancer, mais
également la cinquième cause de décès.
L'intérêt particulier porté aux LMNH est dû à l'augmentation de leur incidence, à une meilleure
connaissance de leur développement et aux progrès thérapeutiques permettant une guérison dans
certain nombre de cas. Les techniques d'histologie et d''immunohistochimie occupent aujourd'hui une
large place dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de ces maladies cancéreuses. Ces
techniques aident au diagnostic, à l'évaluation du pronostic et au suivi du malade après le traitement.
En conclusion, même si elle n'est pas décisionnelle, les techniques d'histologie et
d'immunohistochimie représentent une source importante d'informations permettant de mieux classer
ces lymphomes et de mieux comprendre les mécanismes aboutissant à leur développement et leur
réalisation est recommandée dans tous les LMNH.
En Algérie de grands progrès ont été effectués ces dernières années aussi bien sur le plan
anatomopathologique par le développement de l'immunohistochimie et l'organisation de séminaires
de consensus de lames, que sur le plan thérapeutiques par la mise en place d'un groupe d'Etude
Algérien des Lymphomes (GEAL).
À la lumière de ce travail de recherche, nous voyons les perspectives suivantes:
La nécessité de création de registre de cancers spécialisés et la sensibilisation du personnel
hospitalier à l'importance du dossier médical qui doit être le plus exhaustif possible. Sans ces deux
composantes il sera impossible de mener des études épidémiologiques exploitables.
Assurer à tous les patients de l'ensemble du territoire national les mêmes chances pour un
diagnostic précis et un traitement adapté au type de lymphome afin de leur garantir une guérison,
une survie de bonne qualité et la plus longue possible sans progression de la maladie.
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Résumé
Résumé
Notre étude épidémiologique effectuée durant la période 2011-2012, a révélé 72 nouveaux cas
de lymphome malin non hodgkinien ganglionnaire (LMNH) estimés au niveau du service
d'hématologie CHUC.
Le LMNH représentent 5-10% des nouveaux cas de cancer. Nous avons noté une légère
prédominance féminine avec 53%. L’âge moyen de survenu du LMNH est de 54,12ans, alors que nos
patients ont été majoritairement diabétiques et/ou hypertendue. De plus notre étude a révélé que le
signe biologique associé aux LMNH est l’anémie avec un pourcentage de 64%. Par ailleurs, nous
avons montré que les LMNH peuvent être liées aux habitudes de vie ou à l’activité professionnelle
car plus de 50% de nos patients était des maçons où fellahs.
Dans notre étude tous les patients diagnostiqués étaient de localisation ganglionnaire primitive,
alors que 79% de ces patients ont présenté des localisations secondaires. De plus environ 88% des
patients atteints de LMNH ont présenté un syndrome tumoral.
Sur le plan anatomopathologique, il s’agit des LMNH de type B chez 83% des patients.
Cependant, l’étude immuno-histochimique nous a permis de mieux classer les LMNH, révélant ainsi
les sous types des LMNH et d’identifier le type cellulaire impliqué dans la progression et le
développement des LMNH. Notre série est caractérisé par un sous type de lymphome à grandes
cellules B (44%), tandis que le plan évolutive montre que le stade IV était le plus fréquemment
retrouvé.
Mots Clés : LMNH, épidémiologie, IHC, diagnostic.
Abstract
The epidemiological study during the period 2011-2012, revealed 72 new cases of non-Hodgkin
Lymphoma Node (NHL) estimated at the hematology Service CHUC. The NHL represents 5-10% of
all new cancer cases. We noted a slight female predominance with 53% giving a sex ratio of 0.9 with
an average age of 54.12 years. While our patients were mostly diabetic and / or hypertensive. In
addition, our study revealed that NHL is associated with anemia (64%). Furthermore, we showed
that the NHL may be related to lifestyle or profession, we reported more than 50% of our patients
were a builder or fellahin.
In our study all patients were diagnosed of nodal primitive location, while 79% of these patients had
secondary locations. In addition about 88% of NHL patients showed a tumor syndrome. According
the anatomopathological profile, NHL of type B was most frequent (83%). However,
immunohistochemical study allowed us to better classify NHL, thus revealing the subtypes of NHL
and identify the cell type involved in the progression and development of NHL, our population is
characterized by a subtype “large B-cell lymphoma” (44%), while the stage IV was the most
frequently found.
Key words: LNH, Epidemiological study, IHC, diagnosis.
الملخص
حالة جديدة من سرطان 21كشفت عن 1121 -1122الدراسة الإحصائية لسرطان الغدد اللمفاوية المنجزة خلال فترة الزمنية إن
الغدد الليمفاوية الغير هودجكيني، تم تشخيصها في قسم أمراض الدم بالمستشفى الجامعي ابن باديس قسنطينة .
31.21و متوسط العمر عند المرضى هو % 35خلال دراستنا المرجعية لاحظنا غلبة طفيفة لنسبة الإناث مقارنة بالذكور إذ تمثل
سنة ، بالإضافة إلى ذلك وجد أن معظم مرضانا مصابون بداء السكري و/ أو ارتفاع ضغط الدم و قد لوحظ بان الأدلة البيولوجية
. علاوة على ذلك أظهرت دراستنا أن سرطان الغدد % 41يمفاوية هي فقر الدم حيث نجدها بنسبة المرتبطة بسرطان الغدد الل
من مرضانا كانوا فلاحين % 01الليمفاوية الغير هودجكيني قد يكون ذا صلة بنمط الحياة أو النشاط المهني للمريض إذ أن أكثر من
أو بنائين.
21تمثل موقع الاستيطان الأولي لسرطان الغدد الليمفاوية بالنسبة لجميع مرضانا في حين خلال دراستنا لاحظنا أن الغدد الليمفاوية
من هؤلاء المرضى اظهروا مواقع ثانوية. %
%35هو الأكثر تواجدا و نسبته تناهز Bفيما يتعلق بالدراسة النسيجية وجدنا أن سرطان الغدد الليمفاوية الغير هودجكيني من نوع
ين سمحت لنا الدراسة المناعية بتصنيف أفضل لسرطان الغدد الليمفاوية و بالتالي الكشف عن الأنواع الفرعية من المرضى، في ح
يمثل الفرع الأكثر CBBLلهذا المرض، و كذلك تحديد نوع الخلايا المشاركة في تطور هذا المرض. إذ وجد أن النوع الفرعي
ين أن هذه الدراسة تظهر أن المرحلة الرابعة هي الأكثر انتشارا عند مرضانا. ، في ح% 11انتشارا في سلسلتنا إذ نجده بنسبة