Post on 03-Apr-2015
PL Toutain; Ecole Vétérinaire de Toulouse
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Principes généraux de
l'antibiothérapie
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update 18 août 2012
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L’antibiotique devient nécessaire pour contrôler une infection lorsque
les mécanismes naturels de défense sont dépassés et notamment la
capacité des phagocytes à éliminer les bactéries
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La phagocytose par les granulocytes est un processus saturable qui peut être décrit par
un modèle de Michaélis-Menten
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Action des granulocytes sur Pseudomonas & S Aureus
Dans un modèle murin, il a été montré que le contrôle de la croissance ou de la décroissance d’un inoculum expérimental par les mécanismes de défense naturels (phagocytose par les granulocytes) dépendait de la taille initial de l’inoculum avec une décroissance (éradication spontanées) pour les inoculums < à 106 et une croissance (développement de l’infection) pour les inoculums >107
(Drusano AAC 2010 p 4368)
Impact of Granulocytes sur une charge bactérienne pulmonaire
La phagocytose est saturable avec un Km de l’ordre de 0.5x107 CFU/g
• L’antibiotique ne devient nécessaire que lorsque les charges bactériennes dépassent une valeur critique qui est liée à la saturabilité des mécanismes de clairance bactérienne
Charge bactérienne ches des bovins atteints de BP
Charge bactérienne dans un poumon de bovin (CFU/g)
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Charge bactérienne dans un poumon de bovin
• One hundred ninety four steers, bulls, and heifers weighing 182-318 kg were
• Quantification of the BRD pathogens per gram were determined for each positive site and then converted to total counts for each animal.
• Total colony forming units (CFU) of pathogens in the entire lung for cattle with identified pathogens ranged from 2x107 – 2x108 CFU for Pasteureulla multocida and 9x106 – 9x108 CFU for Mannheimmia haemolytica.
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But d’une antibiothérapie
• Pour un antibiotique bactériostatique: – Contrôler la taille de l’inoculum bactérien pour permettre
l’éradication des pathogènes par les mécanismes naturels de défense
– Cela nécessite des mécanismes de défenses opérationnels
• Pour un antibiotique bactéricide:– assurer l’éradication du germe pathogène– Les seuls à pouvoir être utilisés en cas d’immunosuppression
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Principes générauxd'une thérapeutique
Animal(germes=récepteurs) Médicament
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
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infection
Défenses PK
bacté
ricid
ie
rési
stan
cePD
AB
germes
résidus
diffusiondes
résistances
Principes généraux de l'antibiothérapie
EnvironnementAliments
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Actions de l'antibiotique
Germes ciblessensibilité
AB
• PD sur l’hôte • macrolides : vidange gastrique • Anti-inflammatoire• Toxicité Systèmique • Tolérance Locale
• Lésions point d’injection
Mécanismes de défense•Attachement • Immunomodulation • PNN (chimiotactisme, phagocytose, bactéricidie)
PDFlores
commensalesTD, peau, …
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1. Action de l'antibiotique sur le germe
• Notion de spectre (sélectivité PD de l’antibiotique)– large / étroit
• Notion de sensibilité / résistance– antibiogramme
• Mode d'action– Bactéricidie / Bactériostase
• Action sur les populations de germes – Fréquence des mutations (accrue pour les quinolones)– Pression de sélection
AB
Germe
La sélectivité PD des antibiotiques vétérinaires: étroitesse du spectre
Broad vs narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy in newborn
• Comparison in two units of narrow (Penicillin G and tobramycin) vs broad (amoxicillin with cefotaxime) for an empiric therapy ofsepticaemia,
• After 6 months of the study the units exchanged regimens.• Rectal and respiratory cultures were taken on a weekly basis.
Broad vs. narrow spectrum antibiotherapy for empirical antibiotherapy
Relative risk for colonisation with strains resistant (gram-negative) to the empirical therapy per 1000 patient days at risk was 18 times higher for the amoxicillin-cefotaxime regimen compared with the penicillin-tobramycin
regimen (95% CI 5·6–58·0).
Broad
Broad
Narrow
Narrow
La sélectivité PK des antibiotiques vétérinaires
Tube digestif
Sang
Antibiotique voie orale
SANTE ANIMALE
Pathogène d'intérêt vétérinaire
Antibiotique voie parentérale
Pathogènes zoonotiques résistants (Salmonelles, Campylobacter, E coli)
Flore commensale (gènes de résistance)
Infection alimentaireRéservoir de gènes de
résistance
SANTE PUBLIQUE
X ?
Antibiotiques en élevage : réduire l’impact « digestif » des prescriptions
Biodisponibilité 100%
Sécrétion biliaire ou par efflux 0%
Excrétion rénale 100%
Inactivation locale
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1. Action de l'antibiotique sur l’animal
Effets latéraux• Toxicité directe
– adaptation posologique• Aminoglycosides
– restriction d'usage • quinolones chez les jeunes
• Tolérance locale– Formulations à longue action– Certaines classes (macrolides, sulfamides..)
• Toxicité indirecte– superinfection– lyse bactérienne– choc septique
• Résidus
AB
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Tolérance locale des antibiotiques
Voie Intramusculaire (3) - Tolérance locale
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2.Influence du germe sur l’animal
Germes
AB
PK PD
Fièvre
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2. Influence du germe sur l’animal
• Fièvre– Inappétence, somnolence
• administration orale
– Fièvre influence la PK– Fièvre influence la PD
– etc.
Animal
Germe
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24
200
100
0-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
Water intake
Days
Pijpers et al. J.Anim. Sci. 1991,69 : 2947
Challenge withActinobacillusPleuropneumonialToxins
Feed intake
0
20
40
60
Influence of disease on PK of orally administered oxytétracyclin (1)
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25
100
10
1
0.1
OTC (µg/ml)
0 8 16 24 32 36 40 Hours
Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)
Influence of disease on PK of orally administered oxytetracyclin (50 mg/kg)
Before challenge
Afterchallenge
26Lorian, p35
Un exemple d’effet de l’animal sur l’action de l’antibiotique: influence du pH de la biophase sur l’action
des antibiotiques
xx
xx
x40
30
20
6 7 8pH
Zone diameters (mm)
ChlortétracyclineStreptomycine
pH urinaire chez le porc (%)
27
28
3-Influence du germe sur l’antibiotique:résistance
Germes
AB
PD
DestructionEffet inoculum
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• Effet inoculum– 106 à 109 – 1010
– Inoculum large: 109 – 1010
• Risques accrus d’émergence de résistance
• Maintien d’une population tolérante (impossibilité d’éradication)
– Necessité d'une intervention précoce – Dose differente pour les quinolones selon la taille de
l’inoculum
• Destruction de l'antibiotique par les germes– Bêtalactamases (BLSE)
3-Influence du germe sur l’antibiotique
AB
Germe
30
4.Influence de l'hôte sur l’antibiotique
PD
Germes
vitesse debactéricidie
AB
PK
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4. Influence de l'hôte sur la PK de l'antibiotique
• Détermine le schéma posologique
• Notion de barrière de diffusion
– LCR / Prostate / Rétine
• Liaison aux protéines
– Seule la forme libre est active
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4. Influence de l'Hôte sur la PK et le PD de l’antibiotique
• Pus– Une liaison au matériel purulent inactive les aminoglycosides et
polymyxine• pH
– Macrolides inactifs en pH acide• O2
– Inaction des aminoglycosides en milieu anaérobie car leur pénétration dans les bactéries nécessite de l’O2
• Hb– liaison des pénicillines et des tétracyclines à l'hémoglobine rend ces
antibiotiques moins efficaces au niveau d'un hématome
Hôte
Germes
Facteurs locaux modulant l'activité
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4. Influence de l'Hôte sur l’action de l’antibiotique
• Immunité humorale, cellulaire• Phagocytose• Pb des méningites (opsonine = 0)
• Pb : endocardites (dégranulation des PNN)
Hôte
Germes
Facteurs généraux modulant l'activité