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PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS
ADME
L2 2011-2012 11
ADME
Evelyne Jacqz-AigrainService de Pharmacologie Clinique Pédiatrique et
PharmacogénétiqueHôpital Robert Debré
MEDICAMENTEfficacité
Toxicité
Dose Concentration Effet
22
Pharmacocinétique
ADME
Pharmacodynamique
Récepteur
DEFINITIONS� Pharmacocinétique : étude du devenir d’un médicament dans
l’organisme
� Détermination de la meilleure stratégie d’administration d’un médicament (VA, posologie)
� Les 4 étapes du devenir d’un médicament :– Absorption
33
– Absorption– Distribution dans l’organisme– Métabolisme– Elimination
� Index thérapeutique : rapport de la dose de principe actif estimée toxique à la dose active– Plus l’IT est grand, plus le médicament est maniable– IT étroit : dose toxique proche de la dose active chez la plupart des
sujets – adaptation de la posologie avec beaucoup de précision
CARACTERISTIQUES D’UN MEDICAMENT
� Poids moléculaire :– 250-500– 500-1000– >1000
� Liposolubilité : coefficient de partage eau / lipides, Kp– Gpts lipophiles : CH -, -CH -…
44
– Gpts lipophiles : CH3-, -CH2-…– Gpts hydrophiles : -OH, -COOH…
� Degré d’ionisation– Acides : libèrent un H+ ; bases : captent un H+
– Electrolytes forts : complètement ionisés en solution dans l’eau ; électrolytes faibles : partiellement ionisés en solution dans l’eau, fonction du pKa
– Formes ionisées : solubles dans l’eau – Formes non ionisées : solubles dans les lipides
TRAJET D’UN MEDICAMENT DANS L’ORGANISME
POUMONS
COEUR
TISSUS
Vers la circulation générale
Sa
ng
art
éri
el S
an
g v
ein
eu
x
Voies SC – IMVoie IA Voie IV
55
REINS
MUQUEUSE INTESTINALE
LUMIERE INTESTINALE
ESTOMAC
FOIE
Sa
ng
art
éri
el S
an
g v
ein
eu
x
Veine Porte
Pylore
Élimination fécale
Voie rectale
ADMINISTRATION ORALE
ABSORPTION
ABSORPTION
Paramètres PK associés :
66
Paramètres PK associés :� Biodisponibilité : F� Concentration maximale : Cmax
� Temps de la Cmax : Tmax
ABSORPTION
� Processus de passage du médicament inchangé de l’extérieur à l’interieur de l’organisme - du site d’administration à la circulation générale
77
� VA de référence : intra-veineuse
� Passage de barrière (peau, épithélium digestif…)– Diffusion passive– Transport actif
TRANSPORT D’UN MEDICAMENT
� Diffusion passive– Médicaments
� Non ionisés� Faible PM� Liposolubles� Non liés
� Transport actif– Transporteur membranaire (iode,
thyroïde)� Apport énergétique� Saturable� Bloqué
88
� Non liés
– Gradient de concentration– Vitesse fonction des
caractéristiques du médicament
� Bloqué� Compétition
A B
CA CB
////////////
////////////
/////////////////////
////////////
////////////
////////////
///////
CA > CB
V = K(CA – CB)
� Diffusion facilitée (choline et nerfs) : gradient de concentration
� Pinocytose : passage transcapillaire� Exocytose (Ach, catécholamines et
nerfs)
ABSORPTIONADMINISTRATION PARENTERALE
� Voie IV– Effet rapide– Effet contrôlable– Possibilité d’effet continu
99
� Voie IM– Produits douloureux : pénicillines
� Voie SC– Vasoconstriction
ADMINISTRATION ORALERESORPTION GASTRIQUE
� pH physiologique : acide 1,2 (sommeil) à 3,5 (après un repas)
� Médicaments concernés– Acides faibles, pKa > 2,5
� Salicylés (pKa = 3,5)� Barbituriques (pKa = 7)
1010
� Barbituriques (pKa = 7)⇒ Importance du coefficient de partage lipides / eau
– Bases très faibles, pKa < 2,5
pKa Kp Absorption
Barbital 7,8 0,7 7
Sécobarbital 7,5 23 25
Thiopental 7,6 100 100
ADMINISTRATION ORALERESORPTION INTESTINALE
� Médicaments concernés– Acides faibles, pKa > 3– Bases faibles, pKa < 7,8
Bonne résorption AspirineSulfamides
1111
� Facteurs de variabilité– Atrophie villositaire– Anomalies des sels biliaires
SulfamidesBenzodiazépines
Résorption faible DigitaliquesPénicillines
Résorption nulle Aminosides
ABSORPTIONAUTRES VOIES D’ADMINISTRATION
� Voies transmuqueuses– Voie respiratoire
� Alvéoles pulmonaires : vascularisation riche, surface élevée (100 m²)
� Anesthésiques locaux
� Voies locales– Voie cutanée
� Excipient, avec ou sans pouvoir pénétrant
� Lanoline – émulsion H/E
– Voie oculaire
1212
� Anesthésiques locaux (halothane, N2O)
� Aérosols
– Voie perlinguale (trinitrine)
– Voie oculaire– Voie génito-urinaire– Voie intra-pleurale– Voie intra-articulaire– Voie intra-rachidienne– Voie respiratoire
FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION
CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT� Physico-chimiques (pKa/degré d’ionisation)� Hydro ou liposolubilité� Poids moléculaire� Forme galénique (dissolution) : libération immédiate / LP
Aspirine simple Comprimé avec adjuvant inerte Aspirine du Rhône®
1313
Aspirine simple Comprimé avec adjuvant inertePeu soluble
Aspirine du Rhône®
Aspirine Bayer®
Compralgyl®
Aspirine entérique Enrobage neutre gastro-résistantAbsorption intestinale
Aspirine pH8®
Aspirine soluble Sels solublesMeilleure dispersion
Aspégic® (lysine)Catalgine® (sodium)
Aspirine effervescente Meilleure dispersionMeilleure résorption
Aspirine UPSA®
FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION
CARACTERISTIQUES DU PATIENT (1)� Digestives
– pH – alcalinisation : bicarbonates, aliments (graisses, acides gras) et médicaments (parasympatholytiques, IPP)� Absorption des bases faibles� Imperméabilité aux acides (pénicillines, AINS)
– Vidange gastrique : accélérée en cas de repas riches en graisses ou
1414
– Vidange gastrique : accélérée en cas de repas riches en graisses ou avec les médicaments parasympathomimétiques
– Motilité intestinale– Surface d’absorption (estomac vs. intestin)– Effet de premier passage : muqueuse intestinale, métabolisme
hépatique– Mucus : barrière– Substances normalement présentes dans le tube digestif : sels biliaires
créant des complexes insolubles (néomycine, kanamycine)
FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION
CARACTERISTIQUES DU PATIENT (2)� Circulation sanguine et lymphatique
– Flux sanguin porte : petites molécules– Flux lymphatiques : protéines, cholestérol, vitamine A
� Age, sexe� Interactions
– Nourriture : vacuité gastrique → � vitesse d’absorption
1515
– Nourriture : vacuité gastrique → � vitesse d’absorption– Médicaments ex : interactions médicamenteuses avec complexation
� Pansements anti-acides (sels d’aluminium ou de calcium)� Chélateurs du calcium, résorption du calcium
⇒ Respecter une heure de délai
� Pathologies associées (IR, IH, IC…)
FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTIONCYP3A ET P-GP DE LA BARRIERE INTESTINALE
� P-gp : glycoprotéine P (MDR1)– Protéine à 12 domaines transmembranaires– Super famille de l’ATP binding cassette (ABC)– Protéine d’efflux : protection de l’organisme
1616
EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – DEFINITIONS
� Fraction de la dose du médicament qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle il l’atteint
� Quantité de médicament dans la circulation générale– Dose administrée – passage épithélium digestif– Elimination présystémique
Dégradation – lumière intestinale, entérocytes
1717
� Dégradation – lumière intestinale, entérocytes� Effet de premier passage hépatique
� Biodispobibilité : VA extravasculaire vs. VA de référence– Absolue :
� VA de référence = IV (100% de la dose atteint la circulation systémique)
� Etude de nouveaux médicaments– Relative :
� VA de référence ≠ IV� Comparaison de formes galéniques (nlle forme, générique)
EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – QUANTITE
� AUC(area under the curve)
– Aire sous la courbe des concentrations en fonction du tempsProportionnelle à la
1818
– Proportionnelle à la quantité de médicament dans la circulation générale
– Calcul de l’AUC par la méthode des trapèzes
– Extrapolation à l’infini : AUC t-∝= Ct/λz
EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – QUANTITE
� Facteur de biodisponibilité, F :Pour une même dose
Fabs = AUCev
AUCiv
1919
– Dose dans la forme galénique (gél, cp) ≠ dose biodisponible
– Compris entre 0 et 1� 1 : toute la dose administrée PO – absorbée� 0,5 : ½ dose administrée retrouvée dans la circulation
systémique
EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – VITESSE
� Vitesse d’absorption– Constante d’absorption : Ka– Concentration maximale : Cmax– Temps pour atteindre Cmax : Tmax
� Vitesse :
2020
� Vitesse :– Délai d’action d’un principe actif– Déterminant pour les médicaments à action rapide (antalgiques)
Médicament A
Tmax < (1 h vs. 2,5 h)Absorption + rapide
Médicament B
Cmax > (2,5 ng/mL vs. 1,7 ng/mL)Absorption + impte
EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE ≠ EFFICACITE
� Effet de 1er passage hépatique : transformation possible en métabolite actif– Propranolol : F = 30% – 4-OH propranolol, activité comparable– Vérapamil : F = 15% – métabolites moins actifs ; 7-10 fois
moins actif PO que IV
2121
� Variabilité : plus F �, plus les variations de F ont un effet sur la PK
DISTRIBUTION
Paramètre PK associé :
2222
Paramètre PK associé :� Volume apparent de distribution : Vd
DISTRIBUTION
� Distribution du médicament dans l’organisme à partir de la circulation systémique
� Le médicament peut se distribuer successivement ou simultanément sur plusieurs sites :– Site accepteur (stockage)
2323
– Site accepteur (stockage)– Site récepteur (action – effet thérapeutique ou indésirable)– Site enzymatique (métabolisme)
� Fixation sur les protéines plasmatiques
� Diffusion tissulaire
DISTRIBUTIONDIFFERENTES PHASES
� Phase initiale– Distribution rapide (qqs minutes)– Tissus richement vascularisés (cœur, foie, cerveau, reins)
� Seconde phaseDistribution plus lente (quelques heures)
2424
– Distribution plus lente (quelques heures)– Muscles, viscères, peau et tissus graisseux
� Troisième phase– Distribution très lente– Tissu graisseux profond (phénomènes de redistribution)
DISTRIBUTIONPROTEINES PLASMATIQUES
� Liaison réversible et en équilibre(loi d’action de masse)
M libre + P Libre ⇔ Complexe M-P
� Réservoir plasmatique
� Seule la fraction libre du médicament est active
� Protéines :– Albumine, α1 glycoprotéine acide
(AAG) +++– Lipoprotéines, gammaglobulines– Cellules sanguines (GR, PN, λ, Pq)
Type 1 Type 2
Médicament Acide faible Base faible
2525
médicament est active
� La fixation protéique– Limite la diffusion tissulaire et la FG– Ne limite pas les biotransformations
hépatiques– Peut être le siège de compétition
� En pratique :– Equilibre plasma – tissus – E– Significativité
� Fixation > 90% et� Index thérapeutique étroit
Médicament Acide faible Base faibleM non ionisable
Protéine Albumine AlbumineAAG
Affinité Forte Faible
Nb de sites de fixation
Petit Grand
Saturation Oui Non
Interaction Possible Improbable
DISTRIBUTIONPROTEINES PLASMATIQUES
P% = [F liée/Q totale] x 100
P% Type de liaison Exemple
100% Liaisons fortes PhénylbutazoneDiazépam
2626
Diazépam
>70% Liaisons fortes AspirineErythromycine
30-60% Liaisons faibles BenzylpénicillineMorphine
<30% Non liés MéthotrexateThéophylline
DISTRIBUTIONDIFFUSION TISSULAIRE
� 2 volumes :– Espace extracellulaire : volume plasmatique + volume intersticiel– Volume cellulaire
� Passage des membranes tissulaires – paroi vasculaire– Capillaires discontinus (ex : foie)– Capillaires continus (ex : BHE)
2727
� Facteurs déterminant la diffusion tissulaire :– Médicament :
� Caractéristiques physico-chimiques (lipophilie ++, PM)� Capacité à franchir les parois vasculaires et cellulaires
– Protéines sanguines et tissulaires : fixation + ou –– Tissus : débit sanguin (foie, rein ++ ; os, peau –)
� En pratique– Forte fixation tissulaire : � concentrations sanguines circulantes, pas de
modification du % de liaison aux protéines plasmatiques– Forte liaison aux protéines plasmatiques : médicament dans l’espace vasculaire
DISTRIBUTIONRESERVOIRS DE MEDICAMENTS
� Réservoir plasmatique : protéines
� Réservoirs cellulaires– Fixation tissulaire, habituellement réversible : protéines, phospholipides– Tissu adipeux
� Dénutrition : 10% du poids du corps
2828
� Sujets obèses : 50% du poids du corps
– Tissu osseux� Absorption sur la matrice osseuse� Métaux lourds, chélateurs d’ions métalliques, tétracyclines
� Réservoirs transcellulaires : après avoir traversé les cellules épithéliales (tractus gastro-intestinal ++)
� Phénomènes de redistribution (thiopental)
FACTEURS PHYSIOPATHOLOGIQUES MODIFIANT LA DISTRIBUTION
� Facteurs vasculaires– Débits sanguins locaux– Perméabilité endothéliale (secteur intersticiel)
� Volumes liquidiens : âge (nourrisson ≠ enfant ≠ adulte), état d’hydratation
� Proportion masse maigre – tissu adipeux : âge, obésité
� Hémodynamique
2929
� Hémodynamique– Insuffisance cardiaque chronique– Etat de choc
� Protéines plasmatiques– � albumine : âge (NN), grossesse, dénutrition, syndrome néphrotique, cirrhose,
grands brûlés– � AAG : âge (NN), grossesse, contraceptifs oraux, cirrhose– � AAG : inflammation, états infectieux sévères, affections rhumatologiques
� Interactions médicamenteuses
EVALUATION DE LA DISTRIBUTIONVOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION� Mesure des concentrations tissulaires impossible ⇒ concentration
sanguine
� Vd : volume non physiologique dans lequel le médicament devrait se répartir pour obtenir une concentration similaire à celle du plasma– Quantification de la répartition tissulaire– Pas de représentation anatomique
3030
– Pas de représentation anatomique– � distribution ⇒ � Vd, � concentrations sanguines
� En pratique :– Pas de valeur prédictive sur l’efficacité ou la toxicité– Calcul de la dose de charge nécessaire pour obtenir rapidement une
concentration sanguine efficace– Intoxications par surdosage : épuration extra-rénale par dialyse inutile
pour les médicaments à grand Vd
EVALUATION DE LA DISTRIBUTIONVOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION� Hypothèse : répartition homogène du médicament
� Calcul :
– D : dose administrée– C0 : concentration à l’origine après injection IV (extrapolation)
0CDVd =
3131
0
� Utilisation de la clairance (Cl) et de la constante d’élimination (ke)
� Exemples– Imipramine : 10-20 L/kg– Ciclosporine : 13 L/kg– Carbamazépine : 0,8-2 L/kg
ekAUCDVd
×=
AUCDCl
VdkCl e
=
×=
METABOLISME
3232
METABOLISME� Métabolisme : transformation du médicament, par
réaction enzymatique, en un (des) composé(s) pharmacologiquement actif(s) ou inactif(s)
� Sites du métabolisme– FOIE (enzymes des microsomes hépatiques) : organe épurateur
3333
– FOIE (enzymes des microsomes hépatiques) : organe épurateur� Débit sanguin élevé : 1,5 L/min� Hépatocytes : cytochromes P450 ; enzymes d’oxydation,
oxydoréduction, hydroxylation� Réactions de phase I, réactions de phase II
– Intestin, peau, poumons, reins…
– Métabolisme parfois tissu-spécifiqueEx : AINS – sulindac sulfide, actif, oxydé en sulindac, inactif
(prodrogue), permettant une protection locale du rein
METABOLISMEREACTIONS DE PHASES I ET II
� Réactions de phase I– Conduisent à des dérivés avec gpts fonctionnels –OH, –NH2, –COOH– Oxydation : cytochromes P450 – consommation d’O2 et de NADPH– Réduction : moins fréquent – foie et intestin (flore bactérienne)– Hydrolyse : estérases, non spécifiques – différents tissus et plasma
� Réactions de phase II
3434
� Réactions de phase II– Conjugaison des gpts fonctionnels issus des réactions de phase I : acide
glucuronique, glycocolle, sulfate, acétyl– Glucuroconjugaison +++
� Enzyme : glucuronyltransférase� Molécules avec gpt –OH, –NH2, –COOH� Glucuronides très hydrosolubles : élimination urinaire ou biliaire� Esters instables : hydrolyse dans l’urine ou le plasma → molécule mère
METABOLISMELES CYTOCHROMES
� Hémoprotéines enzymatiques impliquées dans le métabolisme oxydatif� Localisation : foie +++, intestin� Fonctions :
– Biosynthèse des acides biliaires– Biosynthèse et métabolisme hormonal (corticoïdes, stéroïdes, vit. D)– Synthèse du thromboxane– Métabolisme des acides gras (prostaglandines, leucotriènes)– Oxydation (xénobiotiques, médicaments, stéroïdes)
3535
– Oxydation (xénobiotiques, médicaments, stéroïdes)� Excrétion� Métabolites muatgènes → cancers
� Classification des cytochromes (plusieurs centaines de protéines)
CYP 2 D 6 *4
Super-familleCytochromes P450
Famille1 à 4
Sous-familleA à F
Isoenzyme (gène)1 à 20
Variant allélique
� Cytochromes les + fréquemment impliqués dans le métabolisme des médicaments : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (3A7)
METABOLISMEPRINCIPAUX CYTOCHROMES
CYP1A2 CYP2C9* CYP2D6* CYP3A4
Substrat ThéophyllineCaféine
PhénytoïneDiclofénacWarfarine
CodéineCaptoprilImipramineFluoxétineMétoprolol
CiclosporineTacrolimusKétoconazoleMidazolamStatines
3636
Métoprolol Statines
Inhibiteurs CimétidineQuinolonesFluvoxamine
IsoniazideRitonavir
QuinidineFluoxétine
MacrolidesAzolésAntiprotéasesNaringénine
Inducteurs RifampicineOméprazoleCigarette
Rifampicine CarbamazépinePhénytoïnePhénobarbitalMillepertuis
METABOLISME� Un médicament ⇔ Plusieurs voies métaboliques
� Spécificité des cytochromes pour certains substrats
� Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : modification de l’activitédes enzymes de biotransformation– Induction : CBZ, DPH, RIF, cigarette, millepertuis…– Inhibition : INH, ritonavir, macrolides, azolés, jus de pamplemousse…
3737
– Inhibition : INH, ritonavir, macrolides, azolés, jus de pamplemousse…– Interactions médicamenteuses +++
� Polymorphisme génétique : modification de l’activité métabolique– Métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides, ultra-rapides– Variabilité de la réponse aux médicaments
� Forte affinité pour les enzymes hépatiques ⇒ faible biodisponibilté PO (Eh)
METABOLISMEDROGUES, PRODROGUES, METABOLITES� Métabolites inactifs
� Métabolites actifs et chimiquement stables– Métabolites actifs
� Benzodiazépines ; ex : diazépam → desméthyldiazépam� Allopurinol → oxypurinol� Imipramine → déméthylimipramine
– Réactions de conjugaisons aboutissant à des métabolites actifs
3838
– Réactions de conjugaisons aboutissant à des métabolites actifs� Morphine → morphine-6-glucuronide� Minoxidil → minoxidil sulfate� Procaïnamide → N-acétylprocaïnamide
– Prodrogues� Codéine → morphine� Prednisone → prednisolone� Sulindac → sulindac sulfide
� Métabolites toxiques– Métabolites chimiquement stables et toxiques– Métabolites instables et toxiques (métabolites réactifs) : formation de liaisons
covalentes avec les macromolécules cellulaires
ELIMINATION
Paramètres PK associés :
3939
Paramètres PK associés :� Clairance : Cl� Demi-vie : t1/2
ELIMINATION� Elimination = Métabolisme + Excrétion (rénale, hépatique)
� Excrétion hépatique– Système biliaire– Bile → lumière intestinale → possibilité de réabsorption : cycle
entéro-hépatique (glucuronides des médicaments de PM élevé – β-glucuronidase intestinale)
4040
� Excrétion rénale– Filtration glomérulaire– Réabsorption tubulaire– Sécrétion tubulaire
� Autres voies– Le plus souvent négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique– Passage de la barrière hémato-lactée : attention lors de l’allaitement –
risques d’intoxication pour le nourrisson
3 TYPES D’ELIMINATION� Ordre 0
– Vitesse d’élimination constante, ne varie pas avec la concentration
� Ordre 1– Vitesse d’élimination proportionnelle à la concentration plasmatique –
mesurée par la demi-vie d’élimination
4141
� Ordre intermédiaire– Ordre variable en fonction de la concentration– Ex : intoxication par l’aspirine
� Intoxication salicylée entretenue par l’acidose (l’acidose augmente les transferts transmembranaires sous forme non ionisée)
� Prolongée par un métabolisme saturable
METABOLISME ET ELIMINATIONCLAIRANCE – DEFINITIONS
� Clairance : capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule ⇒ volume de plasma totalement épuré par unité de temps = débit (mL/min)= Somme des clairances de chaque organe :– Biotransformation (foie ++, intestin, peau…)
4242
– Biotransformation (foie ++, intestin, peau…)– Excrétion du médicament sous forme inchangée (rein ++,
larmes, air expiré, sueur…)
� Clairance d’un organe : capacité d’un organe à extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps– Clairance hépatique– Clairance rénale
METABOLISME ET ELIMINATIONCOEFFICIENT D’EXTRACTION
� E : fraction du flux sanguintraversant un organe complètement épurée du médicament par unité de temps
� Molécule totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe :
Cv = 0 donc E = 1Cl = Q
4343
� Pour chaque organe : � Ex : ad. 70 kg, QH = 1,5 L/min
EH = 50%, ClH = 1,5 x 0,5 = 0,75 L/min
EH ≈ 0, ClH ≈ 0, le foie ne participe pas à l’élimination du médicamenta
va
CCCE
EQCl−=
×=
Cl : clairanceQ : débit sanguinE : coefficient d’extraction de l’organeCa : concentration sanguine artérielleCv : concentration sanguine veineuse
METABOLISME ET ELIMINATIONCOEFFICIENT D’EXTRACTION
� 3 groupes de médicaments :
Fortement extraitsE > 0,7
Moyennement extraits0,3 < E < 0,7
Faiblement extraitsE < 0,3
FoieEH
PhénytoïneDiazépam
CodéineNortriptyline
DésipramineMorphine
4444
EH DiazépamThéophylline
NortriptylineQuinidineAspirine
MorphinePropranolol
ReinER
Furosémide Pénicillines Glucuronoconjugués
METABOLISME ET ELIMINATIONCLAIRANCE HEPATIQUE
� Deux types de clairance :– Clairance métabolique
� Clairance intrinsèque : capacité des enzymes hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs (QH)
� Fraction libre (fixation protéique)
HHH EQCl ×=
4545
� Fraction libre (fixation protéique)– Clairance biliaire
� Capacité du système biliaire à éliminer un médicament� Molécules de bas PM� Sécrétion biliaire active par le biais de transporteurs
� Deux situations :– EH > 0,7 : élimination métabolique débit-dépendantFacteurs influençant le débit sanguin hépatique → modification de l’élimination du
médicament– EH < 0,3 : élimination dépend de la clairance métabolique
FACTEURS MODIFIANT LA CLAIRANCE HEPATIQUE
� Modification du débit sanguin hépatique– Insuffisance cardiaque– Shunt porto-cave– Repas– Médicaments : β-bloquants, vérapamil…
� Modification de la clairance intrinsèque
4646
� Modification de la clairance intrinsèque– Insuffisance hépato-cellulaire– Hypoxie– Age– Induction et inhibition enzymatique– Polymorphismes génétiques
� Modification de la fraction libre
� Modification de la clairance biliaire : cholestases (intra- et extrahépatique)
ELIMINATIONEXCRETION RENALE
� Sous forme inchangée ou métabolites
� Filtration glomérulaire– Molécules de petit PM <<5000– Uniquement fraction libre
� Réabsorption tubulaire (tout au long du néphron)
4747
� Réabsorption tubulaire (tout au long du néphron)– Processus passif– Seule la fraction non ionisée au pH urinaire est réabsorbée– En pratique dans certains surdosages : alcalinisation des urines
→ blocage de la réabsorption, accélération de l’élimination du médicament
� Sécrétion active – tubules rénaux– Pour quelques molécules (cations, anions)– Transporteurs spécifiques saturables et consommant de l’énergie– Compétitions
ELIMINATIONCLAIRANCE RENALE
� Modification du DFG � Modification de la RT
RTSTFGR
RRR
ClClClClEQCl
++=×=
Facteurs modifiant la clairance rénale
4848
� Modification du DFG– Insuffisance rénale– Insuffisance cardiaque– Age
� Modification de la ST– Insuffisance rénale– Insuffisance cardiaque– Age– IAM
� Modification de la RT– pH– Débit fraction filtrée– Age
� Modification de la fraction libre
METABOLISME ET ELIMINATIONCALCUL DE LA CLAIRANCE
� A partir des concentrations sanguines :– Après injection IV
– Après administration orale
AUCDCl =
DF ×
4949
– Après administration orale
� Clairance hépatique : difficile à évaluer
AUCDFCl PO×=
RH
HNR
NRR
ClClClClCl
ClClCl
−=≈
+=
DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT
� t1/2 : temps nécessaire pour que la concentration sanguine du médicament diminue de moitié, quelle que soit la dose administrée, après avoir atteint le pseudo-équilibre de distribution
� Calculée à partir des concentrations sanguines mesurées pendant la phase d’élimination
5050
e1/2
2/1
121/2
12
2
1
12
21
K0,693
t :soit
2ln :obtient on donc
21
,tpour or
ln donc
lnln
=
=
=
−
=−−=
tK
CC
ttCC
Ktt
CCK
e
ee
DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT
� Dépend de la clairance et du volume de distribution
ClVdt
KVdClK
t ee
×=
×==
693,0 donc
et 693,0
2/1
2/1
5151
� Ex : molécules à petit Vd– Concentrations plasmatiques élevées, clairance élevée– Demi-vie courte
� Dans certaines situations, t½ ne change pas alors que l’élimination du médicament est altéréeCl et Vd ont varié dans le même sens (ex : IR pour certains
médicaments)
Cl
DEMI-VIE EN PRATIQUERYTHME D’ADMINISTRATION
� La demi-vie permet de déterminer le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre (5t1/2)
Administration chronique d’un
1 t1/2 50% dose éliminée
2 t1/2 75% dose éliminée
3 t1/2 87,5% dose éliminée
5252
� Administration chronique d’un médicament : variation des concentrations fonction– De la demi-vie– De l’intervalle entre 2
administrations (τ)
3 t1/2 87,5% dose éliminée
4 t1/2 90% dose éliminée
5 t1/2 97% dose éliminée
6 t1/2 99% dose éliminée
DEMI-VIE EN PRATIQUERYTHME D’ADMINISTRATION
� Facteurs pris en compte pour déterminer le rythme d’administration– t1/2– Existence d’une relation PK/PD ?– Pics sériques, taux résiduels (ex : aminosides, glycopeptides)– Facteurs physiopathologiques influençant la PK
5353
– Facteurs physiopathologiques influençant la PK– Durée du traitement, observance prévisible
� Rythme d’administration / demi-vie :– Si τ > (5 à 7) t1/2 : succession de prises uniques– Si τ < 5 t1/2 : accumulation du médicament jusqu’à obtention
d’un plateau d’équilibre ⇒ quantité administrée = quantité éliminée entre 2 prises
Plan
� Facteurs de variabilité pharmacocinétique
Pathologie : insuffisance rénaleinsuffisance hépatiqueinteractions médicamenteusesinteractions médicamenteuses
PharmacogénétiqueAge : enfant
sujet agé•Monitoring des médicaments
Facteurs de variabilité des effets pharmacologiques des médicaments
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE RENALE
� Modification des compartiments liquidiens : rétention hydrosodée, � concentrations plasmatiques des substances qui diffusent dans le secteur extracellulaire
� Modification de la structure des protéines, hypoalbuminémie, compétition avec les molécules endogènes → � fixation protéique
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protéique
� � FG → � élimination urinaire
� Adaptation de posologie pour les médicaments à élimination rénale majoritaire– � dose, même τ : � PS, � TR– Même dose, � τ
� Estimation de la ClCr – équation de Cockroft et GaultClCr = [(140 – âge) x poids (kg)]/SCr x 1,03 (♀♀♀♀) ou 1,24 (♂♂♂♂)
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE HEPATIQUE
� Conséquences plus complexes à évaluer que l’IR– Sévérité de la maladie difficile à appréhender (clairance
intrinsèque)– Excrétion biliaire difficile à quantifier
� Conséquences attendues
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� Conséquences attendues– Perturbation de la synthèse protéique, � fixation protéique– � EH donc � F, � élimination
� PK peu modifiée pour– Médicaments à élimination rénale prédominante– Médicaments biotransformés par des voies peu touchées par
atteinte hépatique (glucuroconjugaison)
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE CARDIAQUE
� Modification de QH
� Modification de QR et de FG, donc de ClR� Modification de F :
– Injection IM : � débit sanguin musculaire, �
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– Injection IM : � débit sanguin musculaire, �résorption
– Absorption PO : � débit sanguin mésentérique et intestinal, � vitesse de résorption (ex : digoxine –chien)
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Résorption per os– Hypochlorhydrie néonatale– Vidange gastrique prolongée (normalisation à 6 mois)– Résorption intestinale diminuée– Faible quantité d’acide biliaire⇒⇒⇒⇒ Diminution de la résorption : acides biliaires, vitamines
liposolubles
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liposolubles
� IM : vitesse de résorption aléatoire et réduite– Faible masse musculaire– Rareté des contractions musculaires⇒⇒⇒⇒ Préférer voie orale ou rectale
� Voie percutanée– Moindre épaisseur de la couche cornée– Rapport élevé surface cutanée / poids du corps⇒⇒⇒⇒ Absorption majorée
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Distribution– Vd plus élevé que chez l’adulte– Hypoalbuminémie et moindre affinité de l’albumine,
hyperbilirubinémie⇒⇒⇒⇒ augmentation de la fraction libre (normalisation
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⇒⇒⇒⇒ augmentation de la fraction libre (normalisation entre 6 mois et 1 an)
– BHE + perméable⇒⇒⇒⇒ Risques d’effets centraux
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Métabolisme– Nouveau-né (naissance – J30)
� Métabolisme hépatique diminué, augmentation de la demi-vie
� Modification des voies métaboliques au cours de la
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� Modification des voies métaboliques au cours de la maturation
� NN de mère ayant reçu des inducteurs enzymatiques : clairance augmentée
– Nourrisson, jeune enfant (1 an – 3 ans)� Métabolisme accru, diminution de la demi-vie
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT
� Elimination– FG à la naissance : 30% FG adulte– Normalisation à 2 semaines de vie⇒⇒⇒⇒ Adaptation de l’intervalle entre les doses (aminosides,
digoxine…)
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� L’enfant en pratique– Nouveau-né : absorption et capacités d’élimination diminuées,
Vd augmenté⇒⇒⇒⇒ Dose unitaire proche de l’adulte, espacement des doses
– Nourrisson et jeune enfant : métabolisme et Vd augmentés⇒⇒⇒⇒ Dose unitaire >> adulte, espacement des doses
Metabolism
Elimination
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Developmental Pharmacolgy
Absorption
Distribution
Pre-Term New-Born Infants
< 36 weeks of gestation
Term New-Born-
Infants
0-27 days
Infants and Toddlers
28 days to 23 months
Children
2 to 11 years
Adolescents
12 to 17 years
ICH Classification of children by age
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – PERSONNE AGEE
� Absorption– Fréquente achlorhydrie– Diminution de la motricité gastrique– Chute des débits sanguins régionaux⇒⇒⇒⇒ Absorption + lente, quantité résorbée peu modifiée
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⇒⇒⇒⇒ Absorption + lente, quantité résorbée peu modifiée
� Distribution– Diminution fréquente de l’albuminémie– Majoration du rapport masse grasse / masse maigre⇒⇒⇒⇒ Augmentation des concentrations des médicaments
⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation de médicaments liposolubles
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – PERSONNE AGEE
� Métabolisme– Réduction des fonctions métaboliques du foie– Diminution du débit sanguin hépatique⇒⇒⇒⇒ Demi-vie prolongée pour les médicaments à élimination
hépatique préférentielle
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� Excrétion– « A partir de 30 ans, les fonctions rénales diminuent »– A 80 ans, clairance de la créatinine divisée par 2⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation
⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation de médicaments liposolubles
FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PK
Adaptation de posologie de la
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Adaptation de posologie de la théophylline en fonction de l’âge
POLYMORPHISME GENETIQUE� Variants alléliques stables transmis selon le mode autosomique récessif ou
codominant
� Atteint au moins 1% de la population
� Silencieux en l’absence de prise médicamenteuse
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� Métabolisme : altération de la synthèse enzymatique « normale » responsable d’un phénotype « déficitaire » ou « lent »
– Absence d’enzyme– Enzyme modifiée (instable, non fonctionnelle…)
� Transport des médicaments� Cibles des médicaments
– Récepteur β-adrénergique et réponse aux agonistes β (asthme)– Enzyme de conversion de l’ATII et réponse aux IEC– Récepteur à la 5-OH tryptamine et réponse aux neuroleptiques
METABOLISMEREACTIONS DE PHASES I ET II
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METABOLISMEPOLYMORPHISME GENETIQUE
� Groupe des métaboliseurs lents– Minoritaire– Homogène– Absence de métabolisme : surdosage, toxicité
Groupe des métaboliseurs rapides
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� Groupe des métaboliseurs rapides– Majoritaire– Inhomogène– Risque d’inefficacité thérapeutique– Déséquilibre métabolique et risque toxique, de cancer, de
malformation
CONCLUSION
� Développement de nouveaux médicaments (posologie, rythme d’administration, VA)
� STP, adaptations de posologies� Détermination de populations spécifiques
Compréhension et prévision des interactions
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� Compréhension et prévision des interactions médicamenteuses de type PK– Complexations– Fixation aux protéines plasmatiques– Transporteurs, induction & inhibition enzymatique
� Interactions avec la nourriture (graisses, jus de pamplemousse…)
Arguments justifiant le monitoring d’un médicament
� Relation concentration – effet positive� Fourchette thérapeutique étroite� Variabilité pharmacocinétique élevée� Variabilité pharmacocinétique élevée� Méthode de dosage validée� Paramètre validé � Valeur cible définie