INTRODUCTION Cette formation s’adresse aux scientifiques, pharmaciens, médecins, ingénieurs, désireux de se spécialiser dans le domaine des sciences du médicament et de la pharmacocinétique fondamentale et expérimentale des xénobiotiques. Les divers aspects de l’exploration du devenir du médicament dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme, élimination), les bases fondamentales de cette étude (modélisation, approches de population) et leur application en pratique clinique (ciblage posologique, maîtrise des variabilités inter- et intra-individuelles) et en R&D pharmaceutique (phases non cliniques et cliniques du développement du médicament) seront abordés. Les objectifs en terme de compétence sont l’acquisition des pratiques de base en recherche, et le développement des aptitudes de créativité et d’innovation. Dans un domaine pluridisciplinaire (PK), cette formation est le point de convergence des connaissances et compétences des sciences fondamentales (chimie, mathématiques appliquées) et des sciences de la vie et de la santé (biologie, pharmacologie, médecine).

POURSUITES D’ETUDES et DEBOUCHES

Poursuite d’études : Doctorat d’Université Débouchés : R&D Pharmaceutique, Recherche Publique, Enseignement supérieur, Autorités Sanitaires et Réglementaires.

CONDITIONS D’ADMISSION

Admission sur dossier (Demande d’Autorisation d’Inscription) : Les candidats doivent être titulaires d’un M1 cohérent avec la spécialité, ou d’un équivalent dans le cas de diplômes étrangers. Les candidatures de médecins, pharmaciens ou internes seront étudiées. Les dossiers des élèves-ingénieurs de 3ème année et des étudiants de pharmacie ou médecine ayant validé le 2ème cycle sont également pris en compte. Une procédure de VAP peut également être mise en œuvre pour les reprises d’études. Le redoublement n’est pas de droit.

MODALITES DE CONTROLES DES CONNAISSANCES

Le contrôle des connaissances se fait en deux sessions : Premier semestre : Les 5 UE (2 obligatoires + 3 choisies = 5x6 = 30 ECTS) sont évaluées à l’écrit à la fin du semestre (janvier pour la première session et septembre pour la deuxième session). Il y a compensation entre les 5 notes pour la validation du semestre mais pas de compensation entre les deux semestres. Deuxième semestre : Stage : Mémoire écrit et présentation orale (première session en juin et deuxième en septembre) = 24 ECTS. Anglais : Epreuve écrite (50%) et débat oral (50%) lors des deux sessions (juin et septembre) = 6 ECTS. Le Master « Pharmacocinétique » est délivré aux étudiants ayant validé 5 U.E (60 ECTS), leur stage « Recherche » (soutenance orale, mémoire de Recherche) et le module d’anglais. En cas de redoublement, l’étudiant garde le bénéfice des U.E. acquises.

2ème année recherche « PHARMACOCINETIQUE » (PK)

ORGANISATION DE L’ANNEE

Au cours du 1er semestre, chaque étudiant suit les 2 UE obligatoires et 3 UE optionnelles Le 2nd semestre est consacré à un stage de recherche de 6 mois et à un perfectionnement en anglais.

1er SEMESTRE

CH900c Mise à niveau

CH950 Modélisation cinétique I

Obl

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oire

s

CH951 Pharmacocinétique expérimentale

CH952 Modélisation cinétique II

CH953 Chimie du médicament

CH954 Chimiorésistance et toxicocinétique

CH955 Pharmacocinétique clinique et

Pharmacogénétique 3 U

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CH956 Aspects réglementaires

2ème SEMESTRE

CH1000 Stage en laboratoire

Obl

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CH1001 Anglais

1er SEMESTRE CH900c : Mise à niveau Outils mathématiques et statistiques appliqués en chimie Algèbre matricielle, distribution de probabilité. La cinétique chimique : Expérimentation, analyse et interprétation. Plans d’expériences. Bases de chimie – physique. Principes de thermodynamique. Nomenclature chimique, impact des propriétés physico-chimiques des principes actifs sur la pharmacocinétique. Phytochimie : chimie et métabolisme des substances naturelles à des fins thérapeutiques issues de plantes. Relations structure activité. Synthèse et semi-synthèse des principes actifs. Le système ADME. CH950 : Modélisation cinétique I (6 ECTS) Introduction à la modélisation. Intérêt de la modélisation pour la description, prédiction et commande des processus. Estimateurs a posteriori (Bayésiens) et de vraisemblance. Algorithmes de la programmation non-linéaire. Information de Fisher, précision de l’estimation. Protocole optimal d’échantillonnage en pharmacocinétique. Modèles mathématiques linéaires et non-linéaires, modèles compartimentaux déterministes et stochastiques. Méthodes de population pour la description des variabilités intra- et interindividuelles. Approches paramétriques et non-paramétriques pour l’estimation d’une densité de probabilité : NONMEM, NPML, méthode des noyaux. CH951 : Pharmacocinétique expérimentale (6 ECTS) Principales méthodes pour la détection, l’identification et la quantification des xénobiotiques et leurs métabolites. Chromatographie en phase gazeuse (CPG) et en phase liquide (CLHP), méthodes de couplage (CPG/SM, CL/SM). Différentes méthodes chimiques et préparation des échantillons à partir des matrices biologiques. Modèles expérimentaux en pharmacocinétique préclinique et toxicocinétique : place et rôle des modèles in vivo – in vitro dans le développement pharmaceutique. Méthodes alternatives, le support pharmacocinétique préclinique en développement pharmaceutique. Exploration du métabolisme et des biotransformations chimiques des xénobiotiques. Les extrapolations interespèces et in vitro - in vivo : perspectives et limites méthodologiques. Rôle et place des études métaboliques dans le développement du médicament : impact sur la sécurité et la variabilité inter- et intra-individuelle. Approches de pharmacogénétique: méthodes de typage. CH952 : Modélisation cinétique II (6 ECTS) Modélisation d’hétérogénéité compartimentale. Cinétique fractal et dynamique non-linéaire. Modèles probabilistes (Markov), modèles du temps de rétention (semi-Markov), modèles du hasard. Entropie et quantité d’information dans les approches de population : discrimination des covariables influençant la variabilité, détection des individus ayant un comportement atypique. Commande optimale et adaptation de posologie. Le contrôle adaptatif des posologies. Modélisation en Pharmacocinétique et Pharmacodynamie. Etudes de bioéquivalence, de biodisponibilite et d’interaction cinétique des médicaments. Approches quantitatives en recherche et développement : principe des méthodes d’allométrie et Physiologically Based Pharmacokinetics. CH953 : Chimie du Médicament (6 ECTS) Les techniques analytiques utilisées en pharmacocinétique : couplages chromatographiques (GC/SM, LC/SM, LC/SM/SM), études des macromolécules (electrospray, MALDI, …), stratégie d’identification des métabolites (IR, RMN, radio CLHP, …). Fonction des transporteurs dans les interactions médicamenteuses au niveau intestinal et hépatique. Modèles expérimentaux d’absorption (intestin, peau) et de métabolisme (foie, intestin). Implication des biotransformations sur les paramètres pharmacocinétiques. Incidences en thérapeutique. Pharmacomodulation biochimique et génétique : application aux pro-médicaments. Notion de modulation pharmacocinétique. Encapsulation et vectorisation médicamenteuse : enjeux pharmacocinétique. Amélioration de l’index thérapeutique des médicaments, en relation avec la modification des profils pharmacocinétiques par le développement des formes vectorielles : impact sur la biodistribution et l’optimisation thérapeutique.

CH954 : Chimiorésistance et toxicocinétique (6 ECTS) Principaux mécanismes d’action des toxiques. Toxicité d’organe (foie, rein, poumon, système immunitaire, système reproduction, génotoxicité et cancérogénèse). Mécanismes de la chimiorésistance des bactéries. Antibiotiques et résistance bactérienne chez les isolants cliniques. Mécanismes de résistance, bases moléculaires et génétiques. Nouvelles molécules et inhibiteurs de résistance chez les bactéries. Mécanismes de la chimiorésistance des parasites. Bases moléculaires de la résistance, solutions proposées pour les contourner. L’exemple des Plasmodies. Mécanismes de la chimiorésistance des cellules cancéreuses. Chimiorésistance spécifique, la multirésistance. Mécanismes de résistance et thérapie génique. CH955 : Pharmacocinétique clinique et Pharmacogénétique (6 ECTS) Les phases de développement du médicament. Stratégie du développement d’un médicament dans l’industrie pharmaceutique. Intérêt des approches de population. Origines, description et expression de la variabilité du médicament et de son effet pharmacologique : polymorphisme génétique, états physiopathologiques et interactions médicamenteuses. Le choix des covariables. Quantification de la variabilité interindividuelle : études de population. La planification des essais de phase I, premières administrations chez l’homme. Approches adaptatives utilisant des modèles mathématiques, développements et perspectives. Applications en oncologie pédiatrique. Application de la pharmacocinétique de population à l’adaptation de posologie des médicaments anticancéreux à l’aide des modèles pharmacocinétiques – pharmacodynamiques. Pharmacocinétique de population de diverses classes médicamenteuses (antibiotiques, immunosuppresseurs, anesthésie). Surveillance thérapeutique et adaptation de posologie. Favoriser et contrôler l’observance. Pharmacogénétique : intégration en R&D pharmaceutique et en pratique clinique.

CH956 : Aspects réglementaires (6 ECTS) Cadre réglementaire national et international pour la conception et la réalisation des études pharmacocinétiques. Approches FDA et EMEA. Aspects réglementaires en bioanalyse : Bonnes Pratiques de Laboratoire, LIMS, assurance qualité et accréditation. Aspects réglementaires et éthiques liés à l’expérimentation animale, la validation des techniques utilisées et l’accréditation des locaux. Les simulations des essais cliniques au cours des phases de développement d’un médicament. La pharmacocinétique en recherche et développement : Aspects académiques, industriels, cliniques, réglementaires.

2ème SEMESTRE

CH1000 : Stage en Laboratoire (24 ECTS) Chaque étudiant effectue durant le second semestre un stage "recherche" de 5 mois (février-juin ou avril-septembre), encadré par un docteur, dans une des équipes de recherche sur lesquelles s’appuie la spécialité et ayant déposé une proposition de sujet de stage. Les propositions de stages sont distribuées aux étudiants lors de la journée de rentrée. Un stage dans un laboratoire extérieur, universitaire à l'étranger ou industriel, doit faire l’objet d’une demande avant la fin du mois de novembre auprès du responsable de la spécialité. Le caractère "recherche" du stage est un préalable à une éventuelle réponse positive. Dans tous les cas, le stage donne lieu a un rapport écrit et à une soutenance devant un jury composé des membres de l'équipe pédagogique de la spécialité éventuellement renforcée par un ou deux rapporteurs. CH10001 : Anglais (6 ECTS) L’enseignement se déroulera sous la forme de compte-rendu oral d'articles à teneur scientifique (+ commentaire écrit), et débats oraux sur des sujets scientifiques ou autres. Une certification (type TOEIC) sera proposée aux étudiants qui en feront la démarche.

ORGANISATION GENERALE DU M2R PHARMACOCINETIQUE AU

SEIN DU MASTER CHIMIE

Enseignant responsable : Dr Joseph Ciccolini (UFR Pharmacie) Domaine : Sciences de la Santé Master de Rattachement : Mention Chimie (Faculté St Jérôme)

STAGE en entreprise ou à l’étranger (Avril-Juin)

STAGE (Laboratoire recherche)

Semestre 4

M2R « Pharmacocinétique »

Semestre 3

Parcours Chimie Moléculaire

« CMo »

Semestre 2 +

Semestre 1

Parcours Chimie-Physique

« CPq »

Semestre 2 +

Semestre 1

Parcours

Physique et Chimie « P&C »

Semestre 2 +

Semestre 1

M1P « 3CF»

Semestre 2 +

Semestre 1

Cadre supérieur, Ingénieur de Recherche ou Ingénieur d’Etudes, Ingénieur Recherche et

Développement DOCTORAT

M2

M1

Admission sur Dossiers

Recrutement BAC +4 sur dossier

Pharmaciens/Médecins/ Ingénieurs

AdmL3isL3sion après un L3

STAGE 2 j / Sem.

Parcours

Bio

Semestre 2 +

Semestre 1

L3