PHARMACOCINETIQUE Distribution

PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

cible pharmacologique

administration

PKPK

Distribution

DISTRIBUTION

Le médicament est transporté par le sang jusqu’à son site d’action:

I. Possibilité d’interactions avec les constituants du sang.

II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes.

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

Seule la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet pharmaco!

I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protéique.

II. Diffusion vers les tissus:


Certains organes disposent de structures limitant la diffusion:

- Barrière hémato-encéphalique

- Barrière foeto-placentaire

- Protéines d’efflux: glycoprotéines, MRP….

Activité pharmacologique in vitro n’est pas une garantie d’activité thérapeutique!

II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thérapeutique


Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:

- L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. atteinte des neurones OK

- Toxicité (cardiaque, digestive) liée à action périphérique de la dopamine!

- Administration d’inhibiteur de dopa-décarboxylase (carbidopa, bensérazide).

- Inhibiteur: ne passe pas B.H.E bloque spécifiquement L-dopa périphérique!


Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:

L-Dopa

L-Dopadopa-decarboxylase

dopamine actif

dopa-decarboxylase

dopamine tox

BHE

Carbidopa

(-)

L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée!

I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN.

Formation d ’un complexe protéine-médicament.

A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Protéines concernées :

1- Albumine

Médicament sous forme liée et sous forme libre.

2- α1-glycoproteine acide (orosomucoïde)

3- Globulines α, β, χ

4- Lipoproteines

Le complexe médicament-protéines est caractérisé par:

- La constante d’affinité

- Le nombre de sites de fixation

- Le % de médicament fixé

EXEMPLE:

Détermination de la constante d ’affinité

SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T

L’interaction protéine-médicament obéit à la loi d’action de masse :

Il est possible de déterminer :r = nbre de moles de médicament liées par mole de protéine.

M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T

MPMP −+k1

k2AFFINITED'Cte

[M][P]M][PKa =

×−

=

Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE

[Po]M][Pr −

=

B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DELIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

1- médicaments fortement fixés (> 90%)

2- médicaments moyennement fixés (30 a 90%)

3- médicaments faiblement fixés (<30%)

1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%)

Médicaments « acides faibles »

- Fixation exclusivement à l ’albumine

- Fixation réversible

- Peu de sites

- Saturation et interaction possibles

Exemples :- Diurétiques- Barbituriques- Hypocholestérolémiants……...

Médicaments « bases faibles »

- Fixation avec :- lipoprotéines- Glycoprotéine- χ-globuline

- Fixation réversible

- Nombreux sites

- Pas de saturation , peu d’interactions

Exemples :- β-bloquants- Nombreux antidépresseurs…...

C. QU’IMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE ?

Le plus souvent, si forte fixation:

Volume de distribution et index thérapeutique faibles!

Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus!

Forme liée = forme de stockage ou de transport.

Modification de l ’effet pharmacologique

Modification du volume de distribution

Toute fluctuation du % en forme libre :

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Taxotère® (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons).

Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique.

Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde)

Echappement thérapeutique chez certains patients!

Diminution forme libre active?

Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible?

Mais moins de toxicités chimio-induite?


Phase II-multicentrique.

180 patients, NSCLC.

61 ans (43-72) , 118♂ , 62 ♀.

Docétaxel 100 mg/m² perfusion courte, toutes les 3 semaines.

Suivi des: réponses, survies, toxicités.

Le taux d’orosomucoïde influe t’ilsur l ’efficacité thérapeutique du

Taxotère?


Orosomucoïde: facteur prédictif de réponse sous Taxotère!

The median survival varied from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <= 1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter).

Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l)

Orosomucoïde faible (<1.11)

5 mois 16 mois

9 mois

D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE

1- l’âge.

2- toute pathologie modifiant protéinémie.

3- les interactions médicamenteuses.

Variation de la fixation si :

- Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques.

- Modification de la conformation de l’albumine.

- Compétition sur une même site de fixation

A cause de :

E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES.

L ’importance de cette liaison est appréciée par le rapport érythro-plasmatique pour 1 ml de sang:

Si rapport > 1, fixation érytrocytaire élevée, rôle importantdes hématies dans le transport du principe actif.

Conséquences :

Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma) pour déterminer la PK du médicament!

sangde/mlPlasmaduniveauauMédicamentdeQté

HématiesdesniveauauMédicamentdeQté

Peut jouer le rôle de réservoir!

Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine®).

• Anticancéreux, cytotoxique, cancers digestifs.

• Toxicité limitante: neurotoxicité aiguë + chronique!

• Protocoles néoadjuvants: chimiothérapie + chirurgie.

• Cas de neurotoxicité sévère tardive, post-chirurgie!

• Origine???

neurotox

neurotox+++

• Exérèse chirurgicale cancer colorectal + méta hépatiques.

• Chirurgie lourde, risque hémolytique + hémorragique.

• Hémolyse: relargage d’oxaliplatine dans l’organisme neurotox tardive!

• Oxaliplatine: séquestration dans les érythrocytes.

II- DISTRIBUTION TISSULAIRE.

• Répartition du médicament dans l ’ensemble des tissus et des organes.

• Impacte sur activité pharmacodynamie (tissu cible).

• Impacte sur PK + PK/PD!

• Ex: amiodarone (Cordarone®).

- Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses).

- Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique).

- Notion de Réservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois!

- Persistance de l ’effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt de la prise (10-30j) !

A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE

1- Fixation aux protéines plasmatiques

Exemple :

Acide salicylique, fixation élevée à l ’albumine.

Faible distribution tissulaire!

Facteur limitant de la distribution tissulaire

2- Fixation aux tissus.

Exemple :

Imipramine, propranolol… fixation élevée aux glycoprotéines tissulaires

Distribution tissulaire importante.

Souvent plus importante car :

Affinité élevée pour les protéines tissulaires

Affinité élevée pour les acides nucléiques

Affinité pour les graisses

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament

- Ex: molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses.

pentobarbital thiopental

Anesthésie généraleLongue durée


Anesthésie généraleRapide, brève


Liposoluble + Liposoluble +++

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament

pentobarbital thiopental





diffusion lentedans le SNC

diffusion rapide, gradient de concentration élimination rapide du cerveau!

4- Vascularisation, irrigation des tissus et des organes

- Atteinte de l’organe cible dépendante du niveau de vascularisation!

- Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires.

- Peut-être mis à profit en oncologie: défauts de vasculature tumorale!

- Ciblage passif.

• EPR effect: « Enhanced Permeability Retention ».

Fenestrations ∅100 nmFenestrations ∅100 nmNanoparticules < ∅100 nmne diffusent qu’à proximité

des tumeurs!

Nanoparticules < ∅100 nmne diffusent qu’à proximité

des tumeurs!

Disruptions dans la vasculaturepar chimiotactisme tumoral

Disruptions dans la vasculaturepar chimiotactisme tumoral

5- Régulations des transporteurs

- Atteinte de l’organe cible dépendante de l’expression de transporteurs membranaires!

- Diffusion facilitée (transporteurs nucléotidiques équilibratifs, ex: hENT1, 2…)

- Transport actif (transporteurs nucléotidiques concentratifs, ex: hCNT1, 2…)

- Défaut de distribution vers l’organe cible peut être à l’origine d’un échappement thérapeutique!

- Pompes à efflux (ex: MRP)

- Il existe des dérégulations génétiques impactant sur l’expression des protéines de transport/efflux!

Maréchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15:2913-2919©2009 by American Association for Cancer Research

5- Régulations des transporteurs

- Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de l’expression d’hENT1 et hCNT3.

6- Affinités particulières

Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause de l ’intense activité métabolique + vascularisation + localisation)

Réactions chimiques entre certains tissus et certains médicaments

7- Comment améliorer la distribution?

- Vectorisation médicamenteuse

Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage actif (MoAB, protéines de fusion).

Ex: IFN pégylés (Vivaféron-peg®): distribution ++, t1/2 x10!

Application des nanotechnologies aux sciences pharma: « Nanomédecine »Application des nanotechnologies aux sciences pharma: « Nanomédecine »

EN RESUME

Faible liaison aux protéines plasmatiques

BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :

Forte affinité pour les tissus

Forte proportion de forme non ionisée

Liposolubilité élevée

Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

III- VOLUME DE DISTRIBUTION

= « Permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme ».

A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL

= « Rapport entre la dose administrée par i.V. ou i.A. et la concentration plasmatique ou sanguine du médicamentextrapolée au temps 0 ».

CoDoseV =

EN L OU L/kg

B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION

= A l ’état d ’équilibre, se défini comme une cste de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l ’organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence choisi.

PLASMALEDANSMEDICAMENTDU][ORGANISMEL'DANSMEDICAMENT DEQteV =

REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D ’UNE MOLECULEDANS L ’ORGANISME.

QUANTITE DE PRODUIT10 mg

DOSAGE = 10 mg/L

V ?

DONC :

L11010V ==

DOSAGE = 1 ug/L

QUANTITE DE PRODUIT10 mg

V ?

DONC :

L000101010V 3- ==

Très grandes variations du volume de distribution (Vd) :

Vd compartiment de distribution Exemples(l/kg)

HéparinesInsuline

0,05 Plasma PhénylbutazoneWarfarineAspirine

Théophyline0,2 Eau Extracellulaire Aténolol

PénicillineEthanol

0,55 Eau Totale ParacétamolIndométacine

Morphine>2 Stockage Tissulaire Propanolol

Imipramine

VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL

Pas de correspondance physiologique!

Si Vd élevé :

Distribution importante

Répartition ??????????

Au-delà de Vd >1 L/kg: capacité de diffusion importante!

C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION

1- Etats physiologiques

2- Etats pathologiques

- âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie...)- grossesse- corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des

molécules polaires!).

- Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie)- Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie)- Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes

inflammatoires aigüs...

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