PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

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PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE cible pharmacologique administration PK PK Détermination des paramètres PK: approches descriptives / modélisation PK quantitative

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PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

cible pharmacologique

administration

PKPK

Détermination des paramètres PK:approches descriptives / modélisation

PK quantitative

Page 2: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• Absorption orale (si forme per os)Biodisponibilité orale.

DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES

PHARMACOCINETIQUES

« A-D-M-E »

• Niveau d’exposition

AUC, Cmax.

• Distribution

Volume de distribution (Vd).

• Elimination (métabolisme + excrétion)

Clairance (Cl), demi-vie (t1/2).

Page 3: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES

PHARMACOCINETIQUES

Cmax

Tmax

AUC t1/2

Cmax, AUC: niveau d’exposition à la drogue.

t1/2: temps de rémanence dans l ’organisme

Tmax: délai d’atteinte de la Cmax

Amplitude de l’effet pharmaco

Durée de l’effet pharmaco

Délai d ’atteinte de l’effet pharmaco

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

Page 4: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES

PHARMACOCINETIQUES

• C circulantes usuelles (index théra)• T1/2• Tmax• Vd• Biodisponibilité orale• ….

Page 5: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

DETERMINATION DES DIFFERENTS PARAMETRES

PHARMACOCINETIQUES

Pharmacocinétique descriptive (non compartimentale)

⌦ équations mathématiques simples permettantapproche descriptive des phénomènes.

Modélisation pharmacocinétique

⌦ établissement de modèles mathématiques complexes permettant description de phénomènes dynamiques.

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??

PK Descriptive vs Modélisation

Modélisation

PK réglementaire (AMM)Etudes de populationPilotage des posologies

Pharmacocinétique descriptive

Variabilité physiopathologiqueInteractions médicamenteusesÉtudes prédictives

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PK descriptive (« modèle-indépendante », « non-compartimentale »)

Cmax

Tmax

AUCT1/2

Recueil des données cinétiques

Approche observationelle (graphique)

• Cmax ?• Tmax ?• Exposition ?• Demi-vie d’élimination ?

A postériori!

Description des phénomènes PKCorrélation à la pharmacodynamie

Suivi Thérapeutique hospitalier

Indexthéra

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• DETERMINATION DE L ’EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC)

⌦ Cmax: ne rend pas toujours compte du véritable niveau d’exposition!

⌦ AUC: plus significatif.

Page 9: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• DETERMINATION DE L ’EXPOSITION PLASMATIQUE (= SSC, AUC)

C (ug/ml)

TEMPS (min.)0

∫∞

∞→ ×=0

0 dtCSSC

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• DETERMINATION DE LA SSC: « METHODE DES TRAPEZES »

C (ug/ml)

TEMPS (min.)

C1

C0

C2C3

t0 t1 t2 t3

1 2 3

1 )t(t2

)C(C01

10−×

+=

2 )t(t2

)C(C12

21−×

+=

3 )t(t2

)C(C23

32−×

+=

Page 11: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :

)t(t2

)C(CSSC i1i

1n

0i

1ii0 −×

+= +

=

+∞→ ∑ ke

Cn+

)t(t2

)C(CSSC i1i

1n

0i

1ii0 −×

+= +

=

+→ ∑t

SSC=AUC: permet d ’apprécier le degré d’expositionde l ’organisme à un xénobiotique.

Page 12: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :

CompriméC.(µmol/L)

0 00,5 661 90

1,5 952 91,53 774 62,56 39,68 2510 15,812 9,95

Temps (H)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14

temps (h)

conc

pla

smat

ique

s (µ

mol

)

)t(t2

)C(CSSC i1i

1n

0i

1ii0 −×

+= +

=

+→ ∑t

)t(t2

)C(Ci1i

1ii −×+

++ (66 + 0)

2x (0.5 - 0) = 66 (39.6 + 62.5)

2x (6 - 4) = 102.1

Page 13: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• SOMME DE TOUTES LES SURFACES DES TRAPEZES :

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14

temps (h)

conc

pla

smat

ique

s (µ

mol

)

AUC =535 µmol.h/l

Comprimé AUCC.(µmol/L) (µmol.h/L)

0 0 00,5 66 16,51 90 39

1,5 95 46,252 91,5 46,6253 77 84,254 62,5 69,756 39,6 102,18 25 64,610 15,8 40,812 9,95 25,75

somme= 535,6

Temps (H)

Page 14: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION

Comprimé comprimé LPC.(µmol/L) C.(µmol/L)

0 0 00,5 66 421 90 55

1,5 95 632 91,5 713 77 754 62,5 726 39,6 628 25 5310 15,8 4612 9,95 40

Temps (H)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14

temps (h)

conc

entr

atio

ns (µ

mol

)

forme L.P.

forme normale

Ex: comparaison de deux formes galéniques

Page 15: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

Comprimé AUC Comprimé LP AUC LPC.(µmol/L) (µmol.h/L) C.(µmol/L) (µmol.h/L)

0 0 0 0 00,5 66 16,5 42 10,51 90 39 55 24,25

1,5 95 46,25 63 29,52 91,5 46,625 71 33,53 77 84,25 75 734 62,5 69,75 72 73,56 39,6 102,1 62 1348 25 64,6 53 11510 15,8 40,8 46 9912 9,95 25,75 40 86

somme= 535,6 678,25

Temps (H)

• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION

Ex: comparaison de deux formes galéniques

Page 16: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12 14

temps (h)

conc

entr

atio

ns (µ

mol

)

forme L.P.

forme normale

678 µmol.h/l535 µmol.h/l

La forme LP induit une exposition de +27% vs forme normale!

IV AUC Comprimé LP AUC LPC.(µmol/L) (µmol.h/L) C.(µmol/L) (µmol.h/L)

0 0 0 0 00,5 66 16,5 42 10,51 90 39 55 24,25

1,5 95 46,25 63 29,52 91,5 46,625 71 33,53 77 84,25 75 734 62,5 69,75 72 73,56 39,6 102,1 62 1348 25 64,6 53 11510 15,8 40,8 46 9912 9,95 25,75 40 86

somme= 535,625 678,25

Temps (H)

• DETERMINATION DES NIVEAUX D ’EXPOSITION

Ex: comparaison de deux formes galéniques

Page 17: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

AUC AUC

E =AUC (IV)AUC (oral)

t

c

t

c

I.V. Per os

Biodisponibilité orale!

• DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE

Page 18: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• DETERMINATION DE LA BIODISPONIBILITE

IV AUC Comprimé LP AUC LPC.(µmol/L) (µmol.h/L) C.(µmol/L) (µmol.h/L)

0 0 0 0 00,25 157,6 19,7 250,5 148 38,2 42 10,51 134,8 70,7 55 24,25

1,5 123,5 64,575 63 29,52 110 58,375 71 33,53 85 97,5 75 734 72 78,5 70 72,56 45 117 57 1278 25 70 43,8 100,810 15,8 40,8 35,4 79,212 9,95 25,75 26,8 62,2

somme= 681,1 612,45

Temps (H)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12 14

temps (h)

conc

entr

atio

ns (µ

mol

)

forme orale

I.V.

Biodisponibilité orale =612

681= 89%

Ex: comparaison de deux formes: I.V vs oral

Page 19: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Plas

ma

conc

(ng/

ml)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Plas

ma

conc

(ng/

ml) T1/2=4.5-3.1=1.4 h

Demi-vie: permet de quantifier la rémanence d ’un xénobiotique dans l ’organisme.

• DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION (= T1/2)

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• Demi-vies plasmatiques très variables selon les xénobiotiques:

- Adénosine: 10 secondes- 5-FU: 15 minutes- Trastuzumab: 25 jours- Amiodarone: 50 jours

• DETERMINATION DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION (= T1/2)

Page 21: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

Vd =C0

D

t

c

C0

Volume de distribution: permet d ’apprécier la diffusiond ’un xénobiotique dans l ’organisme.

Si Vd > 1 l/kg: forte diffusion!

• DETERMINATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION

I.V. Dose D

Page 22: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

AUC

Cl = D

AUC

Clairance: permet de quantifier la capacité de l ’organisme à éliminer un xénobiotique.

Cl = F x D

AUC

(F= biodisponibilité)

Administrationorale

• DETERMINATION DE LA CLAIRANCE.

Dose D

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t1/2 = Ln2 x Vd

Cl

Demi-vie: permet de quantifier la rémanence d ’un xénobiotique dans l ’organisme.

• DETERMINATION NON-GRAPHIQUE DE LA DEMI-VIE D ’ELIMINATION.

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Les paramètres PK permettent de calculer lesconcentrations circulantes pour une dose donnée!

PK descriptive (modèle-indépendante)

Cinétiques linéaires.

Cinétiques stationnaires.

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C au plateau sont:- proportionnelles à D et à biodisponibilité F- inversement proportionnelles à intervalle et clairance.

• ADMINISTRATIONS REITEREES (per os)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(mg/

ml)

Intervalle de prise τ

Cmoy

= Cl x CmoyF x Dτ

Cmoy =F x Dτ

1Cl

x

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PK descriptive (modèle-indépendante)

LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?

dose D x 2dose D

Proportionnalité doses / exposition plasmatique?

AUC AUC x 2

Page 27: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

PK descriptive (modèle-indépendante)

LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?

AUC x4t

Dx2

t

c

D

AUC

Risque: saturation des processus d’élimination! + impact fonctions hépatiques/rénales…

Ex: doublement de la dose induit exposition >>x2!

Traduit un dépassemement des fonctions d’éliminationde l’organisme!

Page 28: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

10

20

30

40

50

100 200 300 400 500

mg daily dose

phen

ytoi

ne(µ

g/L)

00

Zone théra

PK descriptive (modèle-indépendante)

LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?

• Cinétiques non linéaires: phénytoïne (saturation biotransfo hépatique), MTX, pénicillines (saturation élimination rénale)……

Saturation du cyp2C9

Ex: Concentrations plasmatiques phénytoïne (Di-Hydan®) en fonction des doses.

Page 29: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

PK descriptive (modèle-indépendante)

LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?

AUC x2t

cDx3

t

c

D

AUC

Risque: saturation des processus résorption Implication transport actif?

Ex: triplement dose induit exposition <x3!

Page 30: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

0

500

1000

1500

2000

2500

0 2 4 6 8 10 12

Dose (g)

Cmax

PK descriptive (modèle-indépendante)

LINEARITE PHARMACOCINETIQUE?

• Cinétiques non linéaires.

Saturation transport

actif digestif

Ex: Concentrations circulantes acide ascorbique en fonction des doses de vit.C.

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PK descriptive

STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?

Héraclite d’Ephèse(544-480 av J.C.)

« on ne se baigne jamais deux fois dans le même fleuve »

dose DJ1

dose DJ1+n

εἶναι γὰρ ἓν τὸ σοφόν, ἐπίστασθαι γνώµην,

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PK descriptive

STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?

Une même dose conduit-elle aux mêmes expositions?

Risque: variations endogènes (physio-pathologiques)variations exogènes (interactions, co-médications)phénomènes d’auto-induction ou auto-inhibition métabolique

dose DJ1

dose DJ1+n

AUC AUC

Page 33: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(mg/

ml)

PK descriptive

STATIONNARITE PHARMACOCINETIQUE?

La prise répétée d’un médicament ne conduit pas à un état d’équilibre.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(mg/

ml)

stationnaire Non stationnaire

Page 34: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

Interprétation à l ’aide de modèles mathématiques+/- complexes.

Modèle:

« Expression mathématique décrivant la réponse d ’un système pour une entrée donnée ».

Page 35: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

modèleE S

ModèlePKDose Conc.

Page 36: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ Approche compartimentale.

L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l ’autre.

Modèles physiologiques: longtemps trop complexes! Approche théorique simplifiée: « cinétique compartimentale ».

Modèles physiologiques (PBPK): traités par nouveaux calculateurs et supports logiciels, renouveau d’intérêt en PK non-clinique!

Page 37: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

Permet le lien entre les paramètres in vitro/in silico et les paramètres in vivo sur des bases physiologiques (débit de perfusion des organes, poids des organes, etc…).

Doit permettre de simuler et prédire les taux circulants pour une dose déterminée chez l’homme avant l’administration en phase-I.

⌦ PBPK: physiologically-based pharmacokinetics.

- débits sanguins des organes (Q).- coef de partage sang/tissu (Kp).- métabolisme in vitro (Vmax, Km…).- ….

Données de la littératureExpérimentations in vitro

Early ADMET

Page 38: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ PBPK: physiologically-based pharmacokinetics.

Qcoeur

Qtissus

Qmuscles

Qveine porte

Qahépatique

Kpcoeur

Kptissus

Kpmuscles

Kpfoie C (ug/ml)

TEMPS (min.)TEMPS (min.)

C (ug/ml)

TEMPS (min.)TEMPS (min.)

Vmax Km

Page 39: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ Approche compartimentale.

L’organisme est considéré comme une succession de compartiments dans lesquels le médicament se distribue et diffuse de l’un à l ’autre.

La plupart du temps: modèle mono, bi ou tri-compartimental.

dose

Kel

Kadose

Kel

1 2

K12

K21

K13

K313

Kadose

Kel

1 2

K12

K21

Ka

Compartiment central

Compartiment périphérique

Page 40: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ Approche compartimentale.dose

Kel

1 2

K12

K21

Ka

Constante de transfert (K): relie la vitesse de variation de la concentration C dans un compartiment donné.

La diffusion d ’un médicament à travers une membrane biologique est décrite parune équation de type exponentiel.

Les équations décrivant la cinétique d ’un médicament sont des sommes d ’exponentielles (Ct=Ae-αt + Be-βt +...) dans lesquelles les constantes quantifient les vitesses de résorption, de transfert entre les compartiments et d’élimination.

Page 41: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ Approche compartimentale.dose

Kel

1 2

K12

K21

Ka

Comment choisir le modèle adapté (mono, bi, tri…. Compartiments)?

- Estimation graphique: allure du profil cinétique (échelle semi-log)!

- Modèles trop complexes (>3 compartiments): problème d ’identification des paramètres!

- Nombre de prélèvements (observations) disponibles peut biaiser estimation!

Page 42: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ Modèle mono-compartimental (IV: Ka=1).

dose

Kel

Ka

C

t

10

5

0

Ct=C0e-Kelt

t1/2 = Ln2Kel

AUC = C0

Kel

C

t

10

1

0

C0

Kel

Ln Ct= Ln C0 - Kelt

Page 43: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

⌦ Modèle bi-compartimental (IV).

t1/2 = Ln2β

dose

Kel

1 2

K12

K21

Ka

C

t

10

5

0

Ct=Ae-αt + Be-βt

AUC = Aα

Bβ+

K21 = A.β+ B.α

A + B

Kel = α.β

K21

K12 = α + β – K21 - KelCl =

D

Bβ+

C

t

10

1

0

semi-log!

Page 44: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

PK COMPARTIMENTALE

temps (h) conc (µg/ml)0,08 590,25 400,50 250,75 18,61,00 15,11,50 102,00 82,50 6,63,00 5,23,50 4,24,00 3,4

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)

0

10

20

30

40

50

60

70

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50

temps (h)

conc

(µg/

ml)

Page 45: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

temps (h) conc (µg/ml)0,08 590,25 400,50 250,75 18,61,00 15,11,50 102,00 82,50 6,63,00 5,23,50 4,24,00 3,4

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)

1

10

100

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50

temps (h)

conc

(µg/

ml)

Représentation semi-log

PK COMPARTIMENTALE

Page 46: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)

1

10

100

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50

temps (h)

conc

(µg/

ml)

B

C extrapolée

C expérimentale

Extrapolation de la droite (temps de prélèvements tardifs): « feathering »

PK COMPARTIMENTALE

Page 47: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)

C expéri C extrapolée Différencetemps (h) conc (µg/ml) Conc (µg/ml) conc (µg/ml)

0,08 59 19 400,25 40 18 220,50 25 15 100,75 18,6 14 4,61,00 15,1 13 2,11,50 10 10 02,00 8 8 02,50 6,6 6,6 03,00 5,2 5,2 03,50 4,2 4,2 04,00 3,4 3,4 0

Calcul C dif. (expérimentales (observées) - extrapolées): « feathering ».

PK COMPARTIMENTALE

à reporterSur le graphe

Page 48: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)

Cdif. reportées sur le graphique semi-log: « méthode des résidus »

1

10

100

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50

temps (h)

conc

(µg/

ml)

B

A

β

α

PK COMPARTIMENTALE

A, B, α, β

Compartiment1

Compartiment 2

Page 49: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts)

PK COMPARTIMENTALE

0

10

20

30

40

50

60

70

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50

temps (h)

conc

(µg/

ml) Ct=Ae-αt + Be-βt

Calcul desparamètres

PK!

A, B, α, β

t1/2 = Ln2β

AUC = Aα

Bβ+ Cl =

D

Bβ+

Page 50: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

1

10

100

10000 20 40 60 80 100

heures

ng/m

l

• Ex: détermination compartimentale de la PK (modèle à 2 cpts – forme orale)

PK COMPARTIMENTALE

C1

pente Ka

C2pente

Ke

Ct= -C1.e-Kat + C2.e-Ket

Page 51: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

• Support logiciel (Kinetica®, Kinetic Pro®, Kintool®, Topfit®, MathLab® ……)

PK COMPARTIMENTALE

Page 52: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE: APPLICATIONS

ModèlePKDose Conc.

Indexthérapeutique

Prédiction de l’exposition en fonction de la dose!

D2temps

D1

D3

Page 53: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

NOTION DE MODELE

ModèlePKDose Conc.

Indexthérapeutique

temps

Ciblage posologique!

Page 54: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION PK

Ct = Ae-αt + Be-βt

f(D)

D = [ξ] x Ct

Modèle permet de choisir dose D en fonction de la concentration Ct que l ’on veut atteindre au temps t.

Si connaissance de Cmax ou exposition optimales: calcul de Dopt!

Page 55: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

CIBLAGE POSOLOGIQUE

Dose standard: 2 Cps/jour

Cible Théra

exposition

?

Variabilité PKInter-individuelle

Risque de sortiede zone thérapeutique!

Page 56: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

Identification des paramètres PKindividuels

Pt1: Ct=A1e-α1t + B1e-β1t

Pt2: Ct=A2e-α2t + B2e-β2t

Pt3: Ct=A3e-α3t + B3e-β3t

Pt4: …………..

CIBLAGE POSOLOGIQUE

Cible Théra

exposition

2 Cp/jour 1 Cp/jour

4 Cp/jour

1/2 Cp/jour

D = [ξ] x Ct

Page 57: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

Page 58: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

MTX-HD & ostéosarcomes (Oncologie Médicale Adultes, CHU Timone).

• Exérèse chirurgicale + chimio (MTX).

• Adolescents, jeunes adultes.

• Chimio néo-adjuvante: limiter acte chirurgical + éviter envahissement tumoral.

• Pronostic très favorable si pas de métastases.

• Espérance de vie élevée, éviter chirurgie invalidante.

CHIMIO HAUTE DOSE

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

Page 59: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

• Variabilité inter-individuelle: > 45% sur les clairances.

Exposition

Dose

1

1.5

Léthale

Toxique

Infra thérapeutique

Thérapeutique ☺

Protocolestandard

Protocolestandardintensifié

• Risque +++ de décès toxiques si doses élevées sans support PK.

Variabilité inter-

individuelle

• HD: risque de saturation élimination rénale cinétique non linéaire!

Protocole intensifié

+ PK

• HD: hors-AMM! Doses usuelles: 50-100 mg. MTX-HD: 30g!

Page 60: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

5 10 15 20

time (h)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0

plas

ma

conc

(µM

)patient1patient2

patient3

Perfusion 8 heuresCible thérapeutique:

Cmax (= Cend : 8 heures)

DECES TOXIQUE!

ECHAPPEMENT THERAPEUTIQUE!

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

Dose standard

Page 61: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

⌦ SUPPORT PHARMACOCINETIQUE + PILOTAGE DES POSOLOGIES

5 10 15 20

time (h)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0

plas

ma

conc

(µM

)

Perfusion 8 heuresCible thérapeutique:

Cmax (= Cend : 8 heures)

patient3

patient2patient1

Adaptationstandard

DOSAGE

IDENTIFICATIONPARAMETRES

PKINDIVIDUELS

CALCULDOSE

ADAPTEE

Dose adaptées

Page 62: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

Ex: PERFUSION I.V.

3 phases:

1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.

V. perfusion vs V. élimination(K0) (Ke)

tperfusion

3 phases:

1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.

Page 63: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

Ex: PERFUSION I.V.

tperfusion

3 phases:

1. Accumulation2. Equilibre (Css)3. Décroissance.

- Concentration à l ’équilibre (=Css, ) = zone thérapeutique cible.

- Délai d ’atteinte Css: délai d ’obtention bénéfice thérapeutique.

Page 64: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

Ex: PERFUSION I.V.

tperfusion

3 phases:

1. Accumulation2. Equilibre (Css)3. Décroissance.

Délai d ’atteinte Css: 4 x demi-vie du médicament

Ex: Augmentin (acide clavulanique): t1/2 = 60 min, Css atteinte à 60x4 = 240 min de perfusion continue.

Page 65: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

PERFUSION I.V.

Ex: mise en place antibiothérapie probabiliste d’urgence

- AB1: t1/2 = 0.5 heures

- AB2: t1/2 = 3 heures

Obtention couverture antibiotique efficace:- AB1: 0.5x4 = 2 heures OK.- AB2: 3 x 4 = 12 heures risque vital?

PK peut orienter stratégie thérapeutique!

Page 66: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

PERFUSION I.V.

Calcul délai d ’obtention Céq.

Modèle compartimental!

Ct =K0(K21 - α) (1-e -αt)

V1 α (α-β) e- α(t-T) +

K0(β -K21) (1-e - β t)

V1 β (α-β) e- β(t-T)

tperfusion

3 phases:

1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.

Page 67: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

PERFUSION I.V.

Calcul délai d ’obtention Céq.

Etat d ’équilibre: Fss = 1 (t = ∞ !).

Fss = Ct

Ceq= 1 - 0.5

tt 1/2= (...) = 1 - (0.5)n

t = t1/2 x n

Css = 4 x T1/2

n Fss1 0,52 0,753 0,874 0,945 0,976 0,98

10 0,99infini 1

Page 68: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

APPLICATION MODELISATION

PERFUSION I.V.

Ex: Antibio probabiliste des états septiques graves:

- B-lactamines (sulbactam): t1/2 = 8 heures chez le jeune enfant.

- Si perfusion continue simple: Css à 8x4= 32 h.Pronostic vital?

tperfusion

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APPLICATION MODELISATION

PERFUSION I.V.

- Calcul dose de charge

tperfusion

3 phases:

1. Accumulation2. Equilibre3. Décroissance.

Dose de charge

Ceq. = K0

Cl=

K0

Ke.V =D/T

Dose charge = V x Ceq = K0

Keln2t 1/2

Atteinte immédiateCss efficace

Dose flash =Dose perf/durée perf

0.693/demi-vie

FLASH I.V.

Page 70: PHARMACOCINETIQUE Détermination des paramètres PK ...

CONCLUSION:INTERET PRATIQUE DE LA MODELISATION

Permet description des données cinétiques.

Comparaison des paramètres individuels.

Prédiction des données ⇒ évaluation de l ’incidence des schémas posologiques, détermination posologie.

Piloter les stratégies d ’administration / formulation.

Tenir compte des paramètres PK individuels dans l ’administration des médicaments.

Doses AMM: calculées à partir de populations sélectionnées de patients!

« un patient, une dose ».

Utile si pathologie lourde, médicament à index thérapeutique étroit.