20/01/2018

Les traitements antifongiques

Patricia PaveseDU TAI - Grenoble

JP Brion, Maladies infectieuses

Grenoble

Plan de l’exposé

Champignons rappel

Les antifongiques

Polyènes

Azolés

5Flucytosine

Candines

Traitement des candidoses

Traitement des aspergilloses

Divers

Neutropénique fébrile

Prophylaxies et greffe de cellules souches

hématopoïétiques

Aspergillus ne vient pas d ’asperge mais

d’ « aspergillum » (goupillon et eau bénite)

Mycologie

Champignons

Micromycétes

(100 000 espèces)

Eucaryotes

Reproduction/spores

Noyau + membrane nucléaire

Reticulum endoplasmique

Mitochondrie

Membrane

(ergosterol-tubuline)

Nutrition / absorption

Thalle partie végétative

Zone d ’échange avec le

milieu nutritif

Classification

Classification des champignons pathogènes

Mucorales

Mucor

Absidia

Rhizopus

Zygomycètes

Hyphes non septées

Dematiés

- Trichophyton

- Microsporum

Dermatophytes

- Histoplasma sp

- Penicillium marneffei

Champignons dimorphiques

- Aspergillus sp

- Fusarium sp

- Acremonium

Moisissures

Moisissures "hyalines"

Hyphes septées

Champignons filamenteux

- Candida sp

- Cryptococcus sp

Levures

Augmentation des infections fongiques sévères

immunodéprimés…

10% des infections nosocomiales

Candidémies

x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre

C krusei et C glabrata++

C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole

Aspergillose invasive

aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle

corticothérapie au long cours

Arsenal thérapeutique réduit pendant longtemps

amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole

effets secondaires++, interactions, résistances

Nouveaux agents anti-fongiques depuis 2004

Evolution de l ’épidémiologie

Epidemiology of Visceral Mycoses: Analysis of Data in Annual of the Pathological Autopsy

Cases in Japan , T. Yamazakiet al, Jounal of Clinical Microbiology 1999

Aspergillus

Aspergillus fumigatus le plus fréquent

Spécificité selon la greffe

Mortalité la plus élevée

Prévention possible

Forme invasive, commune et la plus grave

Zygomycètes

Rhizopus sp, Mucor sp, Absidia sp

1 à 9 % des IF en TOS

Diabètes, corticoïdes

Atteinte ORL +++, cérebrale, pulmonaire

Diagnostic par biopsie

Historique des antifongiques

4 grandes classes d’antifongiques

Polyène

Amphotéricine B

Nystatine

Azolés

Kétoconazole

Itraconazole

Fluconazole

Voriconazole

Posaconazole

Inhibiteurs de la

biosynthèse des

acides nucléiques

5 fluorocytosine

Échinocandines

Caspofungine

Mycafungine

Anidulafungine

Division nucléaire

griseofulvine

Synthèse Ac nucléique

5 FluorocytosineParoi fongique

Echinocandines

Nikomycines

Membrane cytoplasmique

Ergostérol +++Réticulum endoplasmique

Synthèse ergosterol

Squalènes Lanostérol ergostérol polyènes Amphotéricine B

Epoxydase cytoP450

Allylamines Azolé

(Terbinafine) Fluconazole

Itraconaxole

Voriconazole

Mode d ’action des antifongiques

Mode d ’action des antifongiques

(1,3) béta-D-glucane synthase

Membrane cellule fongique

glucane

C14-a-déméthylase

TRIAZOLES

-

AMPHOTERICINE B et tous les polyènes

ECHINOCANDINE

-

ergostérols

20/01/2018

polyènes

Paroi fongique

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

Réticulum endoplasmique

C14a

demethylase

Amphotéricine BMode d ’actionde l ’amphotéricine B

Amphotéricine B

Toxicité ++

– Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie

– Veineuse

– Intolérance immédiate : frissons, hypoTA

Dose

– 0,5 à 1 mg/kg/j

Amphotéricine B : spectre

Résistance : C lusitaniae, A

terreus, scedosporium

Candida albicans

Candida non albicans

Aspergillus

Leishmanie

mucor

Histoplasmose

Cryptococcose

Coccidioïdomycose

blastomycose

Ambisome®

Forme LIPOSOMALE

Amphotéricine : AMM

ANCOTIL

Forme orale et IV

Toujours en association

Indication : candidémies

EI : troubles digestifs,

hématologiques, hépatiques

20/01/2018

Azolés

Paroi fongique

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

Réticulum endoplasmique

C14a

demethylase

Triazolés

Accumulationd ’ergostérols toxiques

Triazolés

Mode d ’action des antifongiques azolés

Principaux azolé

FluconazoleTriflucan®

– Candidose, sauf krusei et glabrata

– Cryptococcose

– EI : inducteur enzymatique, toxicité hépatique

– Excellente biodisponibilité

– 50 à 800 mg/j

VoriconazoleVfend®

– Candidose : toute

– Aspergillose

– Résistance : zygomycètes

– EI : toxicité hépatique, rénale pour la forme IV, ophtalmologique, inducteur enzymatique

– 6 mg/kg/12h

– Prix

fluconazole

Pfaller AAC 2002

fluconazole

Itraconazole

Ravuconasole

Posaconasole

Pharmacocinétique des azolés systémiques

Kétoconazole

Itraconazole

Fluconazole

Voriconazole

Administration

Per os

Per os

(IV en cours)

Per os = IV

IV, per os

Biodisponibilité

Repas, pH

Repas, pH

Excellente

Excellente

Liaison protéique

99 %

99,8 %

12 %

58 %

Distribution dans

l’organisme

LCR < 10 % Peau, glandes sébacées +++

LCR < 1 % Poumons,

muscles, os, peau +++

LCR = 80 % Urines 80 %, tous tissus

LCR = 80 % Cerveau +++

Demi-vie (h)

8

20-30

30

(enfants : 18)

6 – 24

Métabolisme

Hépatique

Hépatique (métabolites

actifs)

# 0

Hépatique (8 métabolites)

Elimination

Bile

Bile

Rein

Urines (80 %) + fécès (20 %)

Toxicité

Hépatotoxicité

Tr GI et hépatites

Faible

?

Voriconazole, effets secondaires

Toxicité hépatique

Troubles digestifs

Troubles visuels, hallucinations

Insuffisance rénale (forme IV)

Interactions médicamenteuses

Voriconazole (VFEND) en pratique

Aspergillose invasive

Infections invasives graves à candida

résistant au fluconazole

Infection à scedosporium

Infection à fusarium

Voriconazole : indications

Posaconazole

Triazolé proche de l’itraconazole

Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2

EI : céphalées et nausées

Forme IV: 2014 300mg

Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85

Posaconazole : spectre

LARGE

Aspergillus : CMI 0,03 mg/ml

– A fumigatus

– A terreus (qui est R à amphotéricine B)

– A niger : le moins sensible

Fusarium

Zygomycètes

– Mucor CMI 0,03-0,25 mg/ml

– Absidia CMI 0,03-1 mg/ml

Coccidioïdomycose 0,25-1 mg/ml

Histoplasmose 0,01-2 mg/ml

cryptocoque

N Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole amphotéricine

MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90

A fumigatus

AMB R

ITZ R

VOR R

15 NA 0,25 NA NA 0,5 NA 1 NA 8

25 NA 0,5 NA NA 16 NA 1 NA 0,5

12 NA 0,5 NA NA 0,5 NA 8 NA 0,5

C species

12

C glabrata 18 1 2 8 64 1 4 0,25 2 1 1

18

C krusei 9 0,5 1 32 64 1 1 0,25 0,5 1 2

C guilliermodii 26 0,25 1 4 32 0,5 4 0,063 8 0,5 1

16

C dubliniensis 4 0,031 0,125 0,25 32 0,063 0,5 0,016 0,125 0,5 1

Zygomycètes

TOUS 86 0,5 4 NA 1 32 16 128 0,25 2

Rhizopus 32 1 8 NA 4 32 16 128 1 2

Mucor 18 1 16 NA 2 32 64 128 0,25 1

Absidia 16 0,125 0,25 NA 0,125 0,5 16 128 0,25 0,5

Activité contre isolats résistants aux autres antifongiques

Lancet infectious disease 2005

Posaconazole : pharmacologie

2 administrations par jour

Biodisponibilité augmente si absorbé avec repas

Si à jeun : 4 x par jour

Bonne pénétration dans tissus vascularisés

½ vie : 15-35h

Métabolisme hépatique++

interactions médicamenteuses :

– Immunosuppresseurs (ciclo-tacro-sirolimus, augmentation de leur

concentration)

– Idem pour IP

– CI avec rifabutine, rifampicine

Pas chez enfant, femme enceinte

Pas d’adaptation si insuffisance rénale

Lancet infectious disease 2005

Posaconazole : Indications

• Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à

l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements

• Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients traités pour une

LAM ou un syndrome myélodysplasique

• Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients recevant une

greffe de cellules souches ou sous tt IS forte dose pour une GVH

• Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients

intolérants à l’amphotéricine B

• Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à

l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole

• Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à

l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces

médicaments

• Candidose oropharyngée chez le patient immuno-déprimé

{

Isavuconazonium sulfate

Isavuconazole

Cleavage product

Water-soluble pro-drug

Plasma esterases

▪ CYP3A4 substrate▪ No effect on CYP2C9 or CYP2C19

Specifically designed to avoid cyclodextrins in IV formulation

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconaole

Formulation IV/PO PO IV/PO IV/PO IV/PO

TDM No Yes Yes Yes* ?? ND

Oral bioavailability

>90% 50% 96% 54% >98%

Food effect None ES ES Food None

Cmax 6.7 1.1 3.0 7.8 7.5

Half-life 30 24 6 25 130

Vd 0.7 11 4.6 250 450L

CSF penetration

50-90% <10% 60% <10% ??

Vitrealpenetration

27% 10% 38% 26% ??

Urineunchanged

>80% 1-10% <2% <2% ND

Invasive Aspergillosis

A Phase III, Double Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and Efficacy of Isavuconazole Versus Voriconazole for Primary Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus

Species or Other Filamentous Fungi (SECURE study).

Enrolled (n=532)

Randomized (n=527)

Excluded (n=5)

Isavuconazole (n=263)258 Received drug

Voriconazole (n=263)258 Received drug

Maertens J et al. ECCMID 2015, Oral presentation: O230a

▪ Fewer side effects (17% difference; p<0.05) than voriconazole treated patients▪ Hepatobiliary (9 v 16%; p<0.05)

▪ Skin (33 v 42%; p<0.05)▪ (Rash)

▪ Eye (15 v 26%; p<0.05)

▪ Visual hallucinations (1 v 4%)

▪ Less frequent treatment discontinuation (14 v 23%; p<0.05)

Maertens J et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain. Oral presentation: O230a

Non-inferior to voriconazole in treatment

of invasive aspergillosis

Mucormycosis

▪ Open Label Study

(VITAL study)

▪ ISA in patients as:

▪ Primary therapy

▪ Refractory

▪ Intolerant

▪ Hematologic

▪ DM

▪ Transplant

▪ Diverse Mucorales

Response to therapy:

▪ Primary treatment (n=21)

▪ 67% alive at day 42

▪ 32% overall success rate at EOT

▪ Refractory (=11)

▪ 54% alive at Day 42

▪ 36% overall response at EOT

▪ Intolerant (n=5)

▪ 60% alive at day 42

▪ 20% overall success at EOT

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing Document

Conclusions

▪ Aspergillosis – non-inferior to voriconazole and fewer side effects and treatment discontinuation

▪ Mucormycosis – useful agent!

▪ genus level identification and susceptibility testing now that have choices for these infections

▪ Candidemia trial results forthcoming

▪ Need additional data for endemics and traditionally “difficult” pathogens

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échinocandines

Membrane fongique

Ergostérols membranaires

(1,3) bêta D glucane synthase

Mode d ’actionde la caspofungine

Caspofungine

ICAAC 2004

Caspofungine

Lipopeptide

dérivés semi-

synthétique de la

pneumocandine B

– produit naturel de la

fermentation de Glarea

lozoyensis

hydrosoluble

Caspofungine : Activité in vitro

ASPERGILLUS– A fumigatus

– A flavus

– A niger

– A nidulans

– A terreus

CANDIDA– TOUS– Bémol pour C

parapsilosis

AUTRES– acremonium

– bipolaris

– pseudallescheria

– scedosporium

– blastomyces

– histoplasma

Résistance naturelle– Cryptococcus neoformans

– Zygomycetes

– fusarium

Caspofungine : Posologies et modalités d ’administration

Perfusion d ’une durée de 1 heure

aucune prémédication

poursuivre à 70 mg/j si poids > 80 kg

Ou si association à RIF, inducteur enzymatique, efavirenz,

DXM, phenitoine, carbamazepine, nevirapine

JOUR 1

70 mg/j

JOUR 2 et suivants

50 mg/j

Caspofungine : Effets secondaires

Chez 17 % des

patients traités – fièvre

– frissons

– nausées

– vomissements

– bouffées vasomotrices

– protéinurie

– hyperéosinophilie

– hypercalcémie

Pas d ’effet secondaire

grave

Caspofungine : Interactions

Molécule associée Recommandations

Amphotéricine B -

Itraconazole -

Mycophénolate mofetil -

Tacrolimus Baisse de 26% de la [tacro]p Ajuster

Ciclosporine Aucune adaptation Surveillance ASAT/ALAT

Efavirenz Nevirapine Rifampicine Dexamethasone Phénytoïne Carbamazepine

Baisse de la [caspo]p Maintenir dose de 70 mg/j

Caspofungine : Contre-indications

Femmes enceintes

allaitement

insuffisance hépatique

– limiter la dose à 35 mg si insuffisance hépatique modérée

enfant

hypersensibilité à l ’acétate de caspofungine ou à

l ’un des excipients

Caspofungine : Indications

Aspergillose invasive

– adulte réfractaire ou intolérant à :

amphotéricine B

formulations lipidiques d ’amphotéricine B

et/ou itraconazole

– état réfractaire : aggravation ou absence d ’amélioration

après 7 jours de traitement

Candidose systémique

Tt empirique si agranulocytose fébrile

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AnidulafungineEcalta®

Pfizer

Échinocandine semi-synthétique

– Lipopeptide secrété à partir d’Aspergillus nidulans

Inhibiteur sélectif de la b-1,3-D glucane synthase

– Enzyme spécifique des cellules fongiques

– Inhibe synthèse de la b-1, 3-D glucane, constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique

Fungicide contre Candida sp?

Actif contre les sites de prolifération cellulaire activé des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus

AMM : 20 septembre 2007

Ecalta® : Caractéristiques

Ecalta® : en clinique

Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique– Dose de charge 200 mg IVL

– Puis 100 mg/j IVL

– Durée : 14 j au moins après la dernière hémoculture positive

Particularités d’administration– Après reconstitution, diluer au tiers puis PSE sur 1 heure

– Pas d’adaptation chez l’insuffisant hépatique, l’insuffisant rénal et y compris en dialyse

Étude multi-centrique, randomisée, en double aveugle, de non infériorité

245 patients avec une candidémie ou candidose invasive

– 89% de candidémies

– C albicans 62%

– 3% patients neutropéniques

– 127 Anidulafungine (200 J1-100 mg) versus 118 fluconazole (800 J1-400 mg)

– Efficacité 75,6% vs 61,1% p=0,01

– DC 23% vs 31%

Maison inclue patient avec C glabrata (S-DD)

Comparateur mal choisi

apache non sévère, non agra : difficile de situer ce produit par rapport aux autres pour les infections plus sévères

ou à germes résistants

Ecalta® : Tolérance

Commercialisé aux USA sous le nom d’eraxis depuis avril 2006

– Évènements indésirables d’intensité légère à modérée

Réactions liées à la perfusion

– Bouffées vasomotrices 2,3%

– Prurit 2,3%

– Eruption cutanée (1,5%) et urticaire (0,8%)

Hypokaliémie 3,1%

Diarrhées 3,1%

Cytolyse 2,3%

Ecalta® : Conclusion

Même si données microbiologiques

semblent intéressantes

Pas de démonstration de l’efficacité dans

candidose très sévère ou à germes

résistants

Pas de démonstration si endocardite,

méningite, ostéomyélite

ASMR V

Ecalta® : conclusion

À priori: mêmes indications que caspofungine pour candidose

Mais pas d’AMM si neutropénie

Rien dans aspergillose

Spectre fait attendre efficacité sur tous les Candida non albicans mais données cliniques insuffisantes

Comparable caspofungine sur c parapsilosis

Pas de données chez enfants ou pdt grossesse

Peu d’effets indésirables

Pas d’interaction

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Micafungine-mycamine®

astellas

Commission transparence : Indications

Mycamine® est un nouvel antifongique de la classe des échinocandines indiqué pour :

Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées :

- Traitement de la candidose invasive.

- Traitement de la candidose œsophagienne si traitement intraveineux approprié.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :

- Traitement de la candidose invasive.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

Dans le traitement des candidémies/candidoses invasives

comparable à amphotéricine B liposomale (Ambisome®) et à caspofungine

quel que soit le statut neutropénique initial des patients

et quelle que soit l’espèce de Candida à l’origine de l’infection.

cette efficacité a été démontrée :dans des populations de patients réfractaires

sur les espèces de Candida connues comme résistantes au fluconazole (C.Krusei, C.glabatra).

sur des espèces de Candida (C.parapsilosis et C.tropicalis) dont les infections sont réputées être plus graves.

profil de tolérance similaire à celui de la caspofungine et meilleur que celui d’Ambisome®, notamment en ce qui concerne la fonction rénale, les réactions associées à la perfusion et lestroubles électrolytiques.

Dans le traitement de la candidose œsophagienne

aussi efficace que le fluconazole, avec

des taux similaires de guérison

endoscopique, résolution clinique de

l’infection, incidence de rechute, et

présente un profil de tolérance

comparable.

Attention effet dose

Dans la prévention des infections à Candida

chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours

l’efficacité de micafungine a été significativement supérieure (p=0,03) à celle du fluconazole dans la prévention des infections fongiques prouvées probables ou suspectées au cours du traitement et pendant la période de suivi.

La tolérance de la micafungine a été comparable à celle du fluconazole, sans interaction notamment avec la ciclosporine.

Transparence : posologie

Indication Poids corporel

> 40 kg

Poids corporel

≤ 40 kg

Traitement de la candidose

invasive100 mg/jour* 2 mg/kg/jour*

Traitement de la candidose

œsophagienne150 mg/jour 3 mg/kg/jour

Prévention des infections à

Candida50 mg/jour 1 mg/kg/jour

•Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en

l’absence d’amélioration du tableau clinique,

•la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez

les patients dont le poids est ≤ 40 kg.

Transparence : effets secondaires

FOIE Micafungine

N=264

Ensemble 30 (11,4)

LFT anormal 11 (4,2)

Bilirubinémie 8 (3,0)

Augmentation des SGOT 7 (2,7)

Augmentation de l’AP 6 (2,3)

Augmentation de la SGPT 5 (1,9)

Insuffisance hépatique 2 (0,8)

Altération du foie 2 (0,8)

Augmentation de la GGT 1 (0,4)

Micafungine

(n=264)

EI liés aux traitements

Total EI 43,2%

EIG 4,2%

EI entraînant un arrêt prématuré du

traitement

4,9%

EI hépatiques 11,4%

EI rénaux 4,9% *

Élévation de la créatininémie 1,9%

Troubles hydroélectrolytiques 8.7%*

EI liés à la perfusion 17% *

EI de type allergique 4,2%

Étude pré-clinique chez le rat

Risque de développer tumeur et FHA

(foyers d’altération hépatocytaire)

après 3 mois de tt

Mais attention….

Pas de véritable corrélation CMI in vitro et

efficacité clinique

Très différent des bactéries

INTERACTIONS

Amphotéricine B

Abelcett Ambisome Caspofungine Voriconazole

+/-

Produits néphrotoxiques

Très peu

Produits néphrotoxiques

Très peu

Produits néphrotoxiques

++

• tacrolimus

• ciclosporine

• inducteur enzymatique

(efavirenz, nevirapine, RFP, DXM, phénitoïne, carbamazépine)

+++

• IS (cellcept, tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)

• Inducteurs enzymatiques

• macrolide

• cimétidine

• ATC

• Cisapride

• DHE

• NNRTI

• IP

• Phénobarbital

• Quinidine

• Terfénadine

• astémizole

Coût journalier des antifongiques

Cresemba 390 Euros les 200mg IV

Ambisome 3 mois environ 60 000 Euros

Cancidas 45 000Euros

Association car : sites d’action différents…

Echinocandines

Inhibition de la

(1,3)-D-Glucane synthase

Fragilisation de la paroi

fongique

Lyse cellulaire

Triazolés

Inhibition de l’enzyme de

synthèse de l’ergostérol

Accumulation de stérols

toxiques

Lésion de la membrane

cytoplasmique

Amphotéricine B

Fixation de l’AmB sur les

ergostérols membranaires

Formation de pores dans

la membrane

Fuite des constituants

dont glucose et K+

Entrée de Na+ entraînant

un œdème cellulaire

Association car effet additif in vitro ??

❖ Évaluation in vitro de l’effet d’association d’antifongique sur 35 souches

d’Aspergillus spp

❖ Effet additif dans 100% des cas pour caspo+vorico et caspo+ampho B

❖ Effet synergique pour caspo-flucytosine (62%) et caspo-flucytosine-

ampho B (100%)

❖ Effet antagoniste pour vorico-flucytosine (93%)

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Étude caspo-combo

– ICAAC 2004-abstract 3718

– Prospectif, ouvert, multicentrique

– Caspofungine en association : sauvetage si échec ou intolérance à d’autres traitements dans le cadre d’AI probable ou prouvée

– 30 patients

❖ Caspo + AmB/L : 6 (20%)

❖ Caspo + itraconazole : 7 (23%)

❖ Caspo + voriconazole : 17 (57%)

RESULTATS tous les patients

17/30 57%

RESULTATS si tt >7 jours

16/23 70%

Effets secondaires liés au tt

10/30 33%

Effets secondaires biologiques liés au tt

6/30 20%

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Aliff T. Cancer 2003; 97: 1025-32. New York

– Etude rétrospective entre mars et décembre 2001

– Étude de toutes les associations ampho B (+/- L) + caspo

– 30 patients, 6 AI prouvées seulement

– 18 réponses favorables : 60%

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Kontoyiannis DP Cancer 2003; 98: 292-9. Houston

– Étude rétrospective entre mars 2001 et décembre

2001

– 48 patients, 25 AI prouvées

– Ampho B (+/-L) + caspo

– 42% de réponse favorable

– mais 18% dans le groupe des AI documentées

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Marr. CID 2004; 39: 797-802

– Étude rétrospective entre 1997 et 2001

– Comparaison de deux cohortes historiques

– 2 protocoles qui se sont succédé au cours du temps

❖ Ampho B puis vorico si échec (n=31)

❖ Ampho B puis vorico+caspo si échec (n=16)

– 30 AI prouvées / 47

Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington

Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington

P=0.048Meilleur pronostic si association

RR 0,35-95% CI: 0,08-1,5

Recommandations conférence de consensus pour AI

Alors indications des bithérapies?

Certainement– Localisation endocarditique, cérébrale, osseuse des aspergilloses

Peut-être– Échec monothérapie AI si pronostic hématologique correct

– Certains Aspergillus (terreus)

– Certains champignons plus résistants (scedosporium)

Pour le reste– À discuter au cas par cas

– En fonction du pronostic hématologique

– Contrat de bon usage…..décret paru en aout 2005

20/01/2018

CANDIDEMIES

Infection à Candida : facteurs de risque

Patient

Durée de séjour

Sévérité

IS

Antibiotiques Intervention chirurgicale

Alimentation

parentérale

Procédures “invasives“- cathéters vasculaires

- sonde vésicale

- intubation

Hémodialyse

colonisation

Présence

de candida

Infection locale

Colonisation

Infection systémique

Transmission

croisée

Infections et colonisation à Candida / 1000 hospitalisations

Candidémies 0,5

Infections site opératoire, urinaire, pulmonaire 3

Colonisations reconnues 200

Colonisations inconnues 600

Beck-Sague. JID. 1993; 167 : 1247-51

Dans certaines situations le traitement ne fait aucun doute….

Prélèvement noble habituellement stérile

– sang : 1 seule hémoculture positive

– abcès

– LCR, valves

Probabilité de survie (Kaplan-Meier) après la première hémoculture positive à Candida selon le temps écoulé entre la candidémie et le début du traitement antifongique

Nolla-Sallas. Intensive Care Med. 1997; 23: 23-30

500 réa

46 candidémies

Candidémies chez les patients cancéreuxSurvie en fonction des espèces de Candida

Viscoli. Clin Infect Dis 1999.

jours

C. parapsilosis

C. albicans

C. tropicalis

C. glabrata

C. krusei

Su

rvie

(%

)

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Candidémies : signes cliniques

Patient à risque(s) avec

– Chez l'immunodéprimé, fièvre souvent isolée

ne répondant pas (plus) aux antibiotiques

(sauf si corticothérapie)

– Frissons : 24 % ; 15/29 avec hypotension (1)

– Obnubilation : 24 % des cas à phase initiale

– ± splénomégalie, pétéchies, embolies périphériques

– Parfois caractère insidieux

Rechercher une atteinte ophtalmologique

– Incidence variable selon séries de

non-neutropéniques jusqu'à 11/21 patients (2)

– Incidence moindre chez le neutropénique

(confirmé dans modèle expérimental chez le lapin)

(1) Louria, Medicine 1962.

(2) Klein, Am J Med 1979.

Parfois le traitement doit être discuté…

Candida sur matériel : cathéter, redon...

Candidurie

index de colonisation

Index de colonisation

Nombre de sites colonisés par Candida

Nombre total de sites testés

Pittet. Ann Surg. 1994 ; 220 : 751-8.

> 0,5

Sensibilité 100%

VPP 66%

Les scores de prédiction ne sont pas tous de même valeur

Leon C et al. Crit Care Med 2006;34:730-7

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Flucytosine Amphotéricine B

Caspofungine Posaconazole

C albicans S S S S à R S S S

C tropicalis S S S S S S S

C parapsilosis S S S S S S - S

C glabrata S-DDà R S-DD à R S S S S S

C krusei R S-DD à R S I à R S S S

C lusitaniae S S S S S S S

A fumigatus R S S R S S S

A terreus R S à R S- R S à R S- S

Fusarium R S- S- R S S- S

Mucor R R R R S R S

Colombo. ICAAC 2002 Johnson. ICAAC 2002 ICAAC 2005

Candidémies : caspofungine®NEJM 2002; 347: 2020-9

224 patients inclus de nov 1997 à juin 2001 dans 56

centres➢ candidémies

➢ stratification selon niveau PNN

➢ 114 caspofungine & 125 amphotéricine B

– Efficacité supérieure de la caspofungine

➢ 73,4% versus 61,7%

– moins d ’effets secondaires

➢ 42,1 % vs 75,2%

Consensus 2004

Consensus 2004

Auteur Fluconazole (j) Amphotéricine B (j)

Rex 17+1 18+1

Phillips 21 15

Anaissie 9 9

Nguyen 13 13

Durée recommandée : 14 jours après la dernière hémoculture

positive et la résolution des signes cliniques (AIII)

Rex JH et al. N Engl J Med 1994. Anaissie et al. Clin Infect Dis 1996.

Philipps et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997. Nguyen MH et al. Arch Intern Med 1995.

Candidoses systémiques : durées de traitement

Consensus 2004

Association amphotéricine B+ flucytosine

– Longtemps utilisée : seule synergie démontrée

– Flucytosine jamais en monothérapie, risque

d’émergence de résistance

– Quelques travaux dans la cryptococcose sévère,

la candidémie avec localisations secondaires

– Toxicité très importante

Candidémies : intérêt des bithérapies

Candidémies : intérêt des bithérapies

CID 2003; 36: 1221-28

107 Fluco+placébo

vs 112 fluco+ ampho B dx

pour candidémies (hors

krusei)

Placébo : succès 56%

+ ampho B : succès 69%

20/01/2018

ASPERGILLOSE INVASIVE

Formes cliniques de l ’AI

AI aiguë (leucémie, immunosuppressionsi intense et prolongée)

Pulmonaire AI chronique SIDA, CGD, diabète, corticothérapie

Aspergillose SIDA,trachéobronchique transplanté pulmonaire, nécrosante bronchopathie chronique

AI sinusienne Greffe de moelleNeutropénie(association avec atteinte pulmonaire +++)

Aspergillose cutanée - Pédiatrie, néonatalogie, enfants atteints de SIDA- Grands brûlés ou traumatisme délabrant- Forme pré mortem des AI disséminées

Aspergillose cérébrale 10 à 20 % des AINeutropénique - immunosuppression profonde

autres

Signe du halo

Signe du croissant gazeux

Aspergillus : espèces et pouvoir pathogène

Aspergillus fumigatus 90 %

Aspergillus flavus

niger 10 %

terreus

Classification EORTC

Aspergillose prouvée

– Histologie positive ou mycologie positive à partir d ’un site

normalement stérile et pathologique

Aspergillose probable

– 1 critère lié à l ’hôte +1critère microbiologique + 1 critère clinique

majeur ou 2 mineurs

Aspergillose possible

– 1 critère lié à l ’hôte +1critère microbiologique ou 1 critère clinique

majeur ou 2 mineurs

Voriconazole versus Amphotericin B for

Primary Therapy of Invasive Aspergillosis

Raoul Herbrecht, et Al, for the Invasive Fungal Infections

Group of the European Organisation for Research and

Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study

Group

Protocole 150-307, phase III

NEJM 2002; 347 : 408-15

NEJM 2002; 347 : 408-15

NEJM 2002; 347 : 408-15

71%

58%

NEJM 2002; 347 : 408-15

NEJM 2002; 347 : 408-15

Aspergillose invasive : Protocole 019. ICAAC

2002

90 patients inclus de janvier 2001 à sept 2002

– AI réfractaire ou intolérant aux traitements antifongiques

conventionnels

64% AI certaines & 36% AI probables

86% AI réfractaires & 12 % AI intolérantes

– 83 patients ont reçu 1 dose de caspofungine

– réponse favorable 37/83 (45%)

Pathologies sous-jacentes

48%

25%

11%

16%

Kc hémato

greffe moelle

greffe organe

autres

Aspergillose pulm N=64

Aspergillose disséminée

N=13

Atteinte d’un organe

N=6

Réponse favorable

32 (50%) 3 (23%) 2 (33%)

44,6

56,1

17

0

10

20

30

40

50

60

ensemble des

patients

Tt>7j cohorte historiquep

ou

rce

nta

ge

de

ré

po

ns

e

Posaconazole : Résultats cliniques

Aspergillose invasive : essais principaux en «

sauvetage »– Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600

AI : étude rétrospective chez échec

53% de réponse

– Walsh. Blood 2003; 195 a

Essai ouvert chez AI en échec : 107 patients

Réponse 42%

ICAAC 2005

193 AI échec ou intolérant

Posaconazole vs amphoB lipo+

caspo

20/01/2018

Traitement empirique chez le neutropénique

caspofungine vs. l’amphotéricine B-Ldans le traitement empirique

du neutropénique fébrileWalsh, NEJM 2004

Essai randomisé, multicentrique en double aveugle

Caspofungine 50 mg/j (après 70 mg à J1) vs Amphotéricine B liposomale (AMB-L) 3 mg/kg/j

Traitement par chimiothérapie anticancéreuse ou pour transplantation de moëlle ou de cellules souches

et

Fièvre persistante (T>38.0oC) et neutropénie (< 500/mm3) depuis au moins 4 jours

et

> 4 jours de traitement antibiotique par voie systémique

1123 patients inclus sur une période de 32 mois, 1111 traités

116 centres investigateurs dont 3 centres français ; 26 pays

– Succès thérapeutique de l’infection initiale

Réponse favorable (observée)

– Survie à J7 après la fin du traitement

– Absence de survenue d’infection

– Résolution de la fièvre

– Pas d’arrêt pour EI ou manque d’efficacité

AMB-L

N=539 (%)

25,9 (7/27)

33,6

89,2

95,5

41,4

85,5

Caspofungine

N=556 (%)

51,9 (14/27)

34,2

92,6

94,8

41,2

89,7

caspofungine vs. l’amphotéricine B-L

dans le traitement empirique

du neutropénique fébrile

Walsh, NEJM 2004

Arrêt dû à EIlié au traitement

EI liés au traitement

EI liés à la perfusion

Néphrotoxicité

8.0

69.3

51.6

11.5

AMB-L

%

5.0

54.4

35.1

2.6

Caspofungine

%

- 3.1 (-6.0 , -0.2)

- 14.9 (-20.5 , -9.2)

- 16.4 (-22.2 , -10.7)

- 8.9 (-12.0 , -5.9)

%

(95% CI)

0.037

<0.001

<0.001

<0.001

P

caspofungine vs. l’amphotéricine B-L

dans le traitement empirique

du neutropénique fébrile

Walsh, NEJM 2004

20/01/2018

prophylaxie

Prophylaxie chez greffés allogéniques avec GVH : posaconazole vs fluconazole

600 patients. Posaco 200 mgx3 vs fluco 400 mgx1

En résuméAmpho B Voriconazole posaconazole Caspofungine Anidulafungine mycafungine

Curatif

candidoseOui

Y compris

Candida R

Candidémies

non

neutropénique

s

Candida R :

relai

Candidose oro-

pharyngée ID

Candidémie

adulte

Candidémies non

neutropéniques

Candidémie

Candidose

oropharyngée

si besoin IV

Curatif

aspergilloseForme

liposomale

2ème ligne

1ère ligne Si échec ou

intolérance

Si échec ou

intolérance

? ?

Curatif autres

champignons+++

leishmanie

Scedosporium

fusarium

Chromoblastom

ycose et

mycetomes

coccidioidomyc

ose

Scedosporium

Histoplasmose

À priori comme

caspo

À priori

comme caspo

Empirique

neutropéniqueoui Non Non oui non Oui?

prophylaxie Non Non +++ Non Non non

20/01/2018

Association d’antifongiques

Association car : sites d’action différents…

Echinocandines

Inhibition de la

(1,3)-D-Glucane synthase

Fragilisation de la paroi

fongique

Lyse cellulaire

Triazolés

Inhibition de l’enzyme de

synthèse de l’ergostérol

Accumulation de stérols

toxiques

Lésion de la membrane

cytoplasmique

Amphotéricine B

Fixation de l’AmB sur les

ergostérols membranaires

Formation de pores dans

la membrane

Fuite des constituants

dont glucose et K+

Entrée de Na+ entraînant

un œdème cellulaire

Association car effet additif in vitro ??

❖ Évaluation in vitro de l’effet d’association d’antifongique sur 35 souches

d’Aspergillus spp

❖ Effet additif dans 100% des cas pour caspo+vorico et caspo+ampho B

❖ Effet synergique pour caspo-flucytosine (62%) et caspo-flucytosine-

ampho B (100%)

❖ Effet antagoniste pour vorico-flucytosine (93%)

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Étude caspo-combo

– ICAAC 2004-abstract 3718

– Prospectif, ouvert, multicentrique

– Caspofungine en association : sauvetage si échec ou intolérance à d’autres traitements dans le cadre d’AI probable ou prouvée

– 30 patients

❖ Caspo + AmB/L : 6 (20%)

❖ Caspo + itraconazole : 7 (23%)

❖ Caspo + voriconazole : 17 (57%)

RESULTATS tous les patients

17/30 57%

RESULTATS si tt >7 jours

16/23 70%

Effets secondaires liés au tt

10/30 33%

Effets secondaires biologiques liés au tt

6/30 20%

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Aliff T. Cancer 2003; 97: 1025-32. New York

– Etude rétrospective entre mars et décembre 2001

– Étude de toutes les associations ampho B (+/- L) + caspo

– 30 patients, 6 AI prouvées seulement

– 18 réponses favorables : 60%

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Kontoyiannis DP Cancer 2003; 98: 292-9. Houston

– Étude rétrospective entre mars 2001 et décembre

2001

– 48 patients, 25 AI prouvées

– Ampho B (+/-L) + caspo

– 42% de réponse favorable

– mais 18% dans le groupe des AI documentées

Asssociations car éléments cliniques en faveur ?

Marr. CID 2004; 39: 797-802

– Étude rétrospective entre 1997 et 2001

– Comparaison de deux cohortes historiques

– 2 protocoles qui se sont succédé au cours du temps

❖ Ampho B puis vorico si échec (n=31)

❖ Ampho B puis vorico+caspo si échec (n=16)

– 30 AI prouvées / 47

Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington

Marr. CID 2004; 39: 797-802. Washington

P=0.048Meilleur pronostic si association

RR 0,35-95% CI: 0,08-1,5

Viscoli. CID 2004; 39 : 803-5

Recommandations conférence de consensus pour AI

Alors indications des bithérapies?

Certainement– Localisation endocarditique, cérébrale, osseuse des aspergilloses

Peut-être– Échec monothérapie AI si pronostic hématologique correct

– Certains Aspergillus (terreus)

– Certains champignons plus résistants (scedosporium)

Pour le reste– À discuter au cas par cas

– En fonction du pronostic hématologique

– Contrat de bon usage…..décret paru en aout 2005

Coût journalier des antifongiques

Et maintenant la T2A, le CBU, les référentiels régionaux, nationaux…

Le bon usage« Stewardship »