ANTIRETROVIRAUX ? TRAITEMENTS

POURQUOI SIMPLIFIER LES TRAITEMENTS

ANTIRETROVIRAUX ?

Bruno HoenCHU de Besançon – Université de Franche-Comté

ARV et préférences des patients• Les 4 principales préoccupations des patients

– Nombre de prises par jour– Nombre d'unités de prise– Contraintes alimentaires– Effets indésirables

• Le traitement idéal du point du vue du patient– Pas plus que 2 comprimés par jour– Une prise par jour– Pas de contrainte alimentaire– Pas d'effets indésirables

Moyle G. Int J STD AIDS. 2003;14(Suppl 1):34-36.

All at onceDivided and taken twice-a-day

Patie

nts

pref

errin

g sc

hedu

le (%

)

> 8 pills 8 pills 6 pills6 pills 4 pills4 pills 3 pills

31

69

38

62 59

41

8484

16

9393

70

102030405060708090

100

Dosing Preferences By Pill Burden“If you were to take a certain number of pills each day,

how would you prefer them to be administered?”

Claxton et al., Clin Ther .2001;23:1296–1310.

Mea

n do

se-ta

king

ad

here

nce

(%)

Studies of electronic monitoring of adherence

71

0

20

40

80

100

Overall

79

QD

69

BID

65

TID

51

QID

59

Overall

74

QD

58

BID

46

TID

40

QID

Dose-timing adherence ratesDose-taking adherence rates

P values not calculated

60

P = .008P < .001

P = .001

Adherence is Inversely Related to the Number of Doses Per Day

• Dose-taking adherence: appropriate number of doses taken during the day (optimal adherence variously defined as 70%, 80%, 90%)

• Dose-timing adherence: doses taken at appropriate time intervals, within 25% of the dosing interval (e.g.

Moyle et al. 6th Intl Congress on Drug Ther in HIV Inf 2002. Abstract 99.

Fewer Patients Forget to Take QD Regimens

0

Patie

nts

Forg

ettin

g to

Ta

ke H

AA

RT

(%)

71 66 63

40

1020304050607080

TID+ TID BID QD• Forgetting rates reported by 438 of 504 patients in standardized interviews• Patients answered the APPT-1 pan-European survey

Simplifier ?• Qu'est-ce que simplifier ?

– Diminuer le nombre de prises– Diminuer le nombre d'unités de prises– Diminuer la féquence, la pénibilité, la gravité des EI– Pas/peu d'interactions médicamenteuses– Pas de contraintes alimentaires

• Simplifier oui, mais…• … sans concession sur l'efficacité• Simplification et efficacité = Optimisation

L'optimisation, 2 moments clés

• Choisir au mieux le premier traitement antirétroviral chez le patient naïf

• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique

NNRTI–Based Regimens• Preferred regimens

– Efavirenz + lamivudine + (zidovudine or tenofovir or stavudine) [except pregnant women]

• Alternative regimens– Efavirenz + emtricitabine + (zidovudine or tenofovir or

stavudine) [except pregnant women]– Efavirenz + (lamivudine or emtricitabine) + (didanosine

or abacavir) [except pregnant women]– Nevirapine* + (lamivudine or emtricitabine) +

(zidovudine or stavudine or didanosine or abacavir)*: precautions for use +++

PI-Based Regimen• Preferred regimen

– lopinavir/ritonavir (Kaletra®) + lamivudine + (zidovudine or stavudine)

• Alternative regimens– Atazanavir– fosamprenavir– fosamprenavir/ritonavir– indinavir/ritonavir – nelfinavir – saquinavir/ritonavir – lopinavir/ritonavir + emitricitabine + (zidovudine or

stavudine)

+ (lamivudine or emtricitabine)+ (zidovudine or stavudine or abacavir)

Rapport Delfraissy 2004OPTIONS A PREFERER

2 IN + 1 INN ou 1 IP/r Zidovudine (1) ou Ténofovir ou Didanosine ou Abacavir (2) (3)

+ Lamivudine (1) ou Emtricitabine

Efavirenz (2) ou Névirapine (2) (3) (4) (5)

Fosamprénavir/r ou Indinavir/r ou Lopinavir/r ou Saquinavir/r

AUTRES CHOIX POSSIBLES

2 IN (cf ci-dessus ) + Nelfinavir (6) Stavudine + Lamivudine + [ 1 INN ou 1 IP/r] (cf ci-dessus) Zidovudine + Didanosine + [ 1 INN ou 1 IP/r] (cf ci-dessus)

Zidovudine + lamivudine + abacavir (Trizivir®) (7)

Questions autour de l'optimisation du premier traitement antirétroviral

• Exit 3 INTI ?• NVP ou EFZ ?• IP ou INNTI ?• Quelle ossature d'INTI ?

3-NRTI regimens• A 3-NRTI regimen consisting of abacavir +

zidovudine (or stavudine) + lamivudine should ONLY be used when an NNRTI-based or a PI-based regimen cannot or should not be used as initial therapy.

• 3-NRTI regimens containing abacavir + tenofovir + lamivudine, ordidanosine + tenofovir + lamivudineSHOULD NOT be used as the sole combination ARV regimen at any time.

Adult Treatment Naïve Equivalence Trial 3005Adult Treatment Naïve Equivalence Trial 3005

Staszewski S, JAMA 2001Staszewski S, JAMA 2001

ACTG 5095 (Résultats intermédiaires) Echecs virologiques

21%

10%

25

50

0Eche

csvi

rolo

giqu

es%

Echecs virologiques Définition

Sont considérés en échec virologique

les patients avec CV >200/ml sur 2 mesures successives après 16

semaines

Trizivir®

(n=382)Bras EFV poolés

(n=765)

Cette analyse a porté sur l’ensemble des patients inclus après un suivi médian de 32 semaines.

A noter que 27 % des échecs sous TRIZIVIR dans cet essai gardaient une CV < 500 copies / ml.Gulick IAS 2003 Abst. 41

Trizivir® chez les sujets naïfs Quelques études de cohortes (1)• Analyse à 72 semaines dans la cohorte pédiatrique

londonienne (abstract B 4399)– 35 enfants de 3 mois à 16 ans (26 naïfs)– CVP < 400 copies/ml chez 71 % des enfants naïfs

• Analyse rétrospective de 730 patients naïfs issus de plusieurs cohortes espagnoles (abstract B 4527)– temps médian de suivi : 50 semaines– taux d’échec virologique (ITT, NC = F) : 22,9 %– prédicteurs de l’échec virologique

• observance < 90 %• traitement par méthadone• antécédent de SIDA• charge virale plasmatique élevée

Berenguer et al., abstract B4527, Wells et al., abstract B4399, XV International AIDS Conference 2004

Trizivir® chez les sujets naïfs Quelques études de cohortes (2)• Analyse rétrospective de 180 patients naïfs issus de 3

cohortes hospitalières françaises (abstract B4533)– % CVP < 400 copies/ml à M12, M24, et M36 (69%) pas

différents de ceux observés dans le groupe contrôle (AZT+3TC+1 INNTI)

– Gain en CD4 comparable à celui observé dans le groupe contrôle

• Commentaires :Ces 3 études apportent des résultats concordants en faveur du maintien de Trizivir® comme une option thérapeutique de première ligne chez des patients naïfs ayant une charge virale < 100 000 copies/ml

Berenguer et al., abstract B4527, Wells et al., abstract B4399, XV International AIDS Conference 2004

2NN: Treatment success and 2NN: Treatment success and failurefailure

NVP-od NVP-bd EFV NVP+EFV0

25

50

75

100

virologic

disease progression

change Rx

56.4 56.3 62.3 46.9

29.1 22.0 20.0 34.5 failure component:(whichever comes first)

success

11.4 18.915.3

16.3

% o

f pat

ient

s

Success: only significant difference: EFV vs NVP+EFV, p<0.001

Van Leth, CROI 2003Van Leth, CROI 2003

Percentages of virological failures in 2NN study according to regions

Lancet 2004; 363: 1253–63

Nevirapine and Efavirenz Elicit Different

Changes in Lipid Profiles

PLoS Medicine | http://www.plosmedicine.org 2004 | Volume 1 | Issue 1 | e19

EFZ

NVP

EFZ

NVP

ACTG 384: efficacy resultsACTG 384: efficacy results

N Engl J Med 2003;349:2293N Engl J Med 2003;349:2293--303.303.

Phase III, double-blind, multicenter trial in ARV-naïve patients, randomized 1:1

ATV400 mg qd

EFV600 mg qd

n=405 n=405

Adapted from: Squires K et al. 42nd ICAAC, San Diego, Sep 2002. Oral presentation H-1076

BMS-034

ATV vs EFV in Treatment-Naïve Patients

BMS-034: Naïve

AZT + 3TC BID AZT + 3TC BID

Analysis: TLOVR: Time to Loss of Virological Response (ITT: NC=F)‡Responders at each visit are patients who had achieved and maintained HIV-1 RNA <400 copies/mL (<50 copies/mL) without discontinuation by that visit.

0Weeks

8 16 24 32 40 480

40

80

100

60

20

48 Week Virological Response (ITT)

Adapted from: Squires K et al. 42nd ICAAC,San Diego, Sep 2002. Oral presentation H-1076

BMS-034: Naïve

EFV (n=401)

ATV (n=404)

<400 c/mL

<50 c/mL

64%

70%

37%

32%

Responders (%)‡

176 160

Mean ∆ CD4cells/mm3

AZT/3TC ABC/3TC TDF/FTC

Le choix de l'ossature d'INTI fin 2004

Prédiction

Il est vraisemblable qu'à court terme, l'ossature d'INTI prescrite dans le cadre une première trithérapie d'ARV fera appel à une des 3 coformulations suivantes :

AZT/3TC

ACTG 384

• Time to first regimen failure

• Single 4-drug regimen superior to 3-drug NFV arms and ddI/d4T/EFV, but not to AZT/3TC/ EFV

• Dose-modifying toxicitylower with AZT/3TC vs ddI/d4T

• No difference between sequential 3- vs single 4-drug regimens

Robbins et al. XIV IAC, Barcelona, 2002. Abstract Lb20A. Shafer et al. XIV IAC, Barcelona, 2002. Abstract Lb20B.

STUDY ARMS/SEQUENCESddI/d4T/EFV � AZT/3TC/NFV (n = 155)ddI/d4T/NFV � AZT/3TC/EFV (n = 155)AZT/3TC/EFV � ddI/d4T/NFV (n = 155)AZT/3TC/NFV � ddI/d4T/EFV (n = 155)ddI/d4T/EFV/NFV �no switch (n = 178)AZT/3TC/EFV/NFV � no switch (n = 182)

AZT/3TC + EFV ddI/d4T + EFV

AZT/3TC + NFV ddI/d4T + NFV

>

=V II

* P < .05 between groups; † P < .05 within groups

Dubé et al. 4th Lipodystrophy Workshop, 2002. Abstract 27.

*

†

†

†

ITT analysis N = 156

Med

ian

% c

h an g

e in

lim

b f a

t fr

om b

asel

ine

( IQR

)

-30

-20

-10

0

10

20

Study Week

AZT/3TCddI + d4T

Entry 16 32 48 64 80

Baseline

A5005: Effect of Different NRTIs on Morphologic Changes

* †*

ABC/3TC

CNA30024: ABC vs AZT with3TC + EFV in Naive Patients

95% CI: (–6.3%, 7.9%)

ITT Exposed ITT Exposed

DeJesus et al. 43rd ICAAC, Chicago, 2003. Abstract H-446.

P = .0039

0

50

100

150

200

250

BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Week

CD

4+ c

hang

e fr

om

base

line

(cel

ls/m

m3 )

0

20

40

60

80

100

BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Week

Patie

nts

HIV

-1 R

NA

≤

50 c

opie

s/m

L (%

)

ABC (n = 324)AZT (n = 325)

• More nausea, vomiting, fatigue, anemia in AZT arm • More hypersensitivity reactions in ABC arm

TDF/FTC

GS 903: Viread vs d4T plus 3TC/EFVThrough Week 144

Weeks

73%69%

Viread + 3TC + EFV

d4T + 3TC + EFV

Intent to Treat (Missing = Failure)

Patie

nts

with

HIV

-1 R

NA

<

50 c

opie

s/m

L (%

)

Gallant et al. XV IAC, Bangkok, 2004. Abstract TuPeB4538.

0

20

40

60

80

100

0 24 48 72 96 120 144

Patie

nts

with

inve

stig

ator

-de

fined

lipo

dyst

roph

y (%

) Viread + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV

Week 48 Week 96 Week 144* P < .001

GS 903: Lipodystrophy

1

4

1 *

12 *

3 *

19 *

02468

101214161820


* P < .001

TDF arm 128 108d4T arm 134 110

Weeks

Viread + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV

5.0

7.9 *8.7 *

4.4

0123456789

10

48 96 144

GS 903: Limb Fat Changes Week 144

Mea

n (9

5% C

I) to

tal

limb

fat (

kg)


Study 903 – Week 144Mean (95% CI) Change in Fasting

HDL and LDL Cholesterol

0

10

20

30

Direct LDL HDLMea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

(mg/

dL)

– Viread + 3TC + EFV– d4T + 3TC + EFV

p < 0.001

p = 0.003

• Fasting Total Cholesterol: mean increase from baseline was +30 mg/dL in TDF arm vs. +58 in d4T arm (p < 0.001)

Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538

Study 903 – Week 144Mean (95% CI) Change in Fasting

Triglycerides

TDF + 3TC + EFV: 234 200 184 183 177 175 170d4T + 3TC + EFV: 250 211 194 182 179 170 162

Weeks

Cha

nge

from

Bas

elin

e (m

g/dL

) 134

1

Viread + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV

90

8

103

5

Wk 48, 96, 144, p < 0.001

-20

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 24 48 72 96 120 144

Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538

Study 903 – Week 144Time to First Lipid Lowering Drug

Weeks

% H

avin

g Li

pid

Dru

g

– Viread + 3TC + EFV– d4T + 3TC + EFV

p < 0.001

0

5

10

15

20

25

BL 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 120 144

5%

16%

TDF + 3TC + EFV: 294 282 273 267 257 248 241 231 229 227 224 224 218 210 206d4T + 3TC + EFV: 301 293 284 275 264 252 242 234 228 225 215 209 201 185 167Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538

AZT/3TC• Years of clinical experience• Prevention of K65R or

L74V• Gradual and sequential

emergence of TAMs• BID dosing, 2 pills/day• TAMs broad→ cross-

resistance• GI side effects• Hematologic toxicity• Mitochondrial toxicity

ABC/3TC• Well tolerated• 1 pill QD, no food

restrictions• No mitochondrial toxicity• L74V>K65R: no TDF

cross-resistance• Better CD4+ cell count

response than AZT/3TC• ABC HSR, with potential

confusion when combined with NNRTI

• More patient education required

• Failure with M184V →↓ susceptibility ABC & 3TC

TDF/FTC• Longest intracellular half-

lives• Well tolerated • 1 pill QD, no food

restrictions• No mitochondrial toxicity• M184V →↑ susceptibility to

TDF• TDF: nephrotoxicity?• FTC: hyperpigmentation• K65R: cross-resistance to

ABC, ddI

Choice of NRTI Backbone

L'ossature d'INTIConclusions provisoires 10/04

• Bientôt disponibles : 3 associations fixes de 2 INTI faciles d'utilisation, dont 2 en une prise par jour.

• Les principaux points à prendre en compte pour le choix des INTI dans un premier trt ARV sont la facilité de prise, la tolérance et la toxicité– Lorsque utilisés dans un schéma de HAART recommandé, il y

a peu de différences entre les associations d'INTI en terme de puissance ou de durée d'efficacité

– Les petites différences en terme de résistance en cas d'échec concernent peu de patients puisque les taux d'échec sont faibles

• Il est désormais possible de tout avoir :



• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique– Pour une meilleure tolérance immédiate– Pour préserver l'avenir (métabolique)– Pour une plus grande facilité de prise– Sans rien perdre en efficacité

immunovirologique

Mea

n C

hang

e in

Li

mb

Fat (

kg)

Study week

1.29 kg (36%)

0.55 kg (15%)

0.16 kg (4%)

n = n = 4747 4242 3535 3333n = n = 2323 1919 1515 1313n = n = 2929 25 25 22 22 1919Smith et al. 2nd IAS, Paris, 2003. Abstract LB18.

MITOX: Limb Fat Changes afterSwitch From AZT or d4T to ABC

0

0.5

1

1.5

0 12 24 36 48 60 72

Abacavir from study enrollmentAbacavir from Week 24No switch from d4T or AZT

• Switch from d4T to ABC– No significant or substantial changes in lipids[1,2]

• Switch from d4T to Viread– Rapid improvements in lipid levels, within 4

weeks3,4]

– RECOVER study

200250300350400450500550

Baseline 24 weeks

Mea

n Tr

igly

cerid

es

(mg/

dL)

Mean change, -105 mg/dL (P < .001)

Baseline 24 weeks

Mea

n C

hole

ster

ol

(mg/

dL)

200210220230240

260

280290

250

270

Mean change, -18 mg/dL(P = .036)

Dyslipidemia: Switching Options

1. Carr A, et al. JAMA. 2002;288:207-215.2. Moyle G, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33:22-28.3. Moreno S, et al. ICAAC 2003. Abstract H-855b.4. Domingo et al. 9 th EACS. Abstract F8/5.



• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique– Pour une meilleure tolérance immédiate– Pour préserver l'avenir (métabolique)– Pour une plus grande facilité de prise– Sans rien perdre en efficacité

immunovirologique

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

95%87%

Time since treatment allocation (weeks)

P = .01Switched to once-daily ddI/Emtriva/EFVContinued twice-daily, high pill-burden, PI-based regimen

70

80

90

100

Patie

nts

with

HIV

-1 R

NA

<

50 c

opie

s/m

L (%

)

Molina JM, et al. 2nd IAC, Paris, 2003. Abstract 37.

Alize: Switch from Twice-daily to Once-daily

Etude ANRS 099 : ALIZE% de Patients totalement observants du

traitement pendant 48 semaines

0

20

40

100

Pat

ient

s (%

)

86%

64%

95%

74%

p<0.001

60

80

OT ITT

Emtriva/ddI/EFV

Bras maintien dutraitement avec IP

Molina JM et al. 2nd IAS, 2003:Abstract 37 and oral presentation. Molina JM et al. 10th CROI, 2003:Poster 551.

Median change in fasting HDL Median change in fasting HDL cholesterolcholesterol

mmolmmol/L/L

Median change at week 48Median change at week 48p < 0.0001p < 0.0001

JM Molina, CROI 2003JM Molina, CROI 2003

Cont'd

OD

ABC simplification vs PI continuation ABC simplification vs PI continuation in patients with undetectable PVL in patients with undetectable PVL

(CNA30017)(CNA30017)

•• OpenOpen--label, multicenter randomized studylabel, multicenter randomized study•• patients receiving 2 NRTI plus PI for at least 6 months, patients receiving 2 NRTI plus PI for at least 6 months,

with a history of undetectable plasma HIVwith a history of undetectable plasma HIV--1 RNA since 1 RNA since the initiation of therapy and at screening, randomized tothe initiation of therapy and at screening, randomized to–– replace the PI with abacavir (n replace the PI with abacavir (n = = 105) 105) –– continue the same treatment (n =continue the same treatment (n = 106)106)

•• EndpointsEndpoints–– Time to treatment failureTime to treatment failure–– Adherence, CD4 count, lipids.Adherence, CD4 count, lipids.

N. Clumeck et al., AIDS 2001N. Clumeck et al., AIDS 2001


(CNA30017)(CNA30017)


ABC

PI


(CNA30017)(CNA30017)


ABCABC

PIPI

Markowitz et al., LB B14XV International AIDS Conference 2004

Schéma de l'essaiSchéma de l'essai

(n = 448)Patients naïfs

CVP > 5 000 c/mlPas de critère CD4

(n = 448)Patients naïfs

CVP > 5 000 c/mlPas de critère CD4

Phase d’induction48 semaines

Phase d’induction48 semaines

Phase de maintenance48 semaines

Phase de maintenance48 semaines

TZV + EFVTZV + EFV(n = 282)

VIH-1 ARN > 50Randomisation

1:1

(n = 282)VIH-1 ARN > 50Randomisation

1:1

TZV + EFV(n = 141)TZV + EFV(n = 141)

TZV(n = 141)TZV(n = 141)

TZV en allègement chez des patients naïfs : résultats de l'essai ESS 40013

(1)


(1)

Phase de maintenance :CVP < 50 copies/ml (ITT M=F)

Phase de maintenance :CVP < 50 copies/ml (ITT M=F)

TZVTZV + EFVTZVTZV + EFV

100100

8080

6060

4040

2020

00

Pat

ient

s (%

)P

atie

nts

(%)

4848 5656 6464 7272 8080 8888 9696

Traitement (semaines)Traitement (semaines)

79 %79 %77 %77 %

Semaine 96p = 0,96

Semaine 96p = 0,96

La non-infériorité de TZV par rapport à TZF + EFV est démontréeLa non-infériorité de TZV par rapport à TZF + EFV est démontréeMarkowitz et al., abstract LB B14XV International AIDS Conference 2004


(2)

Conclusions pour la pratique clinique• Dans la classe des INTI, la d4T expose à un

risque plus élevé d'effets indésirables long terme (lipodystrophie, dyslipidémie) – Le remplacement du d4T par un INTI mieux

toléré (ABC, TDF) permet de diminuer cette toxicité.

• Les patients infectés par le VIH expriment une claire préférence pour les traitements "compacts", en 1 prise par jour.

• Plusieurs essais cliniques ont identifié des

ANTIRETROVIRAUX ? TRAITEMENTS

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