ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX17 janvier 2014

42ème congrès de la SRLF

Dr S. AlfandariInfectiologue

Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH TourcoingService des Maladies du sang, CHRU Lille

www.infectio-lille.com

Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique !

A titre personnel:◦ Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer◦ Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi

Comme dirigeant de la SPILF: ◦ Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen

Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK - Celestis

Déclaration d’intérêts potentiels

Infections sévères Diagnostic difficile Traitement couteux parfois toxique Durées mal codifiées pour moisissures Emergence de résistances (relatif) manque de données en réanimation

Les infections fongiques invasives

169 réanimations avec suivi jusqu'à J28. ◦ Patients non ID

154/2047 (7,5%) patients sous antifongique ◦ Fluconazole (60%)◦ Candine (25%)◦ Voriconazole (8%)◦ L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%).

Indication◦ Infection à Candida: 38 ◦ infection fongique autre: 16

◦Non documenté: 100

Prévalence des antifongiques en réanimation

Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

8ème classe thérapeutique à l’hôpital: 173 M d’€◦ Caspofungine: 18ème molécule en valeur à l’hôpital◦ Voriconazole: 25ème molécule en valeur à l’hôpital

Grande variation selon les réanimations◦ Exemple, CHRU Lille, 2ème semestre 2011

2900 à 170000 €/1000JH

Le coût des antifongiques en 2012

ANSM, Analyse des ventes de médicaments en France en 2012. Juillet 2013

Etude rétrospective / base de données 600 hôpitaux américains 2005-2008. ◦ 412 aspergilloses hors FdR habituels (hémato/greffe…) / 2470118 (0,017%)◦ Pathologies associées: détresse respi (67%), IRA (41%), BPCO (37%),

bactériémie/choc septique (36%). 72% / ventilation mécanique. Durée de séjour total = 26,9j / en réanimation = 15,8 j. Mortalité hospitalière = 45,6%. Coût moyen par patient = 76235 $. Durée traitement = 15 jours Analyse multivariée:

◦ Durée de séjour: un seul facteur = Délai mise en route AF = + 1,28 j par jour de retard

◦ Cout: VM/IRA/sévérité et retard de tt AF + 4% du coût journalier par jour de retard

Coût et durée de séjour des aspergilloses en réanimation

Baddley et al. BMC Infect Dis 2013. 23; 13: 29.

Estimation surcoût direct éventuel chez des patients ayant ou non une candidémie. ◦ Patients avec sepsis grave ou choc septique entre 2004 et

2010 . 32 candidémies /874 patients inclus. Surcoût attribuable à candidémie◦ 7714€, soit +19,4%

Antifongiques, catécholamines et produits sanguins. Ce surcoût n'était pas statistiquement significatif.

Surcoûts des candidémies chez des patients en réanimation

Bloos et al. J Crit Care 2013; 28: 2-8.

Place des fongémies dans les bactériémies nosocomiales en réanimation

Etude prospective 1156 patients / 162 services / 24 pays ◦ France 206 patients

« Vrais » patients de réa◦ IGS2: 50◦ 76% bactériémies nosocomiales

Fongémies: ◦ 7,8% épisodes / 7,4% ensemble ◦ 7ème position ◦ Variations selon pays: 0 à 12,9% (France 7,2%)

DC J28: ◦ 40,8% si fongémie ◦ 35,7% pour population globale (NS)

Tabah et al. Int Care Med 2012;38:1930.

Suivi des candidémies primitives ◦ Réseau d’hôpitaux volontaires Allemands 2006 à 2011.◦ 682 réanimations / 2,2 millions séjours et 8 millions JH◦ 205 services participant 6 ans: résultats similaires à l’ensemble

563/6666 (8,4%) bactériémies nosocomiales à Candida◦ Densité d’incidence stable/5 ans: 0,06-0,09/1000 JH

Evolution des candidémies nosocomiales en réanimation sur 6 ans

Meyer E et al. Euro Surveill. 2013;18(24).

Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans◦ Hors don d'organe et autopsie médico-légale

Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et diagnostics secondaires

2857 décès et 866 autopsies◦ Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement)

63 (7,5%) cas◦ Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas

changé le traitement 95 (11,4%) cas

8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie N candidoses invasives non précisé

◦ 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem

Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à l’autopsie

Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.

CHU de Grenoble - réanimation polyvalente◦ Suivi conso AF/6ans et espèces/sensibilité Candida /3ans ◦ 1061 patients .

/6 ans: ↑ caspo, ↓fluco, et stabilité ampho B et vori ↑ caspo corrélé à ↑ CMI parapsilosis (àM3) & glabrata (àM2) ↑ampho B corrélé à ↑ C. albicans et C. glabrata (àM3-4) La consommation de fluconazole et les CMI vis à vis de C.

albicans ont baissé mais sans corrélation significative. Pas de traduction clinique

Surprise, surprise, les antifongiques sélectionnent des résistances

Fournier et al. JAC 2011;66:2880-6.

Quelles situations ?

La prophylaxie (hors patient d’hémato)

Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant qu’ils n’en feront pas◦ Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de

l’évènement◦ Intérêt de cibler des sous populations de patients

Ce qu’on trouve dans la littérature◦ « High risk surgical patient »

Ce qu’on trouve dans les recommandations◦ Chirurgie abdominale récente ET (perforations gastro-

intestinales récurrentes ou fuite anastomotique)Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

Le début est facile◦ Aspergillus

Voriconazole Amphotéricine B liposomale

◦ Candidoses invasives Candines (ESCMID 2012) Plein de trucs selon PNN/créat/TT antérieur (SRLF/SFAR/SPILF 2004)

La suite est moins claire◦ Durée de traitement de l’aspergillose ????◦ Modalités de désescalade, de relais PO ???

ESCMID: relais oral possible à J10 Pas de mention de désescalade sur ATFG

Le documenté

Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

Cornely et al CID 2007;44:1289-97.Herbrecht et al NEJM 2002;347:408-15.

Empirique◦ Basé sur la fièvre

Pré-emptif◦ Basé sur des critères diagnostiques

Biomarqueurs Combinaison de critères cliniques

La vraie question, c’est le reste……

L’entre deux: probabiliste/empirique/préemptif

Plusieurs tests/stratégies proposés◦ Ag/Ac◦ b-d-glucane◦ Index de colonisation◦ Candida score◦ PCR

Résultats globaux assez similaires◦ Valeur prédictive négative correcte

= les patients qu’il ne faut pas traiter◦ Valeur prédictive positive médiocre

Peu ≠ du pile ou face

Patients avec ≥ 3 jours réa Randomisés pour un dosage bdG 2x/sem

◦ TT préemptif par anidulafungine si + (seuil 60 pg/ml)◦ Traitement empirique au choix du praticien.

64 inclus / 47 préemptifs et 17 empiriques BDG + = 34 (55%) patients Pas de différence significative pour:

◦ Patients recevant un antifongique (53% versus 29% ; p=0,16)◦ Candidoses prouvées ou probables (6,4 versus 17,6% ; p=0,47)

Mais faible puissance

Essai randomisé de TT préemptif des candidoses en réanimation selon BDG

Hanson et al. PLoS One 2012 6; 7: e42282.

Bon usage des AF en réanimation

Réanimation hôpital U 450 lits Bundle AFS avec questionnaire quotidien par pharmacien sur

◦ Motif/dose/durée de caspofungine◦ Evolution clinique◦ possibilité de désescalade◦ besoin de poursuivre le traitement◦ possibilité d'ablation d'un dispositif invasif

36 cas appariés 72 témoins◦ Baisse durée TT: 2 vs 4 j - p=0,001

Réa med 2 vs 4 j - p=0,002 > réa chir 2,5 vs 4 j - p=0,19◦ Adhésion aux recos du bundle > réa med : 79 vs 58% - p= 0,25◦ 6/36 désescalade vers le fluconazole◦ 19 arrêt de TT dans les 3 jours. ◦ Cout moyen TT diminué de 1013$ par patient

Guarascio et al. Int J Clin Pharm 2013;35:145-8.

Peut on tirer des enseignements de la gestion des IFI en hématologie ?

Que coutent les molécules pour l’empirique ?

Une dizaine d’études parfois contradictoires AmB-L vs AmB-D: ◦ Gain de 4203€ avec AmB-D

AmB-L vs caspo: ◦ Gain de 2460 à 46596€-(perte96€) avec caspo◦ 0,25 à 0,4 QALY

AmB-L vs vori: ◦ Gain de 930 à 18000€ avec vori

Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.

Que coutent les molécules pour l’aspergillose ?

Vori vs AmB-D◦ 2 études de minimisation de coût basées sur l’étude pivot

Stratégie Vori moins couteuse (coût direct et indirect)◦ 6 études coût -efficacité en faveur du vori

Vori vs AmB-L 1 étude coût efficacité aux Pays-bas en faveur vori

Vori vs caspo◦ 2 études de minimisation de coût

Vori moins couteux

Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.

Essai ambiload / IFI à moisissures Ambisome 3 vs 10 mg/kg (600 vs 1950€/j)

Quelle posologie ?Plus n’est pas toujours mieux !

Cornely et al. CID 2007;44:1289-97.

310

Etude observationnelle / 397 patients◦ 190 “empirique »: fièvre◦ 207 ”préemptif”: imagerie ou mycologie ou tests non

spécifiques Plus d’IFI prouvées/probables dans le bras préemptif◦ 23.7 vs 7.4% - p<0.001

Mortalité plus élevée dans le bras préemptif◦ 22.5% vs 7.1% - p<0.002

Traitement préemptif vs empirique

Pagano et al. Haematologica 2011; 96:1363-70.

Essai randomisé / 403 allogreffés Préemptif (n=196)◦ 1 PCR+ ou T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire

Empirique (n=207)◦ T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire

Traitement préemptif vs empirique

Hebart et al. BMT 2009;43: 553-61.

PCR Empirique p

N traités 112 (57.1%) 76 (36.7%) 0.003

N IFI prouvées/probables 16 17 NS

N DC J30 4 (1.5%) 13 (6.3%) 0.015

N DC J100 32 34 NS

Essai randomisé Français ◦ Empirique: Basé sur la fièvre

◦ Pré-emptif: Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM +

Traitement préemptif vs empirique

Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.

Empirique (N=150) Préemptif (N=143) P

Fièvre avant ATF (j) 7 13 <.01

Durée T° (j) 18.3 18.3 NS

Patients sous ATF % 62.7 39.2 <10-4

Jours d’ATF 7.4 4.5 <.01

Survie 97% 95% NSIFI prouvées/probables 2,7% 9% <0.02

Empirique

Préemptif

IFI en préemptif

IFI en empirique

Cordonnier et al, Clin Infect Dis, 2009; 48: 1042-1051

Stratégies équivalentes jusqu’à J15 !

Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.

Essai randomisé Stratégie "standard": ◦ T° = TDM + fibroscopie◦ AF jusqu’aux résultats puis switch prophylaxie ou TT documenté

Stratégie « marqueurs »: ◦ PCR temps réel et GM 2/sem. ◦ TDM si positivité ou T° persistante ◦ AF si TDM évocateur IFI◦ Pas d’AF si négativité biomarqueurs et TDM (même si T°)

Traitement préemptif vs empirique

Morrissey et al. Lancet ID 2013;13:519.

Standard (n=122) Marqueur (n=118) p AF 39 (32%) 18 (15%) 0·002

DC toute cause 18 (15%) 12 (10%) 0·31DC IFI 6 (5%) 5 (5%) 1.0

Cohorte virtuelle patients UK à risque d’API◦ Paramètres: Pas de prophylaxie – sensibilité tests diag ~: 67% - TT par vori

Coût total plus faible pour préemptif : 1900€ vs 2775€

Modélisation préemptif vs empirique

Barnes et al. ECCMID 2013

Coût TT AF Coût effets 2nd

Coût GM/PCR Coût autres (TDM, LBA ….)

Coût total0

500

1000

1500

2000

2500

3000

977

1 33

889

19002020

1 0

754

2775

Préemptif

Empirique

Modèle Préemptif EmpiriqueCohorte 1,000 1,000

N patients / AF 74 125

N IFI 74 33

N DC 92 93

Probabilité survie 90.8% 90.7%

Conclusion: Les antifongiques c’est pas automatique

Une stratégie préemptive semble faire consommer moins d’AF sans effet délétère chez les patients.

Besoin de ◦ Définition standardisée du préemptif◦Mieux cadrer les indications

Populations de patients◦ Reévaluer systématiquement les traitements AF

Diminuer les durées de traitement Désescalader