Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires?

Hervé Bachelez, PhD, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis et INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

Différents phénotypes of Psoriasis

Localisé/ diffus Ou • des plis • Face/séborrhéique • du cuir chevelu • Paumes/plantes

(pustuleux etnon pustuleux)

• Membres• Tronc

Autres formes diffusespsoriasis: • en gouttes • psoriasis pustuleux

généralisé• Erythrodermie: SCA 90% ± symptômes

systémiques, instable et peu épais

Stable/instable

• fines/épaisses1

• petites plaques/grandes

plaques2

• Psoriasis type I/II 3

• ± atteinte unguéale

• Folliculaire

1. Peu épais, 0.75 mm; épais, > 0.75 mm

2. Petite plaque, 3 cm diamètre; grande plaque, > 3 cm diamètre

3. Psoriasis type I, début <40 ans; type II psoriasis, début > 40 ans

Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:258-62.

Les psoriasis pustuleux

• Palmaire et/ou plantaire

• Acropustuleuses (Hallopeau)

• Localisées

• Psoriasis pustuleux généralisé (von Zumbusch)

Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:258-62.

Qu’est-ce qu’un syndrome autoinflammatoire?

• Entité née à la suite de l’identification des mécanismes génétiques de syndromes inflammatoires rares (fièvre méditerranéenne familiale)

• Pathologies caractérisées par une dérégulation des réponses immunitaires innées.

• Comportent une inflammation tissulaire et systémique, et sont souvent fébriles

• Evoluent le plus souvent par poussées.

• Les facteurs déclenchant celles-ci sont souvent mal connus.

Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144:392-402Henderson C et al. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:567-78

Rôle de l’IL-1 dans les syndromes auto autoinflammatoires

• Maladies rares d’origine génétique:– Familial mediterranean fever

(FMF),– Syndrome hyper IgD,– TNF receptor associated periodic

syndrome (TRAPS),– PAPA syndrome (pyogenic

arthritis, pyoderma gangrenosum, acne),

– CAPS (Muckle-Wells syndrome, familial cold auroinflammatory syndrome, NOMID/CINCA syndrome).

– Deficiency of the IL-1 receptor anagonist (DIRA)

Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144:392-402Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

DIRA

Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

•Syndrome cutané et ostéo-articulaire

•Début de l’enfance

•Ségrégation selon un mode autosomique récessif

•Pustules sur base érythémateuse

•Déformations ostéoarticulaires majeures

•Pas de fièvre, pas de lien connu avec le psoriasis en plaques

Anomalies de la voie de l’IL-1 au cours du DIRA

Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

•Mutation ponctuelle ou délétion homozygote du gène IL-1RN, codant pour IL-1ra, (délétion aussi d’autres gènes de la famille de l’IL1 (IL-1F5, IL-1F6, IL-1F9)

•Les hétérozygotes sont indemnes de toute anomalie clinique

•Protéine indétectable.

Le récepteur à l’IL-1

Goldbach-mansky R et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124: 1141–51

Anomalies de la voie de l’IL-1 au cours du DIRA

Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

•Anakinra (IL-1ra est efficace au cours du DIRA (régression des anomalies Cutanées et osseuses)

Traitement efficace du PPG par anakinra (antagoniste du récepteur à l’IL-1): absence de mutation du gène IL1RNViguier M, Guigue P, Pagès C, Smahi A, Bachelez H. Annals of Internal Medicine. 2010; 153: 66.

- Deux cas de PPG réfractaires aux traitements classiques et anti-TNF- Efficacité complète (1 cas) ou partielle (1 cas) de l’anakinra- Absence de mutation IL1RN

- Femme de 45 ans.Fièvre, rash avec pustules# 50% BSA GPP severity score: 8, CRP: 329 mg/l

Anakinra 100mg sc/j x 7 joursJ2 apyrexieJ4 GPP severity score: 1, CRP 15 mg/lJ10 sortie

� voie alternative à celle de l’ IL1β / IL1R

Apport des études génétiques des formes familiales de psoriasis pustuleux

Psoriasis Pustuleux Généralisé (PPG)

• Von Zumbusch (1910).

• Rare, grave

• Éruption érythémateuse et

pustuleuse diffuse.

• Parfois annulaire.

• Fièvre, malaise,

hyperleucocytose.

• Filiation avec le psoriasis

en plaques (PP):

– PPG après arrêt d’une

corticothérapie

– Association avec PP (30%) Von Zumbusch L. Arch Derm Syph 1910Baker H et al. Br J Dermatol 1968

Cholangite neutrophilique et Psoriasis

• Cholangite neutrophilique.

• Cholestase, cytolyse.

Viguier M et al. Hepatology 2004

• Cholangite neutrophilique.

• Cholestase, cytolyse.

Dieude P et al. Soumis pour publication

Pso Pustuleux Généralisé Pso en plaques/Rhum pso

Psoriasis en plaques et PPG

2 entités distinctes…

PPG

HLA A2B14B35

Pso en plaques

HLA Cw6

…ou des mécanismes communs?

HLA A1B37DRw10

Ohkawara A et al. Acta Derm Venereol 1996

Family 5

I

II

III

IV

Family 6

3

I

II

III

IV

Family 1

32

I

II

III

Family 2

323

4

8

I

II

III

IV

V

Family 4Family 3

I

II

III

IV

V

I

II

III

IV

Family 9bouzuita

I

II

III

IV

Family 8KhensaFamily 7

PPG avec ségégation mendelienne dans 9 familles tunisiennes

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

Marrakchi S et al. N Engl J med 2011

Caractéristiques cliniques

• Age de début variable (période néo-natale jusqu’à l’âge adulte)

• Facteurs déclenchant des poussées variables (infections, stress, grossesse)

• Fréquence des poussées variables

• Présentations cliniques variables (psoriasis des plis, acropustuloses, début palmo-plantaire, langue géographique, atteintes unguéale)

a d

f

e

g ih j

b c

a b c d

ep

de

epep

ep

de de de

Manifestations cliniques

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

Altérations structurales de la forme mutée de l’IL-36ra

•Mutation faux sens de l’exon 3 de IL36RN (IL1F5) à l’état homozygote•Leu>Pro en position 27•Modifiant la conformation protéique

Les souris transgéniques K14/IL1F6 reproduisent un PPG aggravé par IL1F5-/-

Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614

souris Homme

IL-F6=IL-36IL1-F5=IL-36raIL1RP2=IL-36R

Modèle pour le rôle d’IL-1F6 (IL-36) et -1F5 (IL-36ra)

Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614

IL-F6:IL-36IL1-F5:IL-36raIL1RP2:IL-36R

Conséquences fonctionnelles de la mutation L27P chez les patients?

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

Altérations de l’expression d’ l’IL-36ra

La mutation L27P diminue l’expression protéique en western-blot

Altérations fonctionnelles de la forme mutée de l’IL-36ra

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

Augmentation deLa production de

Cytokines pro-Inflammatoires (IL8)

a d

f

e

g ih j

b c

DIRADéficit IL-1ra

DITRADéficit IL-36ra

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

Du PPG au DITRA (deficiency in IL-36 receptor antagonist)

Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614Johnston A et al. J Immunol. 2011 Feb 15;186(4):2613-22. Epub 2011 Jan 17

Rôle pathogène de la voie de l’IL-36

• Boucle autocrine au sein des kératinocytes

• Stimulation de chémokines (IL-8) et celluleds de l’immunitéadaptative (TH17)

• Psoriasis en plaques (expression du récepteur, agonistes et antagoniste)

• Psoriasis pustuleux localisés (palmo-plantaires)?

• Autres pustuloses (PEAG, SAPHO)?

• Dermatoses neutrophiliques?

Psoriasis: Nouvelles cibles thérapeutiques

Lowes MA et al. Nature 2007;445:866-73

IL36/IL36R

Loci de susceptibilité du psoriasis

Strange A et al. Nat Genet 2010;42:985-990

Contributions

INSERM U781

Asma SmahiPhilippe GuigueCéline CluseauElodie BalMansour SourourArnold Munnich

INSERM U976

Hervé BachelezManuelle Viguier

AMGEN R&DJohn SimsBlair RenshawJennifer Towne

Dermatologie SfaxSlahedine MarrakchiJihen ZrbiHafehd MakniHamida Turki

Dermatologie NeckerChristine Bodemer

Dermatopathologie NeckerSylvie Fraitag

Biochimie Cambridge

Xue-Yuan Pei

INSERM U980

Jean-Laurent CasanovaAnne PuelMaya Chrabieh