Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires? · 2018-06-09 · psoriasis: •...
Transcript of Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires? · 2018-06-09 · psoriasis: •...
Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires?
Hervé Bachelez, PhD, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis et INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
Différents phénotypes of Psoriasis
Localisé/ diffus Ou • des plis • Face/séborrhéique • du cuir chevelu • Paumes/plantes
(pustuleux etnon pustuleux)
• Membres• Tronc
Autres formes diffusespsoriasis: • en gouttes • psoriasis pustuleux
généralisé• Erythrodermie: SCA 90% ± symptômes
systémiques, instable et peu épais
Stable/instable
• fines/épaisses1
• petites plaques/grandes
plaques2
• Psoriasis type I/II 3
• ± atteinte unguéale
• Folliculaire
1. Peu épais, 0.75 mm; épais, > 0.75 mm
2. Petite plaque, 3 cm diamètre; grande plaque, > 3 cm diamètre
3. Psoriasis type I, début <40 ans; type II psoriasis, début > 40 ans
Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:258-62.
Les psoriasis pustuleux
• Palmaire et/ou plantaire
• Acropustuleuses (Hallopeau)
• Localisées
• Psoriasis pustuleux généralisé (von Zumbusch)
Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:258-62.
Qu’est-ce qu’un syndrome autoinflammatoire?
• Entité née à la suite de l’identification des mécanismes génétiques de syndromes inflammatoires rares (fièvre méditerranéenne familiale)
• Pathologies caractérisées par une dérégulation des réponses immunitaires innées.
• Comportent une inflammation tissulaire et systémique, et sont souvent fébriles
• Evoluent le plus souvent par poussées.
• Les facteurs déclenchant celles-ci sont souvent mal connus.
Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144:392-402Henderson C et al. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:567-78
Rôle de l’IL-1 dans les syndromes auto autoinflammatoires
• Maladies rares d’origine génétique:– Familial mediterranean fever
(FMF),– Syndrome hyper IgD,– TNF receptor associated periodic
syndrome (TRAPS),– PAPA syndrome (pyogenic
arthritis, pyoderma gangrenosum, acne),
– CAPS (Muckle-Wells syndrome, familial cold auroinflammatory syndrome, NOMID/CINCA syndrome).
– Deficiency of the IL-1 receptor anagonist (DIRA)
Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144:392-402Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37
DIRA
Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37
•Syndrome cutané et ostéo-articulaire
•Début de l’enfance
•Ségrégation selon un mode autosomique récessif
•Pustules sur base érythémateuse
•Déformations ostéoarticulaires majeures
•Pas de fièvre, pas de lien connu avec le psoriasis en plaques
Anomalies de la voie de l’IL-1 au cours du DIRA
Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37
•Mutation ponctuelle ou délétion homozygote du gène IL-1RN, codant pour IL-1ra, (délétion aussi d’autres gènes de la famille de l’IL1 (IL-1F5, IL-1F6, IL-1F9)
•Les hétérozygotes sont indemnes de toute anomalie clinique
•Protéine indétectable.
Le récepteur à l’IL-1
Goldbach-mansky R et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124: 1141–51
Anomalies de la voie de l’IL-1 au cours du DIRA
Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37
•Anakinra (IL-1ra est efficace au cours du DIRA (régression des anomalies Cutanées et osseuses)
Traitement efficace du PPG par anakinra (antagoniste du récepteur à l’IL-1): absence de mutation du gène IL1RNViguier M, Guigue P, Pagès C, Smahi A, Bachelez H. Annals of Internal Medicine. 2010; 153: 66.
- Deux cas de PPG réfractaires aux traitements classiques et anti-TNF- Efficacité complète (1 cas) ou partielle (1 cas) de l’anakinra- Absence de mutation IL1RN
- Femme de 45 ans.Fièvre, rash avec pustules# 50% BSA GPP severity score: 8, CRP: 329 mg/l
Anakinra 100mg sc/j x 7 joursJ2 apyrexieJ4 GPP severity score: 1, CRP 15 mg/lJ10 sortie
� voie alternative à celle de l’ IL1β / IL1R
Apport des études génétiques des formes familiales de psoriasis pustuleux
Psoriasis Pustuleux Généralisé (PPG)
• Von Zumbusch (1910).
• Rare, grave
• Éruption érythémateuse et
pustuleuse diffuse.
• Parfois annulaire.
• Fièvre, malaise,
hyperleucocytose.
• Filiation avec le psoriasis
en plaques (PP):
– PPG après arrêt d’une
corticothérapie
– Association avec PP (30%) Von Zumbusch L. Arch Derm Syph 1910Baker H et al. Br J Dermatol 1968
Cholangite neutrophilique et Psoriasis
• Cholangite neutrophilique.
• Cholestase, cytolyse.
Viguier M et al. Hepatology 2004
• Cholangite neutrophilique.
• Cholestase, cytolyse.
Dieude P et al. Soumis pour publication
Pso Pustuleux Généralisé Pso en plaques/Rhum pso
Psoriasis en plaques et PPG
2 entités distinctes…
PPG
HLA A2B14B35
Pso en plaques
HLA Cw6
…ou des mécanismes communs?
HLA A1B37DRw10
Ohkawara A et al. Acta Derm Venereol 1996
Family 5
I
II
III
IV
Family 6
3
I
II
III
IV
Family 1
32
I
II
III
Family 2
323
4
8
I
II
III
IV
V
Family 4Family 3
I
II
III
IV
V
I
II
III
IV
Family 9bouzuita
I
II
III
IV
Family 8KhensaFamily 7
PPG avec ségégation mendelienne dans 9 familles tunisiennes
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011
Marrakchi S et al. N Engl J med 2011
Caractéristiques cliniques
• Age de début variable (période néo-natale jusqu’à l’âge adulte)
• Facteurs déclenchant des poussées variables (infections, stress, grossesse)
• Fréquence des poussées variables
• Présentations cliniques variables (psoriasis des plis, acropustuloses, début palmo-plantaire, langue géographique, atteintes unguéale)
a d
f
e
g ih j
b c
a b c d
ep
de
epep
ep
de de de
Manifestations cliniques
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)
Altérations structurales de la forme mutée de l’IL-36ra
•Mutation faux sens de l’exon 3 de IL36RN (IL1F5) à l’état homozygote•Leu>Pro en position 27•Modifiant la conformation protéique
Les souris transgéniques K14/IL1F6 reproduisent un PPG aggravé par IL1F5-/-
Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614
souris Homme
IL-F6=IL-36IL1-F5=IL-36raIL1RP2=IL-36R
Modèle pour le rôle d’IL-1F6 (IL-36) et -1F5 (IL-36ra)
Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614
IL-F6:IL-36IL1-F5:IL-36raIL1RP2:IL-36R
Conséquences fonctionnelles de la mutation L27P chez les patients?
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)
Altérations de l’expression d’ l’IL-36ra
La mutation L27P diminue l’expression protéique en western-blot
Altérations fonctionnelles de la forme mutée de l’IL-36ra
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011
Augmentation deLa production de
Cytokines pro-Inflammatoires (IL8)
a d
f
e
g ih j
b c
DIRADéficit IL-1ra
DITRADéficit IL-36ra
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37
Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011
Du PPG au DITRA (deficiency in IL-36 receptor antagonist)
Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614Johnston A et al. J Immunol. 2011 Feb 15;186(4):2613-22. Epub 2011 Jan 17
Rôle pathogène de la voie de l’IL-36
• Boucle autocrine au sein des kératinocytes
• Stimulation de chémokines (IL-8) et celluleds de l’immunitéadaptative (TH17)
• Psoriasis en plaques (expression du récepteur, agonistes et antagoniste)
• Psoriasis pustuleux localisés (palmo-plantaires)?
• Autres pustuloses (PEAG, SAPHO)?
• Dermatoses neutrophiliques?
Psoriasis: Nouvelles cibles thérapeutiques
Lowes MA et al. Nature 2007;445:866-73
IL36/IL36R
Loci de susceptibilité du psoriasis
Strange A et al. Nat Genet 2010;42:985-990
Contributions
INSERM U781
Asma SmahiPhilippe GuigueCéline CluseauElodie BalMansour SourourArnold Munnich
INSERM U976
Hervé BachelezManuelle Viguier
AMGEN R&DJohn SimsBlair RenshawJennifer Towne
Dermatologie SfaxSlahedine MarrakchiJihen ZrbiHafehd MakniHamida Turki
Dermatologie NeckerChristine Bodemer
Dermatopathologie NeckerSylvie Fraitag
Biochimie Cambridge
Xue-Yuan Pei
INSERM U980
Jean-Laurent CasanovaAnne PuelMaya Chrabieh