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Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires? Hervé Bachelez, PhD, Service de Dermatologie, Hôpital Saint- Louis et INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

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Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires?

Hervé Bachelez, PhD, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis et INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

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Différents phénotypes of Psoriasis

Localisé/ diffus Ou • des plis • Face/séborrhéique • du cuir chevelu • Paumes/plantes

(pustuleux etnon pustuleux)

• Membres• Tronc

Autres formes diffusespsoriasis: • en gouttes • psoriasis pustuleux

généralisé• Erythrodermie: SCA 90% ± symptômes

systémiques, instable et peu épais

Stable/instable

• fines/épaisses1

• petites plaques/grandes

plaques2

• Psoriasis type I/II 3

• ± atteinte unguéale

• Folliculaire

1. Peu épais, 0.75 mm; épais, > 0.75 mm

2. Petite plaque, 3 cm diamètre; grande plaque, > 3 cm diamètre

3. Psoriasis type I, début <40 ans; type II psoriasis, début > 40 ans

Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:258-62.

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Les psoriasis pustuleux

• Palmaire et/ou plantaire

• Acropustuleuses (Hallopeau)

• Localisées

• Psoriasis pustuleux généralisé (von Zumbusch)

Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:258-62.

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Qu’est-ce qu’un syndrome autoinflammatoire?

• Entité née à la suite de l’identification des mécanismes génétiques de syndromes inflammatoires rares (fièvre méditerranéenne familiale)

• Pathologies caractérisées par une dérégulation des réponses immunitaires innées.

• Comportent une inflammation tissulaire et systémique, et sont souvent fébriles

• Evoluent le plus souvent par poussées.

• Les facteurs déclenchant celles-ci sont souvent mal connus.

Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144:392-402Henderson C et al. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:567-78

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Rôle de l’IL-1 dans les syndromes auto autoinflammatoires

• Maladies rares d’origine génétique:– Familial mediterranean fever

(FMF),– Syndrome hyper IgD,– TNF receptor associated periodic

syndrome (TRAPS),– PAPA syndrome (pyogenic

arthritis, pyoderma gangrenosum, acne),

– CAPS (Muckle-Wells syndrome, familial cold auroinflammatory syndrome, NOMID/CINCA syndrome).

– Deficiency of the IL-1 receptor anagonist (DIRA)

Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144:392-402Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

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DIRA

Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

•Syndrome cutané et ostéo-articulaire

•Début de l’enfance

•Ségrégation selon un mode autosomique récessif

•Pustules sur base érythémateuse

•Déformations ostéoarticulaires majeures

•Pas de fièvre, pas de lien connu avec le psoriasis en plaques

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Anomalies de la voie de l’IL-1 au cours du DIRA

Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

•Mutation ponctuelle ou délétion homozygote du gène IL-1RN, codant pour IL-1ra, (délétion aussi d’autres gènes de la famille de l’IL1 (IL-1F5, IL-1F6, IL-1F9)

•Les hétérozygotes sont indemnes de toute anomalie clinique

•Protéine indétectable.

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Le récepteur à l’IL-1

Goldbach-mansky R et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124: 1141–51

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Anomalies de la voie de l’IL-1 au cours du DIRA

Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

•Anakinra (IL-1ra est efficace au cours du DIRA (régression des anomalies Cutanées et osseuses)

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Traitement efficace du PPG par anakinra (antagoniste du récepteur à l’IL-1): absence de mutation du gène IL1RNViguier M, Guigue P, Pagès C, Smahi A, Bachelez H. Annals of Internal Medicine. 2010; 153: 66.

- Deux cas de PPG réfractaires aux traitements classiques et anti-TNF- Efficacité complète (1 cas) ou partielle (1 cas) de l’anakinra- Absence de mutation IL1RN

- Femme de 45 ans.Fièvre, rash avec pustules# 50% BSA GPP severity score: 8, CRP: 329 mg/l

Anakinra 100mg sc/j x 7 joursJ2 apyrexieJ4 GPP severity score: 1, CRP 15 mg/lJ10 sortie

� voie alternative à celle de l’ IL1β / IL1R

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Apport des études génétiques des formes familiales de psoriasis pustuleux

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Psoriasis Pustuleux Généralisé (PPG)

• Von Zumbusch (1910).

• Rare, grave

• Éruption érythémateuse et

pustuleuse diffuse.

• Parfois annulaire.

• Fièvre, malaise,

hyperleucocytose.

• Filiation avec le psoriasis

en plaques (PP):

– PPG après arrêt d’une

corticothérapie

– Association avec PP (30%) Von Zumbusch L. Arch Derm Syph 1910Baker H et al. Br J Dermatol 1968

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Cholangite neutrophilique et Psoriasis

• Cholangite neutrophilique.

• Cholestase, cytolyse.

Viguier M et al. Hepatology 2004

• Cholangite neutrophilique.

• Cholestase, cytolyse.

Dieude P et al. Soumis pour publication

Pso Pustuleux Généralisé Pso en plaques/Rhum pso

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Psoriasis en plaques et PPG

2 entités distinctes…

PPG

HLA A2B14B35

Pso en plaques

HLA Cw6

…ou des mécanismes communs?

HLA A1B37DRw10

Ohkawara A et al. Acta Derm Venereol 1996

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Family 5

I

II

III

IV

Family 6

3

I

II

III

IV

Family 1

32

I

II

III

Family 2

323

4

8

I

II

III

IV

V

Family 4Family 3

I

II

III

IV

V

I

II

III

IV

Family 9bouzuita

I

II

III

IV

Family 8KhensaFamily 7

PPG avec ségégation mendelienne dans 9 familles tunisiennes

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

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Marrakchi S et al. N Engl J med 2011

Caractéristiques cliniques

• Age de début variable (période néo-natale jusqu’à l’âge adulte)

• Facteurs déclenchant des poussées variables (infections, stress, grossesse)

• Fréquence des poussées variables

• Présentations cliniques variables (psoriasis des plis, acropustuloses, début palmo-plantaire, langue géographique, atteintes unguéale)

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a d

f

e

g ih j

b c

a b c d

ep

de

epep

ep

de de de

Manifestations cliniques

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

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Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

Altérations structurales de la forme mutée de l’IL-36ra

•Mutation faux sens de l’exon 3 de IL36RN (IL1F5) à l’état homozygote•Leu>Pro en position 27•Modifiant la conformation protéique

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Les souris transgéniques K14/IL1F6 reproduisent un PPG aggravé par IL1F5-/-

Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614

souris Homme

IL-F6=IL-36IL1-F5=IL-36raIL1RP2=IL-36R

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Modèle pour le rôle d’IL-1F6 (IL-36) et -1F5 (IL-36ra)

Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614

IL-F6:IL-36IL1-F5:IL-36raIL1RP2:IL-36R

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Conséquences fonctionnelles de la mutation L27P chez les patients?

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Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

Altérations de l’expression d’ l’IL-36ra

La mutation L27P diminue l’expression protéique en western-blot

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Altérations fonctionnelles de la forme mutée de l’IL-36ra

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

Augmentation deLa production de

Cytokines pro-Inflammatoires (IL8)

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a d

f

e

g ih j

b c

DIRADéficit IL-1ra

DITRADéficit IL-36ra

Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:2426-37

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Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

Du PPG au DITRA (deficiency in IL-36 receptor antagonist)

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Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:2603-2614Johnston A et al. J Immunol. 2011 Feb 15;186(4):2613-22. Epub 2011 Jan 17

Rôle pathogène de la voie de l’IL-36

• Boucle autocrine au sein des kératinocytes

• Stimulation de chémokines (IL-8) et celluleds de l’immunitéadaptative (TH17)

• Psoriasis en plaques (expression du récepteur, agonistes et antagoniste)

• Psoriasis pustuleux localisés (palmo-plantaires)?

• Autres pustuloses (PEAG, SAPHO)?

• Dermatoses neutrophiliques?

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Psoriasis: Nouvelles cibles thérapeutiques

Lowes MA et al. Nature 2007;445:866-73

IL36/IL36R

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Loci de susceptibilité du psoriasis

Strange A et al. Nat Genet 2010;42:985-990

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Contributions

INSERM U781

Asma SmahiPhilippe GuigueCéline CluseauElodie BalMansour SourourArnold Munnich

INSERM U976

Hervé BachelezManuelle Viguier

AMGEN R&DJohn SimsBlair RenshawJennifer Towne

Dermatologie SfaxSlahedine MarrakchiJihen ZrbiHafehd MakniHamida Turki

Dermatologie NeckerChristine Bodemer

Dermatopathologie NeckerSylvie Fraitag

Biochimie Cambridge

Xue-Yuan Pei

INSERM U980

Jean-Laurent CasanovaAnne PuelMaya Chrabieh